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    視黃醇結(jié)合蛋白4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展

    2017-03-06 15:49:19張小芳李守霞
    嶺南心血管病雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:視黃醇硬化心血管

    張小芳,趙 巍,李守霞

    (1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北邯鄲056001;2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州510515)

    視黃醇結(jié)合蛋白4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展

    張小芳1,趙 巍2,李守霞1

    (1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北邯鄲056001;2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州510515)

    新近發(fā)現(xiàn)的血清視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein-4,RBP-4)是一個(gè)具有多重生物學(xué)活性的脂肪因子,參與介導(dǎo)了慢性炎癥反應(yīng)過程、促進(jìn)胰島素抵抗(IR)、影響糖脂代謝、引發(fā)向心型肥胖等,而這些都是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心?。┑闹匾kU(xiǎn)因素。RBP-4血清濃度高低和動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度以及心血管疾病發(fā)生有關(guān),有望為相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)提供新的線索。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展作一綜述。

    視黃醇結(jié)合蛋白-4;心血管疾?。还跔顒?dòng)脈疾病

    脂肪組織是不均勻的混合物,主要成分為前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞,還包括滲透入脂肪組織的非脂肪細(xì)胞和組織成分,如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管、神經(jīng)等。脂肪組織可分泌多種脂肪因子[1],包括瘦素、脂聯(lián)素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素原、血清淀粉樣蛋白A、抵抗素、視黃醇(ROH)結(jié)合蛋白(retinol binding protein,RBP)-4、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素、趨化素等。近年研究證實(shí),RBP-4在胰島素抵抗胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、肥胖、代謝綜合征、原發(fā)性高血壓(高血壓)及動(dòng)脈粥樣硬化中均發(fā)揮了重要作用。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展作一綜述。

    1 視黃醇結(jié)合蛋白-4的結(jié)構(gòu)與功能

    RBP-4是Yang等[2]于2005年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)中心利用基因芯片鑒定出的一種新的脂肪因子。RBP-4為分泌型RBP,屬于脂溶性維生素運(yùn)載蛋白家族,是單一肽鏈蛋白質(zhì),由184個(gè)氨基酸組成,相對分子量為21 kD,主要結(jié)構(gòu)特征是整個(gè)分子由N-末端環(huán)、β-桶裝結(jié)構(gòu)、α螺旋和C-末端環(huán)組成,有一個(gè)位點(diǎn)特異結(jié)合一分子全反式視黃醇[3]。RBP-4是體內(nèi)一類將維生素A從肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織的特異運(yùn)載蛋白,與視黃醇、甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)以1:1:1的比例形成高分子蛋白復(fù)合物,增加視黃醇的穩(wěn)定性和溶解性,防止視黃醇特異性氧化,降低其毒性,調(diào)節(jié)視黃醇在血液中的生理濃度,協(xié)助維生素A發(fā)揮生理功能[4]。

    2 視黃醇結(jié)合蛋白-4與胰島素抵抗

    2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是IR引起的、以血糖代謝紊亂為特點(diǎn)的一種自身免疫和炎性反應(yīng)性疾?。?]。因此,檢測IR可用于預(yù)測早期的T2DM[6]。RBP-4是一種新發(fā)現(xiàn)參與IR發(fā)生的脂肪因子,RBP-4濃度升高可以出現(xiàn)T2DM的典型特征,如因肌肉中胰島素刺激的糖攝受損而出現(xiàn)的肝葡萄糖輸出增加[7-8]。RBP-4與IR的作用機(jī)制尚不明確,大多研究認(rèn)為的機(jī)制為RBP-4阻止胰島素刺激的IRS1(IRS是胰島素敏感組織中與胰島素各種生物效應(yīng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的一組信號(hào)蛋白)第307位的絲氨酸磷酸化,通過干預(yù)IRSl-Ras-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路引起IR[9]。提示高RBP-4濃度可能參與T2DM的發(fā)病過程,是其危險(xiǎn)因素之一。心血管病變,尤其冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦荰2DM患者主要的并發(fā)癥和死亡原因,約75%~80%的T2DM患者因此喪生[10]。王建友等[11]研究表明,T2DM合并冠心病患者的血清RBP-4濃度顯著高于單純T2DM患者,預(yù)示其濃度增高可能是冠心病發(fā)病的信號(hào),也說明RBP-4在T2DM合并冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。

