參附注射液在心臟外科圍手術(shù)期應(yīng)用研究進(jìn)展

王玓+楊百暉+欒曉文

摘要：近年來(lái)，中藥制劑在臨床應(yīng)用愈來(lái)愈廣，其作用效果也逐漸被研究認(rèn)證及獲得臨床認(rèn)可。本文針對(duì)近幾年關(guān)于參附注射液在心臟圍手術(shù)期的研究進(jìn)展做一綜述，從腦保護(hù)、心臟保護(hù)、肺保護(hù)、非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植以及術(shù)后心功能不全幾方面逐一闡述參附注射液的作用機(jī)制及應(yīng)用，以期能為臨床綜合用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：參附注射液；體外循環(huán)；心臟外科；圍手術(shù)期；綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2017）02-0101-03

近年來(lái)，中藥制劑在臨床應(yīng)用愈來(lái)愈廣，其作用效果也逐漸被研究認(rèn)證及獲得臨床認(rèn)可。參附注射液是由附片，紅參提純制備而成，其主要成分為人參皂苷、烏頭類(lèi)生物堿，具有回陽(yáng)救逆，益氣固脫的作用，被廣泛用于感染，休克，重癥及圍手術(shù)期的輔助治療。本文針對(duì)近幾年關(guān)于參附注射液在心臟圍手術(shù)期的研究進(jìn)展做一綜述，以期能為臨床綜合用藥提供參考。

1 在體外循環(huán)手術(shù)相關(guān)保護(hù)機(jī)制研究

1.1 腦保護(hù) 體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)期間盡管需要降低體溫用于腦保護(hù)，但是體外循環(huán)過(guò)程不等同于生理?xiàng)l件，在一定意義上，其對(duì)中樞神經(jīng)的危害甚至大于心臟[1]。因此心臟手術(shù)圍術(shù)期腦保護(hù)至關(guān)重要，鄧超等[2]通過(guò)觀察參附注射液預(yù)先給藥對(duì)體外循環(huán)下患者血漿中S100β、NSE水平即升高變化情況，得出通過(guò)參附注射液體外循環(huán)預(yù)處理，能夠?qū)ρ錝100β蛋白、NSE濃度的升高具有明顯的抑制作用的結(jié)論，證明參附注射液對(duì)體外循環(huán)后腦損傷具有保護(hù)作用。鄒磊等[3]進(jìn)行的研究也得到相似的結(jié)論。使用參附注射液能夠維持心臟外循環(huán)術(shù)中血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定，有利于減輕患者術(shù)后神經(jīng)功能的損害。其作用機(jī)制可能為：①人參皂苷能改善腦內(nèi)血流，防止鈣超載，且能降低腦缺血再灌注腦組織NO、MDA含量和SOD活性[4]。②而烏頭類(lèi)生物堿作為β受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)缺氧心肌的收縮力，改善心臟微循環(huán)，增強(qiáng)心肌收縮力，改善組織灌注，從而間接改善腦細(xì)胞能量代謝[5]。

1.2 心臟保護(hù) 參附注射液的主要成分是人參皂甙、烏頭類(lèi)生物堿，對(duì)心血管系統(tǒng)具有明顯的保護(hù)作用，主要表現(xiàn)在：（1）強(qiáng)心、升壓、穩(wěn)壓作用；（2）改善微循環(huán)和末梢循環(huán)；（3）防護(hù)心肌缺血再灌注損傷；（4）對(duì)心率具有雙向調(diào)節(jié)作用。因此，參附注射液在臨床廣泛用于休克、各種心衰、心律失常等疾病的防治，近年來(lái)，參附注射液對(duì)于體外循環(huán)圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用也逐漸被認(rèn)識(shí)。董輝等[6]通過(guò)研究參附注射液用于心臟外科瓣膜置換手術(shù)，觀察其對(duì)體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)患者的心臟保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)參附組處理后，主動(dòng)脈阻閉前、心臟復(fù)跳后30min MAP 和HR高于對(duì)照組，結(jié)論是參附注射液能維持瓣膜置換術(shù)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減輕體外循環(huán)所致的缺血再灌注損傷，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。馬敬等[7]通過(guò)對(duì)參附注射液在心臟手術(shù)中心肌保護(hù)的薈萃分析，也得出參附注射液在心臟手術(shù)中心肌保護(hù)作用顯著的結(jié)論。其原理可能為：參附注射液用于心臟術(shù)后具有正性肌力作用，并通過(guò)降低活性氧水平、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化水平等作用，起到心功能保護(hù)之功效，且副作用甚少[8]。理論表明，參附注射液在心臟手術(shù)中應(yīng)用，能通過(guò)良好地心肌保護(hù)，有效地促進(jìn)術(shù)中心臟自動(dòng)復(fù)跳和術(shù)后呼吸機(jī)撤機(jī)拔管的順利完成。

