金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療PCOS合并不孕患者的療效及對雄激素水平的影響

王 娜,邵紅芳,邢長英,戴 雪,陶敏芳

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200233

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是引起育齡期女性月經(jīng)紊亂和不孕的主要原因。PCOS發(fā)病率約為5.61%，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，研究表明PCOS不僅與卵巢過量分泌雄激素如睪酮、雙氫睪酮和雄烯二酮有關(guān)，而且與腎上腺分泌的硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)具有密切關(guān)系[1]。PCOS還與血清性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)具有相關(guān)性[2]。目前治療PCOS的氯米芬是常用的促排卵藥，具有高排卵率，已經(jīng)在臨床廣泛使用，但其具有受孕率低和并發(fā)癥較多等缺點(diǎn)[3]。中藥治療PCOS具有獨(dú)特的優(yōu)勢，并且不良反應(yīng)少，遠(yuǎn)期效果好，已經(jīng)得到學(xué)者們的廣泛關(guān)注[4]。本研究采用中藥金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療PCOS療效顯著，并且發(fā)現(xiàn)其可明顯降低機(jī)體的雄激素水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年12月在本院診治的PCOS合并不孕患者96例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組年齡21～42歲，平均(27.16±4.38)歲；病程2～10年，平均(5.26±1.27)年；平均不孕年限(3.15±1.38)年。對照組年齡20～41歲，平均(27.73±3.86)歲；病程1～12年，平均(5.19±1.28)年；平均不孕年限(3.27±1.53)年。兩組在年齡、病程和不孕年限等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的不孕不育，如子宮肌瘤、子宮腺肌病和輸卵管堵塞等；男方原因引起不孕；藥物過敏；其他內(nèi)分泌疾病或者免疫性疾??；參與其他臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束或者已經(jīng)結(jié)束但未滿3個月；3個月內(nèi)使用過激素類藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均予以氯米芬治療，50毫克/次，每天1次，在經(jīng)期第5天開始口服，連用5 d。用藥5 d后排卵得到改善，則維持該劑量直到受孕，如果用藥后排卵未見改善，每天增加1次，即每天2次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以金鳳丸1.8 g口服，每天2次，連續(xù)用藥15 d。3個月經(jīng)周期后觀察療效。

1.2.2血液標(biāo)本留取及檢測 患者入院時和治療3個月后抽取肘靜脈血2 mL。采用離心機(jī)將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內(nèi)，于-70 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清睪酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平。試劑盒為羅氏公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.2.3彩超檢查 采用彩超(飛利浦EPIQ5)檢測患者在月經(jīng)周期第3～5天的卵巢體積(長×寬×厚度×0.5)；測定子宮內(nèi)膜厚度；計算切面卵泡數(shù)(在卵泡數(shù)目多并且容易辨認(rèn)的切面計算的卵泡數(shù))；在卵泡間質(zhì)的邊緣計算卵巢總面積(TA)和卵巢間質(zhì)面積(SA),并計算出SA/TA。

1.3療效評價 治療3個月后進(jìn)行療效評價。根據(jù)文獻(xiàn)[6]中的療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：各項指標(biāo)恢復(fù)正常，彩超顯示有成熟卵泡和卵子排出，并且受孕為治愈；臨床癥狀和體征得到改善，實(shí)驗(yàn)室和彩超檢查結(jié)果均有明顯改善，但未受孕為顯效；經(jīng)治療后癥狀無改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和彩超顯示無排卵跡象為無效?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組的療效、排卵率、妊娠率和不良反應(yīng)發(fā)生率。比較兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、月經(jīng)周期、痤瘡評分、Ferriman-Gallway(F-G)評分、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、切面卵泡數(shù)、SA/TA，以及睪酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平。痤瘡評分[7]:痤瘡直徑≥2 mm，面部痤瘡<10個為1分；面部痤瘡在10～20個為2分；面部痤瘡>20個或者膿皰<20個為3分；膿皰≥20個為4分?？偡譃?～4分，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。F-G評分[8]：對患者的9個部位進(jìn)行評分，每個部位評分為0～4分，總分為0～36分，分?jǐn)?shù)越高，多毛現(xiàn)象越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效的比較 觀察組的總有效率為89.58%(43/48)，對照組的總有效率為70.83%(34/48)，觀察組明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.200，P<0.05)。

2.2兩組治療后排卵率、妊娠率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組的妊娠率為41.67%，明顯高于對照組的16.67%(P<0.05)，而兩組排卵率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后BMI、月經(jīng)周期、痤瘡評分和F-G評分比較 兩組治療前的BMI、月經(jīng)周期、痤瘡評分和F-G評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組以上指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)，觀察組與對照組比較，改善程度更大(P<0.05)。見表2。

2.4兩組治療前后卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、切面卵泡數(shù)和SA/TA比較 兩組治療前的卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、切面卵泡數(shù)和SA/TA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組的卵巢體積、切面卵泡數(shù)比治療前明顯減少(P<0.05)，SA/TA比治療前明顯降低(P<0.05)，而子宮內(nèi)膜厚度較治療前明顯增加(P<0.05)，治療后觀察組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療前后血清睪酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平比較 兩組治療前血清睪酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的血清睪酮、DHEAS和雄烯二酮水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，而血清SHBG水平較治療前明顯升高(P<0.05)，觀察組與對照組比較，降低或者升高幅度更大(P<0.05)。見表4。

