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    金華地區(qū)Ki—67在乳腺癌中的表達(dá)及意義

    2017-03-02 19:02樓立新林恒軍王榮飛
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2016年31期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移率金華亞型

    樓立新 林恒軍 王榮飛

    [摘要] 目的 探討金華地區(qū)Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)水平、與乳腺癌亞型的關(guān)系及其對(duì)患者行改良乳腺癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。 方法 選取我院行改良乳腺癌根治術(shù)治療的乳腺癌患者134例,術(shù)后均隨訪至少3年。檢測(cè)其乳腺癌組織Ki-67、ER、PR及Her-2表達(dá)水平和癌旁組織Ki-67表達(dá)水平,分析乳腺癌Ki-67蛋白表達(dá)水平及其與乳腺癌亞型的關(guān)系、乳腺癌Ki-67蛋白表達(dá)水平與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系及其預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況的價(jià)值。 結(jié)果 乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高于癌旁組織(P<0.05)。Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者不同亞型的蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為L(zhǎng)uminal A型53.57%、Luminal B型77.27%、Her-2陽(yáng)性型94.29%、三陰型96.30%(P<0.05)。Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與乳腺癌亞型密切相關(guān)。Ki-67陽(yáng)性表達(dá)患者的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于陰性表達(dá)患者(P<0.05)。Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均密切相關(guān),且其預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價(jià)值良好。結(jié)論 金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)與乳腺癌亞型和局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況均相關(guān),且對(duì)預(yù)后情況的預(yù)測(cè)價(jià)值良好,可作為乳腺癌亞型和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。

    [關(guān)鍵詞] 乳腺癌;免疫組化法;Ki-67;乳腺癌亞型;復(fù)發(fā);轉(zhuǎn)移

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2016)31-0009-05

    乳腺癌在全球女性惡性腫瘤發(fā)病中居首位,近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病隨著生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等的改變而不斷增加,且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1-3]。盡管目前臨床對(duì)乳腺癌的早期診斷和治療手段有長(zhǎng)足進(jìn)展,但患者的預(yù)后情況仍較差,乳腺癌仍是女性死亡的重要原因之一[4,5]。乳腺癌的發(fā)生受到多個(gè)因子的影響,近年來(lái)Ki-67逐漸成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn),且有研究提示其與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6-8]。因此,Ki-67亦可能與浙江金華地區(qū)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān),可能用于病情和預(yù)后評(píng)估從而指導(dǎo)干預(yù)。然而目前關(guān)于金華地區(qū)Ki-67在乳腺癌中的表達(dá)和意義的分析研究仍較少。因此,本研究采用免疫組化法檢測(cè)金華地區(qū)乳腺癌患者Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)水平及其與乳腺癌亞型及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況的關(guān)系,旨在為該地區(qū)乳腺癌的預(yù)后評(píng)估及治療干預(yù)提供指導(dǎo)從而改善預(yù)后情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2012年4月~2013年8月金華市人民醫(yī)院行改良乳腺癌根治術(shù)治療且病理確診的乳腺癌患者134例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診,性別均為女性,年齡不限,志愿入組。排除標(biāo)準(zhǔn):排除入選時(shí)即已合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療期間死亡、中途退出研究等患者。實(shí)驗(yàn)經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),且所有入選的患者及其家屬均已簽署知情同意書(shū)。134例乳腺癌患者中年齡最小30歲,最大82歲,平均(51.83±9.88)歲,其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例,病變部位在左側(cè)66例,病變部位在右側(cè)68例;病理分型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌67例,浸潤(rùn)性小葉癌58例,其他病理類(lèi)型9例。

    1.2方法

    采用免疫組織化學(xué)技術(shù)SP染色法檢測(cè)乳腺癌組織中Ki-67、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factorreceptor-2,Her-2)的表達(dá)情況及癌旁組織中Ki-67表達(dá)水平,檢測(cè)采用的相關(guān)試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供。將手術(shù)切除所得的乳腺癌組織及癌旁組織進(jìn)行甲醛固定并常規(guī)行石蠟包埋,采用切片機(jī)將組織切成厚度約0.4 μm的連續(xù)切片。由同一臨床檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師采用免疫組化SP法對(duì)乳腺癌組織的Ki-67、ER、PR及Her-2的表達(dá)情況及癌旁組織中Ki-67表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè),每張病理切片均隨機(jī)選擇10個(gè)高倍視野,以100個(gè)腫瘤細(xì)胞作為觀察對(duì)象,進(jìn)行蛋白表達(dá)情況的評(píng)價(jià)。

