遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展△

彭夢姿，姚 濱，黃志勇

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421000；2.深圳孫逸仙心血管醫(yī)院麻醉科，廣東深圳518020）

·綜 述·

遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展△

彭夢姿1，姚 濱2，黃志勇2

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421000；2.深圳孫逸仙心血管醫(yī)院麻醉科，廣東深圳518020）

遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（remote ischermic preconditioning，RIPC）指一個器官或組織的短暫缺血再灌注可以在循環(huán)中通過釋放內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，而使遠(yuǎn)隔器官對后續(xù)的損傷產(chǎn)生耐受作用。RIPC對受保護(hù)的靶器官不產(chǎn)生直接的損傷作用，且操作方便簡單。RIPC的這些特點在臨床中可行性很高，也能達(dá)到器官及組織保護(hù)作用，而且RIPC對器官缺血再灌注損傷的保護(hù)作用已經(jīng)被一系列的動物實驗和有限的臨床實驗證實。

缺血再灌注；遠(yuǎn)隔缺血再灌注；器官保護(hù)

預(yù)處理的研究方法經(jīng)歷了一系列的發(fā)展，從最初的缺血預(yù)處理開始，隨后發(fā)展到缺血后處理、缺氧預(yù)處理及藥物預(yù)處理等。在預(yù)處理的研究當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)預(yù)處理對心臟、腦、肺等重要臟器和組織都有一定的保護(hù)作用。缺血預(yù)處理是降低圍術(shù)期缺血再灌注損傷的方法之一，包括直接和遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（remote ischermic preconditioning，RIPC），但是相比之下，RIPC 對受保護(hù)的靶器官無創(chuàng)傷且不產(chǎn)生直接應(yīng)激，可行性及安全性更高。因此，本文對RIPC在器官保護(hù)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理的概念

1986年Murry等［1］發(fā)現(xiàn)反復(fù)短暫的心肌缺血使心肌對后續(xù)更長時間的缺血損傷，能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的耐受作用而產(chǎn)生心機(jī)保護(hù)作用，由此提出缺血預(yù)處理（ischemic pre?conditioning，IPC）的概念。1993年，Mcclanahan等［2）第一次提出RIPC的概念，他們在家兔模型上對腎臟實施短暫的缺血再灌注發(fā)現(xiàn)可以減輕心臟的損傷而產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。IPC也從原位預(yù)處理發(fā)展到遠(yuǎn)隔無創(chuàng)IPC。RIPC即肢體或其他器官短周期反復(fù)缺血再灌注（icchemia-reper?fusion，IR）可以使多種器官為后續(xù)再缺血產(chǎn)生耐受性［3］。目前，RIPC的研究也得到了不斷的深入，其涉及的領(lǐng)域也包括不同的器官和組織，因其具有簡單、經(jīng)濟(jì)、安全、對受保護(hù)的靶器官不產(chǎn)生直接應(yīng)激的特點，越來越受到器官保護(hù)研究領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

2 應(yīng)用進(jìn)展

2.1 對心臟的保護(hù)作用

圍術(shù)期心肌IR損傷表現(xiàn)為心功能減退、心肌酶漏出增加、心律失常等，是心臟手術(shù)患者和心臟患者非心臟手術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥。心肌保護(hù)在圍術(shù)期是非常重要的，很多動物及臨床實驗均證明RIPC能減輕心臟IR損傷，減少心肌梗死面積，改善左心室功能，減少再灌注時心律失常的發(fā)生［4］。有學(xué)者將大鼠分為雙下肢I(xiàn)PC組及對照組研究RIPC對心臟的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組再灌注后1 h心肌梗死面積約為35%，預(yù)處理組心肌梗死面積比對照組少11%；楊鐵男等［5］研究大白兔下肢I(xiàn)PC對未成熟心肌的影響，比較了下肢I(xiàn)PC對IR損傷未成熟心肌的效應(yīng)，結(jié)果顯示，與IR組相比，雙下肢I(xiàn)PC組（雙下肢實施3個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）在恢復(fù)血流后左心室的舒縮功能明顯改善，乳酸脫氫酶、肌酸激酶、丙二醛濃度降低，三磷酸腺苷濃度及超氧化物歧化酶活性增高；而在細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的觀察中發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞腫脹破壞的程度較IR組輕，證實下肢I(xiàn)PC可以改善未成熟心肌IR損傷情況。上述動物實驗研究均證實雙下肢反復(fù)短暫的IR都能對心肌產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，在臨床上遠(yuǎn)隔預(yù)處理對IR損傷的保護(hù)作用也有一定的研究。Dow［6］在心肌缺血前30 min內(nèi)予雙下肢缺血預(yù)適應(yīng)，結(jié)果顯示急性RIPC可降低心肌缺血誘發(fā)的心律失常，但是在心肌缺血前1～2 d予雙下肢I(xiàn)PC，并不能明顯減少心肌缺血誘發(fā)的心律失常，可能RIPC的心肌保護(hù)作用與其實施的時間有密切關(guān)系；Cheung等［7］將行心臟手術(shù)的先天性心臟缺損患兒隨機(jī)分為RIPC組（下肢實施4個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）和對照組，依據(jù)不同時段的血清肌鈣蛋白I濃度變化來評估RIPC的效果，發(fā)現(xiàn)RIPC組中的肌鈣蛋白I濃度比對照組低，從而表明RIPC可以對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。Btker等［8］的一項隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在首次經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療之前實施RIPC能有效減少心肌梗死面積，首次急性心肌梗死患者的心肌搶救指數(shù)［心肌搶救指數(shù)=（危險心肌—最終梗死面積）/危險心肌］較對照組增高，從而得知急性心肌梗死行PCI治療之前予RIPC可以產(chǎn)生心肌保護(hù)作用；2013年在Lancet上的一項研究結(jié)果顯示，在冠狀動脈旁路移植術(shù)患者中RIPC（左上肢3個循環(huán)的5 min缺血5 min再灌注）不僅能減少術(shù)后6 h心肌肌鈣蛋白I的釋放，而且能降低患者術(shù)后病死率和心臟不良事件發(fā)生率，進(jìn)一步說明RIPC可以對心肌有保護(hù)作用［9］。從動物實驗和臨床實驗都可以看出RIPC對心肌保護(hù)作用是有效的。