    3 視黃醇結(jié)合蛋白-4與脂代謝

    脂代謝或體脂分布異常是引起IR與T2DM的關(guān)鍵環(huán)節(jié),脂代謝異常的發(fā)生大大地增加了心血管疾病的發(fā)病率及病死率。脂代謝異常是IR和T2DM的危險(xiǎn)因素,更是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。脂代謝異常是決定血清RBP-4濃度增加的重要因素,內(nèi)臟脂肪的減少對IR及代謝綜合征起到了改善作用[12]。Von等[13]研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者中RBP-4濃度與膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、血漿三酰甘油濃度呈正相關(guān);冠心病患者中RBP-4濃度與極低密度脂蛋白膽固醇、血漿三酰甘油濃度呈正相關(guān);在正常對照人群中,RBP-4濃度與極低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油濃度也呈正相關(guān),提示RBP-4與脂代謝密切關(guān)聯(lián)。國內(nèi)、外學(xué)者大量研究也表明,RBP-4濃度與三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇濃度呈正相關(guān),與高密度脂蛋白膽固醇濃度呈負(fù)相關(guān)[7,14-16]。RBP-4與脂代謝相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過活化信號(hào)途徑RAR/RXR上調(diào)載脂蛋白CⅢ表達(dá)(脂蛋白脂肪酶的激動(dòng)劑)抑制極低密度脂蛋白的分解代謝,從而使極低密度脂蛋白濃度升高、高密度脂蛋白膽固醇濃度降低;為維持極低密度脂蛋白的分解代謝,膽固醇酯化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑被激活,增加膽固醇和三酰甘油的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而升高血中兩者的濃度[17]。

    4 視黃醇結(jié)合蛋白-4與動(dòng)脈粥樣硬化

    動(dòng)脈粥樣硬化病變是一種慢性炎癥改變,伴有多種炎癥因子的增高。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加是反映動(dòng)脈硬化進(jìn)程的早期標(biāo)志。RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性[18]:RBP-4與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān);校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后其相關(guān)性不明顯,因此,血漿RBP-4尚不能作為預(yù)測冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因子。RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過誘發(fā)血管的慢性炎癥反應(yīng)、引起血管內(nèi)皮損害等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與進(jìn)展[19-20]。研究證實(shí),RBP-4與脂聯(lián)素、白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白濃度相關(guān),提示RBP-4在促炎癥狀態(tài)的過程中起到重要作用[21]。Bobbert等[22]研究報(bào)道,在校正年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等因素后,RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化病變的危險(xiǎn)因素高三酰甘油、高頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān),提示RBP-4在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。進(jìn)一步研究表明,新診斷的T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈硬化與RBP-4濃度呈正相關(guān),RBP-4增加了腎功能不全、IR患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率。提示RBP-4是T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-24]。李健等[25]通過觀察老年人尿視黃醇結(jié)合蛋白與心血管疾病危險(xiǎn)性的關(guān)系發(fā)現(xiàn),尿視黃醇增高組冠狀動(dòng)脈造影陽性結(jié)果明顯高于尿視黃醇正常組,提示視黃醇可能是老年人心血管事件獨(dú)立的干預(yù)因子和危險(xiǎn)因素。