    1.3觀察指標(biāo)

    采用免疫組化檢測(cè)患者乳腺癌組織Ki-67、ER、PR及Her-2表達(dá)水平和癌旁組織Ki-67表達(dá)水平,分析患者乳腺癌亞型,并比較乳腺癌不同亞型患者乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)水平。術(shù)后均隨訪至少3年,統(tǒng)計(jì)患者隨訪期間局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

    1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]

    Ki-67、ER、PR染色定位于細(xì)胞核,Her-2染色定位于細(xì)胞膜,以細(xì)胞膜或細(xì)胞核存在棕黃色顆粒為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn),觀察乳腺癌組織各切片中Ki-67、ER、PR、Her-2陽(yáng)性表達(dá)情況及癌旁組織中Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)情況。乳腺癌亞型判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:Luminal A型:ER(+)或PR(+)且Her-2(-);Luminal B型:ER(+)或PR(+)且Her-2(+);Her-2陽(yáng)性型: ER(-),PR(-)且Her-2(+);三陰型:ER(-),PR(-)且Her-2(-)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),采用Logistic多因素分析法分析乳腺癌Ki-67蛋白表達(dá)水平及其與乳腺癌亞型、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系,并采用受試者操作特性曲線(ROC)分析乳腺癌Ki-67蛋白表達(dá)水平預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況的價(jià)值,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1乳腺癌組織和癌旁組織Ki-67蛋白表達(dá)情況比較

    134例乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

    2.2乳腺癌患者乳腺癌亞型分析

    金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌亞型比例分別為L(zhǎng)uminal A型20.90%、Luminal B型32.83%、Her-2陽(yáng)性型26.12%、三陰型20.15%,見(jiàn)表2。

    2.3乳腺癌不同亞型患者乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)水平比較

    Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者不同亞型的蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為L(zhǎng)uminal A型53.57%、Luminal B型77.27%、Her-2陽(yáng)性型94.29%、三陰型96.30%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

    2.4乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)水平與乳腺癌亞型的關(guān)系分析

    Logistic多因素分析結(jié)果顯示,Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與乳腺癌亞型密切相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

    2.5乳腺癌患者隨訪期間局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率預(yù)后情況分析

    134例乳腺癌患者隨訪3年期間局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者例數(shù)分別為45例和38例,局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為33.58%(45/134)和28.36%(38/134),提示局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,患者預(yù)后情況差,急需改善。

    2.6 乳腺癌組織中Ki-67陽(yáng)性表達(dá)和陰性表達(dá)患者的預(yù)后比較

    Ki-67陽(yáng)性表達(dá)患者的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于陰性表達(dá)患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表 5。

    2.7乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系

    Logistic多因素分析結(jié)果顯示Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與局部復(fù)發(fā)密切相關(guān),其β、SE、Wald、P、OR和95%CI分別為1.535、0.342、4.488、0.000、9.475和2.268~9.735。Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦密切相關(guān),其β、SE、Wald、P、OR和95%CI分別為1.506、0.314、4.796、0.000、9.278和2.205~9.563。

    2.8 金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)預(yù)測(cè)其預(yù)后的價(jià)值分析

    進(jìn)一步ROC曲線分析結(jié)果顯示,金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的曲線下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等均較高,金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價(jià)值均良好,見(jiàn)表6及圖1、2。

    3討論

    近年來(lái),隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)改變及環(huán)境變化增加各類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生,其中女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一的乳腺癌的發(fā)病亦呈逐年上升趨勢(shì)。乳腺癌是女性發(fā)病率首位的惡性腫瘤,其在金華地區(qū)的發(fā)病率高,可明顯影響女性患者的健康,甚至直接威脅著女性患者的生命安全[11]。因此,對(duì)乳腺癌早期進(jìn)行疾病確診,并根據(jù)患者的組織分型、腫瘤直徑等確定治療方案,有利于預(yù)后的改善。乳腺癌的早期診治技術(shù)目前已取得了較大進(jìn)展,然而患者術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甚至死亡等不良預(yù)后情況仍時(shí)有發(fā)生[12-14]。本研究分析134例行乳腺癌根治術(shù)治療的乳腺癌患者隨訪3年的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生情況,本研究結(jié)果顯示,乳腺癌患者隨訪期間局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為33.58%和28.36%,其局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較高,極易導(dǎo)致死亡等不良預(yù)后情況,乳腺癌患者的預(yù)后情況差。因此,對(duì)乳腺癌患者的病情和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估從而及時(shí)采取更有效的治療措施進(jìn)行相關(guān)治療具有重要意義。