2.2 對腦的保護(hù)作用

圍術(shù)期腦缺氧、腦灌注不足腦栓死等都可造成嚴(yán)重的腦損傷，RIPC在腦保護(hù)方面也有一定的研究。有學(xué)者分析RIPC誘導(dǎo)大鼠缺血腦保護(hù)的基因表達(dá)譜芯片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RIPC后谷氨酸突觸信號通路出現(xiàn)差異調(diào)節(jié)，提示RIPC發(fā)揮腦保護(hù)作用可能是通過影響谷氨酸代謝途徑來減輕谷氨酸興奮毒［10］。鼠雙側(cè)股動脈實施RIPC，可明顯改善再灌注的腦梗死程度，而且能夠改善神經(jīng)功能的恢復(fù)［11］。Rrhni等［12］發(fā)現(xiàn)，對腸系膜動脈實施 15 min 缺血15 min再灌注，再灌注后24 h所致的腦梗死容積相應(yīng)會得到減少，能改善術(shù)后記憶功能及運動功能。由此可以看出RIPC的途徑也有多種，除了上、下肢，還有股動脈、腸系膜等。李如娟等［13］通過將缺血性腦血管患者分為RIPC組（雙上肢5個循環(huán)的5 min×5 min IR，1次/d，共6個月）和對照組，結(jié)果顯示IPC組較對照組腦梗死發(fā)生率明顯下降，提示缺血預(yù)適應(yīng)可以減少有腦卒中風(fēng)險患者腦卒中的再發(fā)生率；計算機(jī)斷層掃描結(jié)果顯示，患側(cè)腦血流量較治療前明顯增加，患側(cè)偏癱肢體臨床神經(jīng)功能的改善，從影像學(xué)上證實了RIPC的腦保護(hù)作用與增加缺血區(qū)腦灌注有關(guān)。有學(xué)者探討肢體RIPC對胸腔鏡體外循環(huán)心臟手術(shù)的腦保護(hù)作用，對行胸腔鏡體外循環(huán)手術(shù)患者分成RIPC組和對照組，觀察到RIPC組S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）濃度低于對照組，提示肢體RIPC有一定的腦保護(hù)作用［14］。動物和臨床試驗證實RIPC有腦保護(hù)作用和減輕腦缺血損傷。

2.3 對腎的保護(hù)作用

在RIPC的研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)腎臟也是獲益器官之一。Ate等［15］研究顯示，RIPC組小鼠的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)的濃度較參照組低，證實RIPC可以減輕小鼠腎臟IR損傷。Song等［16］也通過一項實驗證實小鼠短暫的小腸IR使血清肌酐、尿素氮、丙二醛、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的濃度較對照組下降，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用。Wever等［17］發(fā)現(xiàn)大鼠短暫肢體缺血后也能產(chǎn)生腎保護(hù)作用，而且多次短暫實施RIPC相對于單次RIPC有效。隨后有學(xué)者將RIPC應(yīng)用到臨床實驗中，他們把腎移植的患者隨機(jī)分為對照組和RIPC組，RIPC組予髂外動脈3個5 min缺血/5 min再灌注的循環(huán)，術(shù)后RIPC組受者尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的濃度顯著降低，術(shù)后腎功能得到改善［18］。

