淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體NRP2研究新進(jìn)展

王靜文，唐建武

·綜 述·

淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體NRP2研究新進(jìn)展

王靜文，唐建武

NRP2是新近發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體，其能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGFC/D結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤原有及新生淋巴管生成、分化和重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向淋巴道遷徙、侵襲和轉(zhuǎn)移。NRP2受體不僅是連接、啟動(dòng)、激活細(xì)胞外配體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的中樞結(jié)點(diǎn)，更是反映不同解剖學(xué)部位、不同組織學(xué)類型、不同發(fā)生發(fā)展階段腫瘤特性的良好指標(biāo)。了解NRP2受體結(jié)構(gòu)功能的生化意義，確定其在VEGFC/D-NRP2反應(yīng)軸中的核心地位，分析其與VEGFR3、NRP1等同類受體之間的相互關(guān)系，觀察其在腫瘤淋巴管生成和淋巴道轉(zhuǎn)移時(shí)的表達(dá)規(guī)律，闡明其可能涉及的分子生物學(xué)機(jī)制，具有重要意義。

腫瘤；NRP2；淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體；淋巴管生成；淋巴道轉(zhuǎn)移；文獻(xiàn)綜述

淋巴道轉(zhuǎn)移是臨床上最為常見的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移方式，約占轉(zhuǎn)移性腫瘤來源途徑的60%以上。有利于腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移的主要因素有：(1)增強(qiáng)細(xì)胞外生長因子與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性識(shí)別和專一性結(jié)合，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)原有或新生淋巴管的結(jié)構(gòu)重建和數(shù)量增加；(2)推動(dòng)腫瘤細(xì)胞遷移穿越淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，進(jìn)而侵襲進(jìn)入淋巴道形成繼發(fā)性腫瘤[1]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)有A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子(placenta growth factor, PLGF)等亞型，分別可與相應(yīng)血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)1、2、3和神經(jīng)纖毛蛋白(neuropilin, NRP)1、2等亞型結(jié)合。其中，配體VEGFA、VEGFB主要與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體VEGFR1、VEGFR2、NRP1結(jié)合，配體VEGFC、VEGFD則更多與位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的受體VEGFR3和NRP2結(jié)合。正是通過這種配體-受體間的相互識(shí)別和特異選擇，才為其后定向調(diào)控血管生成和血道轉(zhuǎn)移或淋巴管生成和淋巴道轉(zhuǎn)移過程，奠定了不可或缺的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

眾所周知，VEGFR3是最早被發(fā)現(xiàn)和確定的VEGFC/D淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體，VEGFC/D-VEGFR3反應(yīng)軸的激活，與淋巴管生成和腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，NRP2是VEGFC/D的又一淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體，VEGFC/D-NRP2反應(yīng)軸的表達(dá)變化，也是影響這兩個(gè)過程的重要分子生物學(xué)事件。因此，了解淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體NRP2的結(jié)構(gòu)功能，確定其在VEGFC/D-NRP2反應(yīng)軸中的角色地位，發(fā)現(xiàn)其與VEGFR3、NRP1等同類受體之間的相互關(guān)系，分析其在淋巴管增殖、分化、重構(gòu)中的核心作用，揭示其在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向淋巴道遷移、黏附、轉(zhuǎn)移時(shí)的生化意義，總結(jié)其在不同解剖學(xué)部位、組織學(xué)類型和發(fā)生發(fā)展階段腫瘤的變化規(guī)律，特別是闡明其發(fā)揮作用可能涉及的分子生物學(xué)機(jī)制，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)腫瘤淋巴管生成和淋巴道轉(zhuǎn)移的本質(zhì)特征，具有至關(guān)重要的意義。