1.3 肺保護(hù) 體外循環(huán)過(guò)程中，血流方式的改變，血液與心肺轉(zhuǎn)流管道異物的接觸導(dǎo)致血-異物界面反應(yīng)，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激，缺血再灌注損傷等因素均可引起許多炎性介質(zhì)和血管活性物質(zhì)的形成及釋放。在體外循環(huán)過(guò)程中，肺被隔離于血液循環(huán)之外，在缺血、缺氧狀態(tài)下，肺的缺血再灌注損傷會(huì)進(jìn)一步加重，繼而釋放更多的炎性介質(zhì)，造成肺間質(zhì)水腫、毛細(xì)血管充血、白細(xì)胞聚集和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，臨床表現(xiàn)為不同程度的肺功能降低[9] 。此外，在體外循環(huán)過(guò)程中，由于血流的改變，中性粒細(xì)胞在循環(huán)池?cái)?shù)量減少，邊緣池?cái)?shù)量增加，使原來(lái)各占50%的配比失衡，多形核白細(xì)胞被隔離于肺組織，也是肺損傷的主要原因[10]。梁祥森等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)后參附注射液組多形核白細(xì)胞跨肺差值明顯小于對(duì)照組，提示參附注射液能保護(hù)白細(xì)胞免遭激活和破壞，減少炎癥反應(yīng)對(duì)肺的影響。鄭瑛[12]通過(guò)將參附注射液應(yīng)用于體外循環(huán)手術(shù)中觀察到對(duì)于氣管插管及體外循環(huán)后，肺順應(yīng)性較對(duì)照組均有顯著改善，取得較好的效果。結(jié)論是參附注射液對(duì)體外循環(huán)后肺順應(yīng)性和呼吸指數(shù)有一定的改善作用，可以為預(yù)防和治療體外循環(huán)手術(shù)后ARDS 、低心排綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生提供一種中西醫(yī)學(xué)聯(lián)合應(yīng)用的新思路。通過(guò)各方面研究，參附注射液發(fā)揮肺保護(hù)作用機(jī)制可能為：①能改善微循環(huán)，增加冠脈血供和肺順應(yīng)性，降低肺動(dòng)脈高壓，延長(zhǎng)耐受缺氧的時(shí)間，增加血供及氧合，促進(jìn)氧的釋放與應(yīng)用。②可能通過(guò)減少TNF-κB的激活降低TNF-α等炎癥因子基因的表達(dá)，從而阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。③其中的人參皂苷可阻止細(xì)胞鈣通道，防止鈣超載，減輕或抑制細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，改善氧合。④可直接抑制黃嘌呤氧化酶、保護(hù)SOD活性抗脂質(zhì)過(guò)氧化。⑤促進(jìn)肝臟的解毒功能，可直接對(duì)抗內(nèi)毒素對(duì)肝、肺的損傷，從而達(dá)到減輕體外循環(huán)所致肺損傷的作用[13]。

