激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者卵巢抑制時(shí)機(jī)的選擇及對(duì)預(yù)后的影響

金光華，張競(jìng)宇，李雅麗

（1.中一東北國(guó)際醫(yī)院 乳腺外科，遼寧 沈陽(yáng) 110623；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院第五普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者卵巢抑制時(shí)機(jī)的選擇及對(duì)預(yù)后的影響

金光華1，張競(jìng)宇2，李雅麗2

（1.中一東北國(guó)際醫(yī)院 乳腺外科，遼寧 沈陽(yáng) 110623；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院第五普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.016

目的 評(píng)估絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性（N1）乳腺癌患者輔助化療同時(shí)卵巢抑制治療，對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)、生存的影響。方法回顧性分析2001年1月-2009年10月該院診治的激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移的167例絕經(jīng)前乳腺癌患者。根據(jù)化療期間有無(wú)接受卵巢抑制治療，將患者分為A、B兩組。A組55例激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，該組接受6周期化療且化療開(kāi)始前給予戈舍瑞林緩釋植入劑進(jìn)行藥物卵巢去勢(shì)，化療結(jié)束后接受5年、規(guī)范的內(nèi)分泌治療。B組112例激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，該組患者僅接受6周期化療＋5年內(nèi)分泌治療。結(jié)果截止2015年底，中位隨訪時(shí)間58個(gè)月，單因素分析顯示，A組的5年無(wú)病生存期優(yōu)于B組；A組與B組的總生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是5年生存期提高10%，具有臨床意義。多因素分析顯示，有無(wú)卵巢去勢(shì)、脈管浸潤(rùn)結(jié)果及組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論對(duì)年齡≤45歲、激素受體陽(yáng)性及腋窩淋巴結(jié)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，化療同時(shí)接受卵巢去勢(shì)治療可以顯著改善治療療效。脈管浸潤(rùn)情況及乳腺癌組織學(xué)分級(jí)是影響激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。

乳腺癌；輔助化療；卵巢去勢(shì)；絕經(jīng)前；激素受體

乳腺癌患者原發(fā)腫瘤中激素受體的含量可以視為輔助內(nèi)分泌治療療效的有力預(yù)測(cè)因子[1]。乳腺癌標(biāo)本中激素受體表達(dá)水平高可以預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療有效、預(yù)后理想[2-3]，患者的激素受體表達(dá)水平較低認(rèn)為內(nèi)分泌治療效果不佳，應(yīng)輔以術(shù)后化療[4-5]?？勾萍に兀‥st rogen，ER）治療已成為激素受體陽(yáng)性乳腺癌的重要治療手段，乳腺癌患者中有近25%為絕經(jīng)前乳腺癌[6]，其大部分需要接受術(shù)后輔助化療[7]。但是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者對(duì)化療并不是很敏感，所以對(duì)于該人群而言，內(nèi)分泌治療是不可或缺的。女性在絕經(jīng)前90%激素由卵巢產(chǎn)生[8]，而抑制卵巢功能已成為內(nèi)分泌治療的一個(gè)重要組成部分，并且已在乳腺癌治療中被廣泛接受和應(yīng)用[9]。促黃體生成激素釋放激素激動(dòng)劑（戈舍瑞林）已被證明可以有效抑制卵巢功能，療效與手術(shù)切除卵巢基本相似[10]。研究證實(shí)，卵巢功能抑制能提高絕經(jīng)前乳腺癌患者激素受體陽(yáng)性、接受輔助治療或姑息治療患者的生存時(shí)間[11-12]。