    5 視黃醇結(jié)合蛋白-4與高血壓

    高血壓是以血管重構(gòu)為特征的全身性疾病,可導(dǎo)致心、腦、腎及血管多個(gè)靶器官的結(jié)構(gòu)和功能異常。高血壓是誘發(fā)心血管疾病的主要因素之一。RBP-4與高血壓存在相關(guān)性[26]:RBP-4與體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān);與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān);校正年齡、性別后,該相關(guān)性仍存在。RBP-4與高血壓相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過誘導(dǎo)IR導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱,進(jìn)而內(nèi)皮因子合成、釋放、利用、失活,促進(jìn)了血管收縮、細(xì)胞增殖,使其血栓形成的內(nèi)皮因子產(chǎn)生更強(qiáng)作用[27]。但也有研究報(bào)道,RBP-4與高血壓之間不存在相關(guān)性,這可能與地理、種族、性別差異等有關(guān)。

    6 視黃醇結(jié)合蛋白-4與心力衰竭

    心力衰竭是心臟在發(fā)生病變的情況下,失去代償能力的一個(gè)嚴(yán)重階段。研究顯示,心力衰竭患者脂聯(lián)素濃度明顯升高,與疾病程度呈正相關(guān),多元回歸分析結(jié)果顯示脂聯(lián)素濃度降低是RBP-4的獨(dú)立相關(guān)因素[28-30]。也有研究表明[31],IR與心力衰竭關(guān)系密切,心力衰竭患者的RBP-4濃度升高,而置入左心室輔助裝備后,RBP-4和IR均得到顯著改善。RBP-4與心力衰竭的作用機(jī)制尚不明確[32],可能為白細(xì)胞介素-8(IL-8)依賴性地上調(diào)RBP-4 mRNA表達(dá),而RBP-4 mRNA表達(dá)水平上調(diào)引起血漿RBP-4濃度升高,導(dǎo)致IR,參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程。

    7 視黃醇結(jié)合蛋白-4與血管內(nèi)皮功能

    血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化的起始因素。研究報(bào)道,在糖尿病患者中,RBP-4與血管擴(kuò)張呈負(fù)相關(guān),RBP-4濃度增高,血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重,增加其氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)大血管病變的發(fā)生、發(fā)展[33]。RBP-4與血管內(nèi)皮功能相關(guān)機(jī)制,可能為RBP-4通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素活性,使一氧化氮濃度下降,引起血管痙攣致血管阻力進(jìn)一步升高,促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂[34]。

    8 視黃醇結(jié)合蛋白-4與其他心血管疾病危險(xiǎn)因素

    RBP-4與肝臟功能的相關(guān)性:血清RBP-4的濃度下降與肝臟損害程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),RBP-4能早期、敏感地反映肝臟合成與分解代謝功能的變化,急、慢性肝損害患者的血清RBP-4濃度均有不同程度的降低;營養(yǎng)不良的情況下,患者血清RBP-4濃度也有明顯下降;RBP-4將作為營養(yǎng)狀況的觀察指標(biāo)之一[35-36]。RBP-4與腎臟功能的相關(guān)性:血清或尿中的RBP-4濃度能在早期敏感地反映腎功能損害,早期發(fā)現(xiàn)腎損害對高血壓和糖尿病具有重要意義。

    9 結(jié) 語

    RBP-4是一個(gè)具有多重生物學(xué)活性的脂肪因子,是目前心血管病領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。RBP-4通過參與調(diào)控糖、脂代謝和血壓,在IR、動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能損傷、代謝綜合征、冠心病、心力衰竭等發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。心血管疾病是一個(gè)多因素共同作用的疾病,RBP-4有可能是聯(lián)系糖、脂代謝、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的紐帶,在心血管疾病發(fā)病中發(fā)揮重要影響。因此,對RBP-4的深入研究,將為心血管疾病的病理生理學(xué)機(jī)制和臨床干預(yù)提供更多有力的證據(jù)。

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    R541.4

    :A

    :1007-9688(2017)01-0105-04

    10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.29

    2016-03-07)

    張小芳(1981-),女,主管檢驗(yàn)師,研究方向?yàn)槊庖邔W(xué)。

    李守霞,E-mail:Lishouxia@163.com

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