2 非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植中保護(hù)作用研究

近年來(lái)心血管外科的重要進(jìn)展之一無(wú)疑是將傳統(tǒng)的體外循環(huán)冠脈搭橋改進(jìn)為無(wú)需轉(zhuǎn)流的非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植，后者在一定程度上簡(jiǎn)化了冠脈搭橋的手術(shù)步驟，并且免去了體外循環(huán)對(duì)機(jī)體的非生理影響，因此倍受心血管外科的關(guān)注并很快得到臨床的廣泛推廣應(yīng)用。研究表明參附注射液具有延長(zhǎng)動(dòng)物耐缺氧時(shí)間，保護(hù)缺血心肌、脊髓免遭損傷，同時(shí)具有抗心律失常、增加冠脈血流量、抗休克、抗脂質(zhì)過(guò)氧化調(diào)節(jié)免疫功能、改善血液流變學(xué)、興奮垂體、腎上腺皮質(zhì)功能等多方面作用，廣泛應(yīng)用于冠心病心絞痛，急、慢性心功能不全，失血性或內(nèi)毒素休克及所致的肺損傷等。非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)中發(fā)生的低心排低血壓和組織低灌注性低氧，與休克及心衰時(shí)的病理生理類(lèi)似，因此參附注射液在非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中的作用也逐漸引起人們的重視。王藝萍等[14]通過(guò)觀察早期使用參附注射液對(duì)于冠心病經(jīng)不停跳搭橋（OPCABG）術(shù)后患者心肌細(xì)胞的保護(hù)和對(duì)心功能的影響，得出不停跳冠脈搭橋術(shù)后患者使用參附注射液可以促進(jìn)圍術(shù)期心肌的修復(fù)，改善患者的心臟收縮功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生率的結(jié)論。其原理可能為人參皂苷可雙向調(diào)節(jié)血壓，可通過(guò)阻滯心肌細(xì)胞鈣通道、降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度、減輕細(xì)胞鈣超載發(fā)揮抗心肌缺血和再灌注損傷的作用，從而增加心肌收縮力、減慢心率、增加心排血量和冠脈流量。同時(shí)它能通過(guò)清除氧自由基以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減低心臟氧耗，改善微循環(huán)。烏頭堿具有β 受體興奮及較弱α 受體興奮作用，同樣可以增強(qiáng)心肌收縮力。不同于人參皂苷的是，烏頭堿可增加心率，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈及外周血管作用。所以，參附注射液能明顯減輕非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植心肌缺血—再灌注的損傷，對(duì)心肌具有一定的保護(hù)作用[15]。

3 心臟術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)及穩(wěn)定循環(huán)作用研究

心功能不全，心源性休克，低心排綜合征為心臟術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥。西醫(yī)對(duì)于心臟術(shù)后引起的心源性休克，多采取以加強(qiáng)心臟收縮功能、增強(qiáng)血管收縮、維持有效灌注壓為主。其中以多巴胺最為普遍。較大劑量的多巴胺在升高灌注壓的同時(shí)，使心率進(jìn)一步增快，加劇了心肌氧的供需矛盾；腎血流量有可能進(jìn)一步減少，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增多。因此減少多巴胺用量，維持循環(huán)穩(wěn)定成為心臟術(shù)后治療的關(guān)鍵。參附注射液含有的人參皂苷具有雙向調(diào)節(jié)血壓、抗應(yīng)激、抗氧化、抗心肌缺血作用 ；能夠抑制心肌細(xì)胞膜三磷酸腺苷（ATP）酶，減低心肌氧耗，提高泵功能 。烏頭堿對(duì)α、β-腎上腺受體均有興奮作用，對(duì)β-腎上腺受體的親和力與異丙腎上腺素相似，但內(nèi)在活性較低，具有穩(wěn)定血壓的作用。研究顯示，參附注射液和小劑量的多巴胺聯(lián)合應(yīng)用可能通過(guò)二者的協(xié)同作用迅速恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定改善微循環(huán)和組織代謝，促進(jìn)休克的復(fù)蘇，提高圍術(shù)期的安全性。同時(shí)目前多項(xiàng)研究表明，在心源性休克患者應(yīng)用大劑量多巴胺的同時(shí)，聯(lián)合使用參附注射液，可以有效減少多巴胺用量、減少藥物依賴(lài)、縮短血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間，避免腎小管損害、胃腸道及末梢循環(huán)缺血等情況的發(fā)生[16]。