1 NRP2的結(jié)構(gòu)功能

神經(jīng)纖毛蛋白(NRP、NP、NPN)是多功能非酪氨酸激酶，1987年由Takagi等[3]通過免疫熒光法在非洲爪蟾蜍的神經(jīng)組織冷凍切片中發(fā)現(xiàn)，其屬于跨膜糖蛋白家族，相對(duì)分子質(zhì)量為13.0×104～14.0×104。先前研究結(jié)果表明，NRP作為神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子(semaphorin)的受體，在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育中發(fā)揮引導(dǎo)調(diào)節(jié)作用。后來研究進(jìn)一步確認(rèn)，NRP也是VEGF受體家族成員，對(duì)脈管組織發(fā)生、發(fā)育具有協(xié)同促進(jìn)作用。

NRP家族包括神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1, NRP1)和神經(jīng)纖毛蛋白-2(neuropilin-2, NRP2)兩個(gè)亞型，它們包含共有的基本結(jié)構(gòu)，即860個(gè)氨基酸組成的胞外區(qū)、23個(gè)氨基酸組成的跨膜區(qū)以及約40個(gè)氨基酸組成的短胞內(nèi)區(qū)。NRP胞外區(qū)擁有2個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域同源性區(qū)域(a1和a2)、2個(gè)凝固因子V/Ⅷ同源性區(qū)域(b1和b2)和1個(gè)含有MAM(meprin/A5/protein tyrosine phosphatase mu)結(jié)構(gòu)域的c區(qū)域[4]?，F(xiàn)已明確NRP中的a1a2結(jié)構(gòu)域包含約220個(gè)氨基酸，主要與semaphorin相結(jié)合；b1b2結(jié)構(gòu)域包含約150個(gè)氨基酸，與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面的膜磷脂相連，是結(jié)合VEGF所必需的結(jié)構(gòu)域；c結(jié)構(gòu)域則含有約170個(gè)氨基酸，介導(dǎo)蛋白與蛋白之間形成同源二聚體或者寡聚體，對(duì)于受體轉(zhuǎn)導(dǎo)配體信號(hào)必不可少[5]。由于NRP蛋白上述區(qū)域位點(diǎn)具有選擇性識(shí)別結(jié)合Semaphorin或VEGF的能力，導(dǎo)致NRP各亞型對(duì)神經(jīng)組織或不同脈管細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育顯示出不同的生物學(xué)效應(yīng)[6]。

NRP2系1997年由Chen等[7]通過RT-PCR和轉(zhuǎn)基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)，又稱為NP2、NPN2、PRO2714(protein2714)和VEGF165R2(vascular endothelial cell growth factor 165 receptor 2)等。NRP2基因長度約為110 kb，蛋白質(zhì)含有931個(gè)氨基酸。NRP1與NRP2之間在結(jié)構(gòu)功能上存在許多不同之處。NRP1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面，與VEGF165(一種VEGFA剪接體)、VEGFB、VEGFE和PLGF2結(jié)合，對(duì)正常和腫瘤間質(zhì)血管生成及血道轉(zhuǎn)移意義重大。NRP2則主要表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面，與VEGFC和VEGFD結(jié)合，調(diào)控正常和腫瘤間質(zhì)淋巴管的生成發(fā)育和淋巴道轉(zhuǎn)移過程[8]。NRP1基因定位在染色體10p12區(qū)域，NRP2基因則定位在染色體2q34區(qū)域。NRP1和NRP2基因的17個(gè)外顯子中有12個(gè)外顯子大小兩者相異，這使得它們的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有兩個(gè)不同連接區(qū)域，一個(gè)位于b結(jié)構(gòu)域與c結(jié)構(gòu)域之間，另一個(gè)位于c結(jié)構(gòu)域與跨膜結(jié)構(gòu)域之間。NRP1多以不同的可溶蛋白形式存在，主要有s12NRP1、s11NRP1、sIIINRP1和sIVNRP1等四種異構(gòu)體。NRP2則只有s9NRP2一種可溶形式，更多以不同的剪接體蛋白形式存在，主要有NRP2a和NRP2b兩個(gè)亞型。NRP2a與NRP1有44%同源性，NRP2b與NRP1的同源性僅11%[9]。另外，NRP1中細(xì)胞黏附位點(diǎn)的氨基酸序列與NRP2中同樣位點(diǎn)的氨基酸序列也不相同。