眾所周知，對(duì)于乳腺癌患者而言，化療和內(nèi)分泌治療不允許同時(shí)進(jìn)行，化療也并不一定是最有效的治療方法，尤其對(duì)于激素受體強(qiáng)陽(yáng)性的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，從化療受益的可能性更小[13]，因此早期卵巢功能抑制治療對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者非常重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2001年1月-2009年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的167例乳腺癌患者，年齡27～45歲，平均39.9歲。71例年齡＜40歲（42.5%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性、單側(cè)乳腺癌，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，年齡≤45歲；②確診后接受乳腺癌改良根治術(shù)或保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)后病理分期pT1~3N1M0，術(shù)后免疫組織化學(xué)法結(jié)果顯示，該患者的ER和/或孕激素（Progest-erone，PR）陽(yáng)性；④術(shù)后接受輔助化療，術(shù)前未接受新輔助化療；⑤接受規(guī)范內(nèi)分泌治療5年；⑥不接受靶向治療。根據(jù)化療同時(shí)有無(wú)接受卵巢抑制治療，將患者分為A、B兩組。A組55例激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)后接受6個(gè)療程化療（CEF：氟尿嘧啶500 m g/m2，表阿霉素100 m g/m2和環(huán)磷酰胺500 m g/m2，或表柔比星：多西他賽75 m g/m2，表阿霉素75 m g/m2），化療前1周開(kāi)始抑制卵巢功能（每4周皮下注射戈舍瑞林3.6m g），化療結(jié)束后接受5年內(nèi)分泌治療（他莫昔芬口服20 m g/d，）；B組112例患者接受6個(gè)療程化療（CEF：氟尿嘧啶500 m g/m2，表阿霉素100 m g/m2，環(huán)磷酰胺500 m g/m2或表柔比星：多西紫杉醇75 m g/m2，表阿霉素75 m g/m2），化療結(jié)束后接受5年內(nèi)分泌治療（他莫昔芬口服20 m g/d）。

1.2 方法

所有手術(shù)標(biāo)本術(shù)后通過(guò)免疫組織化學(xué)法確定ER、PR、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（hum an epi derm al growt h f act or recept or-2，H ER-2）的表達(dá)情況。ER/ PR陽(yáng)性定義為乳腺癌細(xì)胞核染色＞10%，激素受體陽(yáng)性定義為ER和/或PR陽(yáng)性。H ER-2過(guò)表達(dá)定位為免疫組織化學(xué)法膜染色（+++），當(dāng)免疫組織化學(xué)法膜染色（++）時(shí)進(jìn)一步用熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)，H ER-2基因擴(kuò)增定義為：H ER-2∶染色體17＞2∶1。

研究的終點(diǎn)是無(wú)病生存期及總生存期。無(wú)病生存期的定義是指從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)、第二原發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵嫫诙x為從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，用χ2檢驗(yàn)。影響患者的無(wú)病生存期及總生存期的因素使用Kapl an-M ei er分析方法。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估預(yù)后特征和估計(jì)危險(xiǎn)比（ri sk rat i o，H R）和95%可信區(qū)間（Conf i dencei nt erval，CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者為原發(fā)性乳腺癌，確診后接受手術(shù)治療，術(shù)式包括乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中，55例乳腺癌患者接受化療前已給予戈舍瑞林皮下注射，進(jìn)行藥物去勢(shì)治療，而112例患者化療期間未行藥物或手術(shù)去勢(shì)治療。隨訪時(shí)間17～60個(gè)月，平均58個(gè)月。29例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年無(wú)病生存期為82.6%，另外17例最終因乳腺癌死亡，5年總生存期為89.8%。Kapl an-m ei er方法單因素生存分析結(jié)果顯示，A組與B組5年無(wú)病生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90.9% vs78.6%，χ2=3.940，P=0.043），A組與B組5年總生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96.4% vs 86.6%，χ2=3.790，P=0.052）。但是A組的5年總生存期較B組提高10%，差異有臨床意義。另外，脈管浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)也是影響乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。多因素分析顯示，在激素受體陽(yáng)性、年齡＜45歲及腋窩淋巴結(jié)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移的患者中，兩組5年無(wú)病生存期、5年總生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[H R=3.886（95%CI：1.255，12.004），P=0.019]和[H R=7.198（95% CI：1.244，41.655），P=0.028]。在Cox模型中，病理常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目脈管浸潤(rùn)及組織學(xué)分級(jí)同樣是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，即有脈管浸潤(rùn)和高的組織學(xué)分級(jí)與不良預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表1～3。

