Tβ4關(guān)于促進(jìn)毛發(fā)生長的研究進(jìn)展

李鵬宇，賈克榮

（內(nèi)蒙古大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

Tβ4關(guān)于促進(jìn)毛發(fā)生長的研究進(jìn)展

李鵬宇，賈克榮

（內(nèi)蒙古大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

胸腺素β4（thymosin beta4，Tβ4）是一個由43個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛分布于各種組織和多種有核細(xì)胞中，具有多種生物活性，盡管它的潛在機(jī)制仍不明確，但與促進(jìn)毛發(fā)生長有著密切關(guān)系。本文就Tβ4在毛發(fā)生長中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胸腺素β4；毛發(fā)生長；毛囊

1 胸腺素家族概述

胸腺素最早是從胎牛胸腺蛋白提取液中發(fā)現(xiàn)，是胸腺產(chǎn)生的一種淋巴生長因子。胸腺素有多個家族，按等電點可以分為α，β，γ家族。其中等電點5.1的為Tβ4。Tβ4廣泛存在于各個組織器官中，在肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞中也均有表達(dá)。同時Tβ4對血管生成和細(xì)胞遷移，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，心肌修復(fù)，角膜創(chuàng)傷愈合，促進(jìn)蛋白酶的表達(dá)都密切相關(guān)。而本文則介紹Tβ4的另一種功能促進(jìn)毛發(fā)生長。

2 Tβ4促進(jìn)毛發(fā)生長

Philp在探究Tβ4促進(jìn)傷口愈合時發(fā)現(xiàn)，傷口周邊毛發(fā)生長迅速，并且使用了Tβ4的小鼠在生長期毛囊數(shù)量上是未使用小鼠的2倍[1]。后來又有研究表明Tβ4過表達(dá)小鼠比全敲小鼠毛發(fā)生長更快，毛干數(shù)量更多，毛囊更聚集[2]。所以可以確定局部使用或內(nèi)源性增加Tβ4可以促進(jìn)毛發(fā)的生長。

3 Tβ4促進(jìn)毛發(fā)生長可能的機(jī)制

3.1 Tβ4誘導(dǎo)基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞遷移

在毛囊的生長和發(fā)育過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）在酶解，重塑細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)毛囊周期中起到關(guān)鍵作用。Tβ4過表達(dá)小鼠與全敲小鼠相比，MMP-2會增加[3]?；啄な洽粜湍z原和層粘連蛋白組成的致密網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而MMP-2是它們主要的降解酶，可以促進(jìn)細(xì)胞遷移。所以Tβ4可以促進(jìn)MMP-2的表達(dá)，加快毛囊角化細(xì)胞遷移和分化來促進(jìn)毛發(fā)生長。

3.2 Tβ4通過增加血管內(nèi)皮因子調(diào)節(jié)血管生成

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在毛發(fā)生長中起重要作用。與野生型相比，VEGF的過表達(dá)小鼠毛囊直徑明顯增大，毛干厚度和毛囊周圍的血管尺寸也明顯增加[3]。Tβ4過表達(dá)小鼠中VEGF也增加，敲除小鼠則相反，揭示了VEGF的表達(dá)與Tβ4相關(guān)聯(lián)，Tβ4為VEGF的上游調(diào)控基因[2]。所以在毛發(fā)生長周期中，Tβ4通過VEGF來誘導(dǎo)毛囊周圍血管生成，以促進(jìn)毛發(fā)生長和毛囊發(fā)育，調(diào)節(jié)毛干尺寸和數(shù)量。

3.3 Tβ4促進(jìn)毛囊干細(xì)胞分化，遷移

毛囊干細(xì)胞位于毛囊外根鞘的隆突部 ，具有多向分化，遷移的能力，可以分化遷移形成毛囊。philp實驗顯示在靜止期，Tβ4位于隆突部少量細(xì)胞中，在生長期早期檢測到Tβ4在毛囊下部遷移細(xì)胞中表達(dá)，在生長期晚期Tβ4存在于外根鞘基質(zhì)周圍的許多細(xì)胞中[1]，說明毛球區(qū)細(xì)胞可能源于隆起區(qū)。而干細(xì)胞從毛囊的隆起區(qū)向下遷移分化有助于毛囊下部循環(huán)部分再生長。提示我們Tβ4可以促進(jìn)毛囊干細(xì)胞及其子代細(xì)胞的遷移，分化，使毛囊活化促進(jìn)毛發(fā)生長。

3.4 Tβ4促進(jìn)毛發(fā)生長的信號通路

Wnt通路是主要的信號通路，其中β-catenin和LEF-1在毛囊周期中也呈周期變化與毛囊發(fā)育有關(guān)。研究表明在Tβ4過表達(dá)小鼠中檢測到了β-catenin，LEF-1的增加，以及MAPK通路中P38，p-P38，ERK和AKT，P-AKT的增加[3]。β-catenin為LEF-1的上游基因，所以可能為細(xì)胞受到了Tβ4的刺激釋放Wnt蛋白，促進(jìn)了VEGF和MMP-2的表達(dá)，減少對β-catenin的降解使之含量升高轉(zhuǎn)入核中，β-catenin與LEF-1結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因c-myc，cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)毛囊的定向分化。同時也可能在毛囊靜止期時β-catenin被GSK-3β降解，而Wnt信號激活了LiCl抑制了這種降解，使β-catenin含量升高激活下游MAPK通路中p38和ERK及PI3K通路中AKT蛋白的表達(dá)及其磷酸化誘導(dǎo)毛囊干細(xì)胞分化[4]。

3.5 Tβ4通過基底膜成分控制毛發(fā)生長

層粘連蛋白5（LM-5）和纖連蛋白（FN）是胞外基底膜的重要成分。LM-5和FN都隨毛囊周期而變化。有資料顯示，Tβ4可以促進(jìn)LM-5和FN的表達(dá)[5]。由此推斷，Tβ4可以通過促進(jìn)這兩種蛋白來間接調(diào)控毛發(fā)生長。

近年來，有許多關(guān)于Tβ4的研究，目前對于Tβ4的使用仍有許多顧慮，一方面Tβ4提取工藝復(fù)雜且成本較高，多為化學(xué)合成產(chǎn)品，難以實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。另一方面雖無資料表明Tβ4直接誘發(fā)腫瘤，但其會促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，使用風(fēng)險較高。目前已有實驗室準(zhǔn)備將Tβ4利用基因重組表達(dá)制成生物反應(yīng)器，建立高效安全的藥物生產(chǎn)系統(tǒng)。

[1] Philp D,St-Surin S,Cha H J,et al.Thymosin beta 4 induces hair growth via stem cell migration and differentiation.[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2007,1112(1):95–103.

[2] Gao X,Liang H,Hou F,et al.Thymosin Beta-4 Induces Mouse Hair Growth.[J].Plos One,2015,10(6):e0130040.

[3] 高笑宇.胸腺素β4對小鼠毛發(fā)生長的影響及其作用機(jī)制[D].內(nèi)蒙古大學(xué),2015.

[4] 王海東,楊 磊,王 祎,等.小鼠出生后背部毛囊發(fā)育與Lef-1表達(dá)的研究[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報, 2012,43(3):382-387.

[5] 楊 穎.胸腺素β4對毛囊重建的作用研究[D]. 京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,2016.

本文編輯：趙小龍

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ISSN.2095-8242.2017.22.4351.02