2 NRP2與VEGFR3的相互關(guān)系

VEGFR3和NRP2是目前公認(rèn)的兩個(gè)VEGFC/D特異性受體。一方面，NRP2可作為功能完整的獨(dú)立受體，直接與VEGFC/D配體識(shí)別結(jié)合。如NRPb1b2結(jié)構(gòu)域可不依賴肝素直接與VEGFC結(jié)合，在肝素存在時(shí)還增加配體-受體相互作用；NRPb1b2結(jié)構(gòu)域與VEGFD的結(jié)合則需依賴肝素的存在。有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NRP2缺陷小鼠出生時(shí)即有小淋巴管和毛細(xì)淋巴管缺失，而集合淋巴管發(fā)育正常。進(jìn)一步研究表明，胚胎早期靜脈出芽形成原始淋巴管可能不需要NRP2參與，但其對(duì)胚胎后期淋巴管內(nèi)皮出芽形成新生淋巴管卻十分必要[10]。NRP2誘導(dǎo)的大腸癌淋巴管生成不依賴VEGF-C/VEGFR3通路，用VEGFC治療或過表達(dá)VEGFR3，均不能消除NRP2表達(dá)降低所造成的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔形成能力的損傷[6]。另一方面，NRP2也可通過提高VEGFR3對(duì)VEGFC的反應(yīng)敏感性來發(fā)揮共受體作用。Favier等注意到，由于NRP2胞內(nèi)段較短，僅含44個(gè)氨基酸，本身可能不產(chǎn)生激酶信號(hào)，需通過與受體VEGFR3相互作用，才能共同促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移以及淋巴管萌芽的形成延展。有研究發(fā)現(xiàn)，NRP2/VEGFR3雙雜合小鼠淋巴管發(fā)育正常，無淋巴管出芽生長缺陷。Xu等[11]研究表明將敲除NRP2與敲除VEGFR3基因的小鼠交配，或?qū)⑼耆种芅RP2基因表達(dá)的小鼠交配，均會(huì)出現(xiàn)淋巴管芽體發(fā)育障礙、淋巴管分支點(diǎn)減少和淋巴管擴(kuò)張等。若將完全敲除NRP2和VEGFR3基因的小鼠與保留一半NRP2和VEGFR3基因的小鼠交配，可見更為嚴(yán)重的淋巴管形成減少、淋巴管生長紊亂和淋巴性水腫。抑制NRP2基因的表達(dá)，還會(huì)增加淋巴管出芽停止和回縮的幾率。

3 VEGFC/D-NRP2反應(yīng)軸的生物學(xué)效應(yīng)

VEGFC/D-NRP2生物化學(xué)反應(yīng)軸，由位于細(xì)胞外的VEGFC/D為配體、位于細(xì)胞膜的NRP2為受體、位于細(xì)胞質(zhì)的該軸通路相關(guān)分子為執(zhí)行者等部分組成。其中配體VEGFC/D是軸首，受體NRP2是軸心，軸通路相關(guān)分子是軸尾。NRP2不僅是識(shí)別、誘導(dǎo)、趨化細(xì)胞外環(huán)境配體的關(guān)鍵因素，也是連接、傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外網(wǎng)絡(luò)信號(hào)的中樞結(jié)點(diǎn)，還是啟動(dòng)、整合、放大細(xì)胞內(nèi)軸通路相關(guān)分子活性的始動(dòng)開關(guān)，更是VEGFC/D-NRP2軸選擇性定位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的決定因素。只有當(dāng)NRP2的軸心作用得到充分體現(xiàn)時(shí)，VEGFC/D-NRP2反應(yīng)軸才能有效調(diào)控腫瘤原有及新生淋巴管生成、分化和重構(gòu)，最終推動(dòng)腫瘤細(xì)胞向淋巴道遷徙、侵襲和轉(zhuǎn)移。淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的高低，配體VEGFC/D與該軸通路相關(guān)分子協(xié)同整合的優(yōu)劣，均受制于NRP2親和力、飽和度、有效性等因素的影響[12]。