4 小結(jié)

參附注射液作為在臨床上廣泛應(yīng)用的中藥制劑，其作用得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。在心臟外科圍術(shù)期的作用也逐漸被人們所認(rèn)知，關(guān)于心臟圍手術(shù)期，參附注射液的應(yīng)用能夠通過(guò)多種途徑保護(hù)心，腦，肺等重要器官，同時(shí)能有效避免體外循環(huán)所帶來(lái)的損傷。還能改善非停跳下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)術(shù)后心臟泵血功能。對(duì)于心臟術(shù)后心功能不全也有一定協(xié)同治療作用，因此，參附注射液在心臟術(shù)前，體外循環(huán)灌注中，心臟術(shù)后使用均有一定的臨床治療意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] Royse CF，Andrews DT，Newman SN，et al.The influence of propofol or desflurane on postoperative cognitivedysfunction in patients undergoing coronary artery bypasssurgery[J].Anaesthesia，2011，66（6）：455-464.

[2]鄧超，代志剛，陳詠今，等.參附注射液預(yù)處理對(duì)體外循環(huán)下主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者圍手術(shù)期腦保護(hù)作用的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：602-605.

[3]鄒磊，劉丹彥，曹宇，等.參附注射液預(yù)處理及后處理對(duì)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)后患者認(rèn)知功能的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（6）：497-500.

[4]吳紅金，余少平，謝芳.參附注射液的臨床應(yīng)用與機(jī)制研究[J].中國(guó)自然醫(yī)學(xué)雜志，2004，6（4）：1202-1241.

[5]Park EK，Choo MK，Oh JK，et al.Ginsenoside Rh2reduces ischemic brain injury in rats[J].Biol Pharm Bull，2004，27（3）：433-436.

[6]董輝，熊利澤，陳敏，等.參附注射液對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)患者心功能的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24（1）：32-35.

[7]馬敬，郭建華，葉瑋，等.參附注射液在心臟手術(shù)中心肌保護(hù)作用的薈萃分析[J].藥品評(píng)價(jià)，2015，22（3）：167-171.

[8]高小恒，陳達(dá)艷，劉效栓，郭建極. 參附注射液藥理作用研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（11）：972-973.

[9]張義軒，馬傳根，趙景霞，王曉斌，等.利多卡因聯(lián)合參附注射液對(duì)體外循環(huán)致全身炎性反應(yīng)的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2008，31（3）：165-168.

[10]Yamazaki T，Ooshima H，Usui A，et al.Protective effects of ONO-5046*Na，a sPecific neutroPhil elastase inhibitor，on PostPerfusionlung injury[J].Ann Thorac Surg，1999，68（6）：2141-2146.

[11]梁祥森，劉濤，等.參附注射液對(duì)體外循環(huán)肺保護(hù)作用的臨床研究[J].中醫(yī)中藥指南，2012，10（12）：639-640.

[12]鄭瑛，屈強(qiáng)，張敏，等.參附注射液對(duì)體外循環(huán)后肺順應(yīng)性和呼吸指數(shù)影響的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2005，26（2）：177-178.

[13]艾宇航，彭鎏，張麗娜.參附注射液對(duì)內(nèi)毒素所致肺損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2006，26（4）：285-286.

[14]王藝萍，肖菲，等.參附注射液對(duì)不停跳冠脈搭橋患者術(shù)后早期心功能的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2015 24（8）：1357-1359.

[15]羅學(xué)科.參附注射液藥理作用研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（6）：157-159.

[16]呂國(guó)焰，卓道勤，閔磊，等.參附注射液對(duì)休克患者血流動(dòng)力學(xué)和多巴胺劑量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（2）：185-186.

（收稿日期：2017-01-13）