他汀類(lèi)藥物非調(diào)脂作用及其機(jī)制(續(xù)9-2)

李建軍

5 改善心肌重構(gòu)

他汀類(lèi)藥物可通過(guò)下調(diào)血管緊張素(ANG)Ⅱ受體-1，抑制ANGⅡ介導(dǎo)的心肌肥厚和纖維化，并能阻斷包括下調(diào)RHO家族小GTP結(jié)合蛋白活性在內(nèi)、并與心肌肥厚相關(guān)的多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路［9］。另外他汀類(lèi)藥物還能減輕心肌間質(zhì)纖維化。一方面，他汀類(lèi)藥物直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達(dá);另一方面，他汀類(lèi)藥物通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物活性來(lái)改善心肌間質(zhì)的重構(gòu)。

6 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活

在起搏器介導(dǎo)的兔心力衰竭模型的實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到，他汀能顯著降低腎交感神經(jīng)活性，降低血漿腎上腺素濃度，改善心率變異性，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力和自主神經(jīng)功能［1］。另有研究證實(shí)，他汀具有影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的多效性作用，可通過(guò)降低ANG轉(zhuǎn)換酶的活性和心肌細(xì)胞中的ANGⅡ的水平來(lái)減輕由于負(fù)荷增加引起的心肌肥厚。

7 對(duì)凝血系統(tǒng)的影響

他汀類(lèi)藥物可抑制凝血系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)纖溶、抑制血小板，減少血栓的發(fā)生［7，9］。已證實(shí) NO 可以減輕白細(xì)胞的激活和抑制血小板聚集，而他汀類(lèi)藥物則間接通過(guò)增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和生物利用來(lái)抑制血小板的聚集，并且不依賴(lài)于血漿膽固醇的水平。他汀類(lèi)藥物除了抗血小板的作用以外還通過(guò)影響疑血系統(tǒng)發(fā)揮著抗血栓形成的作用。組織因子(TF)存在于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的平滑肌細(xì)胞，是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)因子。研究顯示，他汀類(lèi)藥物可減少人類(lèi)培養(yǎng)單核—巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的TF表達(dá)，且表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。BOURCIER等發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可以減少人平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的合成，增加組織型纖溶酶原激活劑的活性，從而調(diào)節(jié)纖溶平衡，促使斑塊破裂時(shí)纖溶而減少血栓的形成。

8 刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化

他汀類(lèi)藥物可通過(guò)提高eNOS生物活性改善內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的募集和動(dòng)員，促進(jìn)新生血管的生成。他汀類(lèi)藥物動(dòng)員EPCs呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。但目前為止他汀類(lèi)藥物影響EPCs分化和改善祖細(xì)胞功能的具體機(jī)制尚未明確，有待于進(jìn)一步研究。

9 他汀類(lèi)藥物在臨床上應(yīng)用的新探索

眾所周知，他汀類(lèi)藥物可以明顯降低冠心病的發(fā)生率和死亡率，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中起著重要的作用，是當(dāng)今冠心病治療最有效的藥物之一。隨著他汀類(lèi)藥物的多效性概念的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，人們探索他汀類(lèi)藥物在臨床上應(yīng)用新的適應(yīng)證之熱情方興為艾。

10 他汀類(lèi)藥物治療肺動(dòng)脈高壓

他汀類(lèi)藥物的抗炎、抗增殖、抑制微血栓及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO表達(dá)的作用可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療有效［9］。NISHIMURA等用辛伐他汀治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的大鼠，結(jié)果顯示辛伐他汀組大鼠肺動(dòng)脈壓力、右心室肥厚、小動(dòng)脈中膜厚度、血管阻塞分?jǐn)?shù)、新生內(nèi)膜厚度呈進(jìn)行性下降。KAO等新近的研究共入選12例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和4例繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀，隨訪(fǎng)1～3年，共死亡4例，存活12例，絕大多數(shù)患者6分鐘步行試驗(yàn)步行距離增加，右心室壓力下降，心排量增加，提示他汀類(lèi)藥物在肺動(dòng)脈高壓治療領(lǐng)域有一定應(yīng)用前景。