已有研究發(fā)現(xiàn)，NRP2能刺激淋巴管向外發(fā)出萌芽，調(diào)節(jié)淋巴管生長前緣頂端內(nèi)皮細(xì)胞的延展，而這種出芽延展方式恰是新生淋巴管網(wǎng)建立的細(xì)胞學(xué)前提[11]。NRP2高表達(dá)不僅導(dǎo)致淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、出芽、延展，也吸引VEGFC/D向原有和新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞趨化。利用NRP2特異性抗體，能有效阻滯淋巴管生長前緣頂端內(nèi)皮細(xì)胞的出芽延展。NRP2也可以通過調(diào)整細(xì)胞骨架極性，促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和淋巴管腔形成[13]。當(dāng)VEGFC表達(dá)相對(duì)增多或VEGFD表達(dá)相對(duì)減少時(shí)，即VEGFC/D兩者比值升高時(shí)，VEGFC/D配體可獲得更多機(jī)會(huì)與NRP2受體結(jié)合，這無疑是導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)淋巴管生成活躍的重要原因之一[14-15]。

4 NRP2在不同腫瘤及其淋巴道轉(zhuǎn)移時(shí)的表達(dá)改變

近年越來越多證據(jù)顯示，在各種不同解剖學(xué)部位、不同組織學(xué)類型和不同發(fā)展階段的腫瘤，特別是在這些腫瘤的淋巴管形成重構(gòu)和淋巴道侵襲轉(zhuǎn)移過程中，NRP2受體表達(dá)改變十分常見，并且與腫瘤組織起源、增殖狀態(tài)、形態(tài)類型、惡性程度、轉(zhuǎn)移方式、臨床分期等臨床病理特征密切相關(guān)。

已有研究表明在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，選擇性抑制VEGFC和NRP2表達(dá)或者阻斷NRP2與VEGFC結(jié)合，均會(huì)顯著減少腫瘤淋巴管新生及淋巴道轉(zhuǎn)移[16]。Caunt等發(fā)現(xiàn)阻斷NRP2功能，能降低腫瘤淋巴管形成和淋巴管密度，腫瘤轉(zhuǎn)移至前哨淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔器官均明顯減少。NRP2基因敲除小鼠的小淋巴管和新生毛細(xì)淋巴管缺乏，腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移受到抑制。NRP2表達(dá)降低可減少腫瘤組織淋巴管密度，改善腫瘤患者預(yù)后。降低NRP2表達(dá)可以提高腫瘤細(xì)胞凋亡數(shù)量，減少大腸癌原發(fā)灶體積和淋巴道轉(zhuǎn)移率[6]。Nasarre等[17]研究顯示非小細(xì)胞肺癌NRP2表達(dá)高于癌旁組織，NRP2高表達(dá)者較低表達(dá)者的腫瘤分級(jí)、分期及預(yù)后更差。最新對(duì)乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究認(rèn)為，NRP2參與VEGFC誘導(dǎo)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和腫瘤新生淋巴管的功能。NRP2在正常乳腺組織中少有表達(dá)，在乳腺癌組織淋巴管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中表達(dá)明顯增高。NRP2在神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期和進(jìn)展期的表達(dá)，較正常組織明顯上調(diào)。結(jié)直腸癌中NRP2高表達(dá)者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于低表達(dá)者，并與腫瘤分化程度、Duke分期密切相關(guān)[18]。唾液腺樣囊性癌組織NRP2高表達(dá)，與間質(zhì)微脈管密度、腫瘤大小、臨床分期和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。NRP2在正?；颊哐逯胁槐磉_(dá)，而在食管鱗癌患者血清中表達(dá)顯著增高。