表1 兩組患者臨床病理特征比較 例（%）

表2 影響預(yù)后的單因素分析 %

多因素生存分析Cox模型顯示，化療期間是否給予戈舍瑞林、組織學(xué)分級(jí)及腫瘤脈管浸潤(rùn)情況是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，即化療期間不使用戈舍瑞林、有脈管浸潤(rùn)和高的組織學(xué)分級(jí)與不良預(yù)后相關(guān)。見(jiàn)圖1、2。

表3 預(yù)后影響的多因素分析

圖1 兩組5年無(wú)病生存期比較

圖2 兩組5年總生存期比較

3 討論

本研究主要評(píng)估絕經(jīng)前年輕女性、激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)N1乳腺癌患者治療中抑制卵巢功能的價(jià)值和意義。抑制卵巢功能是絕經(jīng)前女性早期乳腺癌的有效治療方法。從理論上講，卵巢功能抑制治療可以減少絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是，乳腺癌治療中戈舍瑞林的療效仍有爭(zhēng)議。JUAN等[14]報(bào)道，戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬可以顯著提高激素受體陰性、組織學(xué)分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)乳腺癌的治療療效。SH IM IZU等[15]也報(bào)道稱，對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者而言，使用戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬的新輔助內(nèi)分泌治療不但安全，而且療效顯著。KARLSSON等[16]進(jìn)一步肯定，對(duì)于激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者而言，完成CM F方案化療后接受戈舍瑞林藥物去勢(shì)治療，可以顯著提高無(wú)病生存期。乳腺癌組織標(biāo)本中激素受體陽(yáng)性的是內(nèi)分泌治療有效的標(biāo)志[17]，同時(shí)也可以作為化療療效不佳的指標(biāo)[18-20]。綜上所述，對(duì)于激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者而言，化療的敏感性不高，特別是目前使用基因組平臺(tái)進(jìn)行分型后，部分管腔型乳腺癌僅僅接受內(nèi)分泌治療就可以獲得良好的預(yù)后[21]。由于我國(guó)國(guó)情的限制，除少數(shù)腫物較小的Lum i nal A型乳腺癌不進(jìn)行輔助化療外，其余乳腺癌均接受術(shù)后化療。當(dāng)然對(duì)于年輕女性而言，化療是必不可少的，因?yàn)槟贻p本身是乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但是系統(tǒng)的輔助化療意味著患者失去盡早進(jìn)行內(nèi)分泌治療的時(shí)機(jī)。臨床實(shí)踐中常常給管腔型乳腺癌患者進(jìn)行輔助化療。由于缺乏有效地監(jiān)測(cè)指標(biāo)，所以無(wú)法判斷哪些患者能夠從化療中受益。然而對(duì)于激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性的年輕女性乳腺癌患者而言，僅僅接受內(nèi)分泌治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，術(shù)后輔助化療可以為她們提高額外的保障、提高療效。SUGIU等[22]進(jìn)行的多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明，新輔助化療同時(shí)給予戈舍瑞林組較單一行新輔助化療組比較，腫瘤縮小得更明顯?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，筆者對(duì)激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性的年輕女性乳腺癌患者接受化療同時(shí)給予卵巢去勢(shì)治療。病例選擇的標(biāo)準(zhǔn)、年齡、激素受體情況及月經(jīng)狀態(tài)均可能影響治療結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)僅收集年齡＜45歲，并且戈舍瑞林是化療開(kāi)始前1周開(kāi)始用藥，而不是化療結(jié)束后。筆者選擇年齡＜45歲患者是因?yàn)樵撊巳簭?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，更需要全身化療，而且根據(jù)國(guó)際乳腺癌研究組Ⅷ和國(guó)際乳腺癌治療卵巢切除或抑制隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，年齡＜45歲女性比年齡大的患者更容易從戈舍瑞林的藥物去勢(shì)中獲益。本研究結(jié)果顯示，化療與卵巢功能抑制同步治療方法可以顯著提高患者無(wú)病生存，延長(zhǎng)總生存時(shí)間。抑制卵巢功能主要是通過(guò)抑制垂體分泌，促黃體生成素和卵泡刺激素，導(dǎo)致卵巢雌激素分泌減少。