表1 兩組治療前后排卵率、妊娠率和不良反應(yīng)比較

表2 兩組治療前后BMI、月經(jīng)周期、痤瘡評分和F-G評分比較

表3 兩組治療前后卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、切面卵泡數(shù)和SA/TA比較

表4 兩組治療前后血清睪酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平比較

3 討 論

隨著人們工作壓力加大和生活習(xí)慣的改變，PCOS發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。排卵障礙是導(dǎo)致不孕不育的主要原因。中西醫(yī)結(jié)合治療能明顯減少西藥的不良反應(yīng)和提高療效，已經(jīng)得到學(xué)者們的認(rèn)同。本研究發(fā)現(xiàn)，金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療PCOS的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用氯米芬治療，并且妊娠率明顯高于單獨(dú)使用氯米芬，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明金鳳丸能提高患者療效和妊娠率，并且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組BMI更小，月經(jīng)周期更短，痤瘡評分和F-G評分更低，說明金鳳丸能夠明顯改善PCOS的臨床癥狀。同時本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組使用金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療后能夠明顯減小卵巢體積，增加子宮內(nèi)膜厚度，降低切面卵泡數(shù)和SA/TA，說明金鳳丸能夠促進(jìn)PCOS患者卵巢功能的恢復(fù)，促進(jìn)排卵和增加子宮內(nèi)膜厚度，從而達(dá)到提高妊娠率的目的。

金鳳丸能提高PCOS的療效可能與金鳳丸的成分有關(guān)[9-10]：方中何首烏主要含有羥基蒽醌類化合物和微量元素等，具有抗衰老，抗炎鎮(zhèn)痛，調(diào)節(jié)免疫功能和安神等作用；女貞子主要成分為齊墩果酸和硬脂酸等，并且含有必需氨基酸和多種微量元素，具有雙向調(diào)節(jié)激素，抗衰老，降脂降糖，抗炎，抗動脈粥樣硬化和提高免疫力的作用；人參主要含有人參皂苷、多糖和氨基酸等成分，具有降脂，降糖，提高免疫力，保肝和抗凝等作用；鹿茸主要含有脂肪酸、氨基酸和類激素成分，具有促進(jìn)性功能，類雌激素樣作用，可提高免疫功能和穩(wěn)定心血管系統(tǒng)；阿膠主要含有明膠、氨基酸和微量元素等成分，具有抗疲勞，抗氧化，抗休克，增強(qiáng)免疫力等功能；肉桂主要含有肉桂醛等成分，具有抗炎、抗氧化、降糖和改善冠狀動脈灌注等作用；益母草對經(jīng)血具有調(diào)節(jié)作用，能夠收縮子宮，增加子宮的緊張度，改善心肌血液灌注和降低血液黏度等作用；仙茅主要具有清除自由基和增強(qiáng)免疫力等作用；淫羊藿具有黃酮類活性成分，具有提高免疫力，調(diào)節(jié)代謝，保護(hù)心血管和調(diào)節(jié)性激素的作用。因此，金鳳丸具有改善激素紊亂，提高免疫力，抗衰老，抗氧化和降糖降脂等功能。

PCOS患者血清雄激素水平升高，這也是診斷PCOS的重要特征之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，總睪酮過高者占全部PCOS患者的11.2%，而有86.3%的患者會出現(xiàn)高雄烯二酮血癥，并且雄激素水平與PCOS存在明顯的相關(guān)性[11]。大約有50%的睪酮是由雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來，部分由卵巢、腎上腺和外周脂肪分泌，主要對卵泡生長和卵子成熟具有調(diào)節(jié)作用[11]。睪酮在血液中主要與SHBG結(jié)合，僅有少量呈游離狀態(tài)。DHEAS是睪酮合成過程中的一個中間產(chǎn)物，具有較弱的雄激素樣作用，早期的研究中認(rèn)為DHEAS對PCOS并無明顯的影響，而近期的研究顯示PCOS的發(fā)生、發(fā)展與DHEAS有明顯的相關(guān)性[12]?，F(xiàn)有研究顯示，DHEAS是一種性激素的前體物質(zhì)，雖然不具備生物活性，但其在相關(guān)酶的作用下于腎上腺轉(zhuǎn)化為雄烯二酮、睪酮和雌酮，參與了PCOS的發(fā)病過程，同時也是判定PCOS嚴(yán)重程度的指標(biāo)[13]。SHBG在體內(nèi)與80%的雄激素呈結(jié)合狀態(tài)，其與雄激素的親和力比雌激素高，當(dāng)血清SHBG水平發(fā)生變化時，體內(nèi)的雄激素和雌激素比例會出現(xiàn)明顯變化。當(dāng)血清SHBG水平降低時，血清中游離雄激素水平明顯升高，促進(jìn)PCOS的發(fā)生、發(fā)展。本研究表明，金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療PCOS后，能明顯降低機(jī)體血清睪酮、DHEAS和雄烯二酮水平，提高血清SHBG水平，且觀察組與對照組比較改善更加明顯。這說明金鳳丸治療后能明顯降低雄激素水平，并且提高血清SHBG水平，使游離雄激素水平降低，抑制PCOS發(fā)展，提高治療的療效。

綜上所述，金鳳丸聯(lián)合氯米芬治療PCOS合并不孕的療效顯著，能明顯提高妊娠率，其機(jī)制可能與金鳳丸能夠降低雄激素水平有關(guān)。