2.4 對肺的保護(hù)作用

圍術(shù)期的肺損傷十分常見，體外循環(huán)炎癥因子的釋放、機(jī)械通氣的損傷、手術(shù)的損傷等等都可以造成圍術(shù)期的肺損傷。有學(xué)者探討RIPC對心臟瓣膜置換者肺功能的保護(hù)作用，將行擇期心臟瓣膜置換術(shù)的患者隨機(jī)分為RIPC組和對照組，RIPC組在麻醉誘導(dǎo)后給予加壓RIPC（左上肢4個5 min缺血5 min再灌注循環(huán)），觀察肺泡氣-動脈血氧分壓差［D（A-a）O2］、呼吸指數(shù)（RI）、氧合指數(shù)的變化。肺泡氣-動脈血氧分壓是反映肺換氣與彌散功能的指標(biāo)，也是鑒別低氧血癥的重要依據(jù)，當(dāng)肺泡氣-動脈血氧分壓增高時表明肺臟存在通氣或血流失調(diào)，呼吸指數(shù)的升高和氧合指數(shù)的降低提示了術(shù)中、術(shù)后肺組織存在的損傷，而RIPC呼吸指數(shù)降低、氧合指數(shù)升高，同時肺泡氣-動脈血氧分壓值較對照組小，由此得出RIPC改善了肺功能［19］。雷遷等［20］將胸腔鏡體外循環(huán)心臟手術(shù)患者隨機(jī)分為RIPC組和對照組，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后機(jī)械通氣時間RIPC組小于對照組，術(shù)后試驗組6、24 h血漿腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、丙二醇濃度低于對照組；術(shù)后試驗組6、24 h氧合指數(shù)高于對照組，提示RIPC可能是通過減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮肺保護(hù)作用。

2.5 對肝保護(hù)作用

臨床上肝切除手術(shù)非常常見，其中肝部分切除時肝門阻斷導(dǎo)致的肝臟IR損傷也給患者預(yù)后造成一定的影響，IR可以導(dǎo)致全身廣泛炎癥因子的釋放，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致器官功能障礙甚至衰竭。探討肢體RIPC對肝臟手術(shù)中肝保護(hù)作用在臨床上有一定的意義。將擇期行肝部分切除手術(shù)的患者，隨機(jī)分成RIPC組接受右上肢I(xiàn)PC，對照組不進(jìn)行預(yù)處理，RIPC組血清腫瘤壞死因子-α、高遷移率族蛋白1升高幅度低于對照組，RIPC組較對照組血清天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度低，從而得出RIPC可以減少肝臟IR時腫瘤壞死因子-α、高遷移率族蛋白1等的釋放，減少肝臟IR時的炎癥，從而減輕肝臟IR損傷程度［21］。

2.6 對脊髓的保護(hù)作用

隨著近年來胸腹主動脈手術(shù)大大增加，深低溫停循環(huán)下引起的脊髓缺血性損傷是術(shù)后一大并發(fā)癥，脊髓減壓手術(shù)術(shù)后也可發(fā)生脊髓損傷。目前RIPC對脊髓IR損傷的保護(hù)作用已有一定的研究。Selimoglu等［22］在大鼠脊髓IR損傷模型中，預(yù)處理組在阻斷腹主動脈前對鼠的右后肢實施3次10 min缺血10 min再灌注，發(fā)現(xiàn)可提高術(shù)后的神經(jīng)功能評分，其中熱休克蛋白（HSP70）濃度也增加，得出預(yù)處理的腦保護(hù)機(jī)制有可能通過增加熱休克蛋白的表達(dá)來實現(xiàn)。2010年Hu等［23］將行脊髓型頸椎病前路減壓術(shù)患者隨機(jī)分為RIPC組及對照組，RIPC組右上肢實施3次5 min缺血5 min再灌注處理，發(fā)現(xiàn)RIPC組術(shù)后的血清S-100B值及神經(jīng)元特異性的烯醇化酶濃度明顯減少，術(shù)后恢復(fù)好。蒙革等［24］實驗研究預(yù)處理可以改善微循環(huán)，增加血流量來減少缺血性損傷，通過減少炎癥因子的釋放而減輕脊髓的損傷。肢體IPC能有效防止脊髓急性IR損傷，是預(yù)防脊髓損傷和阻止脊髓繼發(fā)性損傷的有效途徑。

3 局限性及展望

預(yù)處理對IR損傷器官的保護(hù)作用已得到大量實驗支持，研究顯示預(yù)處理在對大腦、心臟、肝臟、腎臟、脊髓等重要臟器的IR損傷過程中均有保護(hù)作用。RIPC相關(guān)的動物實驗已有很多，但是有關(guān)RIPC對IR損傷器官的保護(hù)作用的機(jī)制尚未完全明確，而且在臨床上研究熱度、臨床接受度及知曉度不如藥物預(yù)處理、直接IPC高，造成RIPC在臨床上的運用有一定的困難。但是，不可否認(rèn)的是RIPC為組織器官缺血性疾病提供了診療新思路，并且這種無創(chuàng)傷性的處理具有易操作、高安全性及患者易于接受，對受保護(hù)的靶器官無直接應(yīng)激等優(yōu)點，對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義，相信將其應(yīng)用于臨床以減輕器官IR損傷是將來的研究趨勢。

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R542.2

A

1007-9688（2017）05-0625-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.35

深圳市科技創(chuàng)新委員會重點項目［項目編號：深科技創(chuàng)新（2013）171］。

彭夢姿（1992-），女，住院醫(yī)師，研究方向為心血管麻醉。

姚濱，E-mail：yaobin2005@126.com

2017-01-13）