    現(xiàn)階段,分子生物學(xué)在腫瘤診治中得到廣泛應(yīng)用,對(duì)確定治療靶點(diǎn)具有較高的臨床價(jià)值。乳腺癌的發(fā)生受到多個(gè)基因的調(diào)控,其中雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)等在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用亦得到多項(xiàng)研究的認(rèn)可,并可根據(jù)乳腺癌蛋白表達(dá)水平確定乳腺癌分型從而指導(dǎo)治療[15-17]。近年來(lái)Ki-67逐漸成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn),是目前較為肯定的核增殖標(biāo)記物,由于其半衰期短,故已成為檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)[18-22]。因此對(duì)Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和意義進(jìn)行研究可在分子學(xué)水平上加深對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí),對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌臨床治療的療效、判斷乳腺癌患者的預(yù)后、優(yōu)化個(gè)體化治療方案等均有重要意義。因此,本研究對(duì)134例采用乳腺癌根治術(shù)治療患者的乳腺癌組織Ki-67、ER、PR及Her-2表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)分析,根據(jù)ER、PR及Her-2表達(dá)確定乳腺癌分型,并分析Ki-67乳腺癌組織表達(dá)水平與乳腺癌亞型的關(guān)系,結(jié)果顯示,乳腺癌組織中的Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁組織,提示Ki-67與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān),與前文的假設(shè)及Ignatiadis M等[23]的研究結(jié)果一致。Ki-67的乳腺癌組織表達(dá)水平在金華地區(qū)三陰型乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率最高,其次為Her-2 陽(yáng)性型乳腺癌,再次為L(zhǎng)uminal B型乳腺癌,在Luminal A型乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率最低,提示金華地區(qū)乳腺癌組織Ki-67表達(dá)水平與乳腺癌分型可能相關(guān)。進(jìn)一步的Logistic多因素分析結(jié)果顯示,Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織中的蛋白表達(dá)水平與乳腺癌亞型密切相關(guān),對(duì)乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)有助于了解乳腺癌亞型,指導(dǎo)臨床對(duì)乳腺癌進(jìn)行更準(zhǔn)確有效的治療,從而有助于療效和預(yù)后的改善。

    本研究亦比較金華地區(qū)不同乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)情況患者的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,發(fā)現(xiàn)金華地區(qū)Ki-67陽(yáng)性表達(dá)的患者的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于陰性表達(dá)患者,提示金華地區(qū)乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)情況與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān),進(jìn)一步的Logistic多因素分析結(jié)果顯示Ki-67在金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織蛋白表達(dá)水平與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均密切相關(guān),乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)情況可反映預(yù)后情況,可用于局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況的評(píng)估。本研究進(jìn)一步采用ROC曲線分析金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況的價(jià)值。在ROC曲線下面積>0.5的情況時(shí)曲線下面積越接近于1則提示評(píng)估價(jià)值越好,而本研究中金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后的曲線下面積均接近0.9,金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價(jià)值良好。因此,對(duì)金華地區(qū)乳腺癌患者乳腺癌組織中Ki-67蛋白表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)有助于早期預(yù)知不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),從而盡早采取積極措施改進(jìn)治療方案,提高療效和改善預(yù)后。而金華地區(qū)Ki-67蛋白表達(dá)情況與乳腺癌分型及預(yù)后等均相關(guān),提示Ki-67可能成為乳腺癌基因治療的靶基因,對(duì)Ki-67進(jìn)行靶向抑制可能有助于乳腺癌療效和預(yù)后的改善,對(duì)Ki-67進(jìn)行靶向抑制治療乳腺癌的效果有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證。

    綜上所述,金華地區(qū)乳腺癌組織Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)高、與乳腺癌亞型及局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況均相關(guān),且其對(duì)預(yù)后情況的預(yù)測(cè)價(jià)值良好。因此,金華地區(qū)乳腺癌組織Ki-67蛋白表達(dá)情況的檢測(cè)有助于確定其乳腺癌亞型和預(yù)后的早期評(píng)估,為其臨床治療提供依據(jù),從而有利于療效和預(yù)后的改善。

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    (收稿日期:2016-09-02)

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