M OH AM M ED等[23]研究1 005例乳腺癌患者后發(fā)現(xiàn)，脈管浸潤(rùn)及組織學(xué)分級(jí)可能與低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群中較差的20年無(wú)病生存期相關(guān)，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)定義為年齡＞35歲、淋巴結(jié)陰性、腫瘤直徑≤2 cm及激素受體陽(yáng)性。與本研究結(jié)果相似，年齡＞40歲患者5年無(wú)病生存期及5年總生存期優(yōu)于年齡≤40歲患者，腫瘤直徑≤2 cm患者的無(wú)病生存期與總生存期優(yōu)于腫瘤體積較大的患者，雖然上述結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但趨勢(shì)也是非常明顯。多因素分析顯示，脈管浸潤(rùn)、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小與乳腺癌的總生存期相關(guān)，脈管浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者而言，決定選擇何種輔助治療時(shí)應(yīng)考慮脈管浸潤(rùn)、組織學(xué)分級(jí)等因素[24]。本研究收集167例患者，14例（6.4%）患者脈管浸潤(rùn)為陽(yáng)性。單因素分析顯示，脈管浸潤(rùn)及組織學(xué)分級(jí)是5年無(wú)病生存期和5年總生存期的不良預(yù)后因素。多因素分析也得出相似的結(jié)論。本研究結(jié)果表明，對(duì)于年齡≤45歲、淋巴結(jié)陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，脈管浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，化療同時(shí)給予戈舍瑞林抑制卵巢功能可以改善絕經(jīng)前、激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)為N1乳腺癌患者的5年無(wú)病生存期及5年總生存期。脈管浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。

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（童穎丹 編輯）

Efficacy of adjuvant chemotherapy plus ovarian function suppression in premenopausal women with early-stage hormone-receptor-positive breast cancer

Guang-hua Jin1,Jing-yu Zhang2,Ya-li Li2
(1.Department of Breast Surgery,Northeast International Hospital,Shenyang,Liaoning 110623, China;2.The Fifth Department of General Surgery,the Fourth Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110032,China)

ObjectiveTo assess the efficacy of chemotherapy plus ovarian function suppression therapy (Goserelin)for premenopausal women with hormone-receptor-positive and lymph-node-positive (N1)breast cancer.MethodsThe data of 167 premenopausal women treated in our hospital from January 2001 to October 2009 for hormone-receptor-positive and lymph-node-positive(1-3)breast cancer were retrospectively reviewed. On the basis of the use of ovarian function suppression (Goserelin)or not,the patients were categorised into two groups.In group A,55 HR-positive patients received 6 courses of chemotherapy plus 6-month ovarian function suppression followed by 5-year endocrine therapy.In group B,112 HR-positive patients only received 6 courses of chemotherapy with 5-year endocrine therapy.ResultsThe median follow-up period was 58 months by the end of 2015.In univariate analysis,chemotherapy plus 6-month ovarian function suppression therapy improved 5-year disease-free survival (DFS)and 5-year overall survival (OS).In multivariate analysis,Goserelin treatment,lymphovascular invasion (LVI)and histological grade were the independent fac－tors influencing DFS and OS.ConclusionsFor the patients≤45 years with lymph node metastasis(1-3)and HR-positive breast cancer,chemotherapy plus 6-month ovarian function suppression therapy can result in significantly improved therapeutic efficacy.LVI and histological grade are powerful independent adverse prognostic factors and should be considered in decisions about adjuvant treatment in breast cancer patients with the positive hormone receptor and lymph node metastasis.

breast cancer;adjuvant chemotherapy;hormone receptor;ovarian function suppression;premenopause

1005-8982（2017）03-0079-06

R 737.9

A

2016-01-12