不少作者發(fā)現(xiàn)NRP2也在腫瘤細(xì)胞中明顯表達(dá)。免疫組化染色結(jié)果顯示，NRP2可定位于結(jié)腸癌細(xì)胞質(zhì)，且與VEGFC表達(dá)呈正相關(guān)[6]。NRP2在食管鱗癌細(xì)胞中和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)均明顯高于相應(yīng)正常組織。Fung等[19]對(duì)食管鱗癌體外研究結(jié)果顯示，NRP2具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成的能力。Yasuoka等[20]研究表明NRP2在正常甲狀腺組織淋巴管中不表達(dá)，但在甲狀腺乳頭狀癌組織中的淋巴管及腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。NRP2在膀胱癌、內(nèi)分泌腺腫瘤和黑色素瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與腫瘤分期、分級(jí)程度相關(guān)，并可以作為上述腫瘤診斷的重要標(biāo)志物[21-22]。通過shRNA技術(shù)抑制NRP2在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)，可降低腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移程度，而NRP2高表達(dá)則促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長、遷移和侵襲。MTT和流式細(xì)胞檢測顯示，聯(lián)合抑制NRP2和VEGFR3表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的抑制率，比分別抑制單一受體的增殖抑制率高，對(duì)胃癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用也更顯著。王璐璐等[23]研究顯示RNAi干擾NRP2基因表達(dá)后，人胃腺癌細(xì)胞SGC7901的裸鼠體內(nèi)侵襲能力明顯降低，且減少了癌細(xì)胞增殖和微淋巴管密度。RNAi干擾下調(diào)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞株NRP2表達(dá)，可以顯著降低裸鼠結(jié)腸原位移植瘤的淋巴管生成密度，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，腫瘤轉(zhuǎn)移至前哨淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔器官也均明顯減少。VEGFC/NRP2反應(yīng)軸通過激活自噬過程，使前列腺癌細(xì)胞逃避化療所致的細(xì)胞死亡，而這一作用為VEGFC/NRP2軸所特有[24]。

NRP2是通過調(diào)節(jié)VEGFC/D-NRP2軸通路相關(guān)分子功能，來發(fā)揮促進(jìn)腫瘤淋巴管生成和淋巴道轉(zhuǎn)移作用的。淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中NRP2的激活，可上調(diào)整合素α9β1表達(dá)或促使其聚集，進(jìn)而激活NRP2下游重要分子FAK/Src和Rac1/MAK/ERK/Akt等，以及更下游的MAPK激酶(MEK)[6]。高表達(dá)的NRP2也可通過增加淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞整合素α9β1表達(dá)水平，誘導(dǎo)VEGFR3磷酸化，繼而激活下游趨化因子CXC受體4(CXCR4)[25-26]。當(dāng)NRP2低表達(dá)時(shí)，足突膜蛋白(podoplanin)表達(dá)也降低。在荷瘤小鼠胃癌組織淋巴管中，NRP2表達(dá)與淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1(LYVE-1)表達(dá)呈正相關(guān)。果蠅同源異形盒蛋白1(prox1)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表型分化過程中，具有上調(diào)NRP2和抑制NRP1表達(dá)的作用。VEGFC/D與NRP2結(jié)合后也可以通過整合素α6β1，進(jìn)一步激活FAK調(diào)解細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞黏附，同時(shí)通過調(diào)節(jié)主要干細(xì)胞因子表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤去分化[27-28]。此外，NRP2在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)，可以促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2/Smad3復(fù)合物磷酸化，推動(dòng)TGFβ1/Smads信號(hào)通路介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

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時(shí)間：2017-2-27 10:14

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1015.038.html

國家自然科學(xué)基金(81071725)、遼寧省財(cái)政廳高等教育專項(xiàng)資金(20121203)

大連醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室/遼寧省腫瘤轉(zhuǎn)移及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，大連 116044

王靜文，女，博士研究生，助教。Tel: (0411)86110298， E-mail: 30388487@qq.com 唐建武，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，通訊作者。Tel: (0411)86118866，E-mail: jianwutang@163.com

R 730

A

1001-7399(2017)02-0186-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.016

接受日期：2016-10-25