11 他汀類(lèi)藥物治療心力衰竭

充血性心衰治療的基石是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，而他汀類(lèi)藥物通過(guò)抗炎、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素等對(duì)心力衰竭產(chǎn)生作用［1］。雖然早期沒(méi)有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)他汀類(lèi)藥物對(duì)心力衰竭的療效，但一些回顧性分析結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物對(duì)心力衰竭可能有益。4S試驗(yàn)及ELITE-Ⅱ研究均表明接受他汀類(lèi)藥物治療的心力衰竭患者，其死亡率均較非他汀組顯著降低。PRAISE研究的回顧性分析顯示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭病人中有134例(12%)服用他汀類(lèi)藥物，經(jīng)過(guò)平均15個(gè)月隨訪(fǎng)，他汀類(lèi)藥物組病人死亡危險(xiǎn)降低42%。校正年齡、性別、糖尿病、吸煙、心力衰竭病因、射血分?jǐn)?shù)及心功能分級(jí)等因素后，他汀類(lèi)藥物治療仍可使病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%?；仡櫺缘姆治鯲AL-HEFT研究入選的5010例心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)其中1602例使用他汀類(lèi)藥物治療，隨訪(fǎng)第二年時(shí)與未使用者相比，使用他汀類(lèi)藥物的病人死亡率明顯降低。上述研究均顯示慢性心衰患者可以從他汀類(lèi)藥物治療中獲益，但由于這些研究均不是針對(duì)他汀類(lèi)藥物設(shè)計(jì)的，且為回顧性研究，故其可信程度大打折扣。最近公布的3項(xiàng)瑞舒伐他汀前瞻性研究讓人質(zhì)疑他汀類(lèi)藥物對(duì)心力衰竭治療的療效。UNIVERSE研究共入選了87例心功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)的缺血性或非缺血性心衰患者，這些患者被隨機(jī)給予瑞舒伐他汀40mg/天或安慰劑治療。隨訪(fǎng)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組間在左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室容積、炎癥標(biāo)記物等方面并無(wú)顯著差異。新近公布的瑞舒伐他汀心力衰竭研究(CORONA)是在缺血性心力衰竭患者中進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。該研究入選了5011例慢性收縮性心力衰竭患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組(10mg/天)和安慰劑組，平均隨訪(fǎng)32.8個(gè)月。主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致命性心肌梗死或腦卒中等聯(lián)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括全因死亡、任何冠脈事件、因不穩(wěn)定性心絞痛或心衰加重住院等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管瑞舒伐他汀治療可減少慢性缺血性心衰患者因心血管事件而住院的次數(shù)，但兩組間在主要聯(lián)合終點(diǎn)上并無(wú)顯著性差異。對(duì)于瑞舒伐他汀在主要聯(lián)合終點(diǎn)上的陰性結(jié)果，研究者認(rèn)為，可能與該研究入選的患者有嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化或心肌病變而他汀類(lèi)藥物已不能逆轉(zhuǎn)有關(guān)。最近發(fā)布的GISSI-HF同樣得出了類(lèi)似的陰性結(jié)果。目前，臨床上將他汀類(lèi)藥物應(yīng)用于慢性心衰患者仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。此外，有研究表明，他汀類(lèi)藥物對(duì)心衰患者還可能存在潛在的不利影響:他汀類(lèi)藥物可抑制甲羥戊酸-異戊二稀合成途徑，而使輔酶Q10合成減少，因此可能影響線(xiàn)粒體功能，損傷患者心肌和骨骼肌功能。因此，有學(xué)者推薦，接受他汀類(lèi)藥物治療的慢性心衰患者，可考慮同時(shí)服用輔酶Q10，以防止他汀類(lèi)藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。另外在慢性心衰時(shí)，內(nèi)毒素(細(xì)菌脂多糖)增加，并刺激炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，而血漿中富含膽固醇或甘油三酯的脂蛋白可能具有凝固或中和內(nèi)毒素的作用。因此有人推測(cè)，由于他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂作用減少了血漿脂蛋白水平，從而可增加內(nèi)毒素的作用［3］。這就有可能導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子水平升高，從而對(duì)慢性心衰的預(yù)后產(chǎn)生不利的影響。將他汀類(lèi)藥物應(yīng)用于治療慢性充血性心力衰竭，不僅具有以上所提到的顧慮，將患者的膽固醇水平降至何種程度也是尚待解決的問(wèn)題，這也將大大阻礙了他汀類(lèi)藥物在心衰治療中的應(yīng)用。為了明確這種治療措施的利弊，亟需更多大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。只有這類(lèi)臨床試驗(yàn)的結(jié)果才能最終明確對(duì)慢性心衰病人是否應(yīng)給予他汀類(lèi)藥物治療。

12 他汀類(lèi)藥物治療主動(dòng)脈瓣狹窄

主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)的常見(jiàn)原因?yàn)槟挲g依賴(lài)性的退行性變，其組織學(xué)特征和易患因素與動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)似，因此推測(cè)他汀類(lèi)藥物可能對(duì)其治療有效［9］。既往的一些回顧性研究提示他汀類(lèi)藥物可能延緩疾病的進(jìn)程并且減少手術(shù)的需要。另外前瞻性的RAAVE研究也證明他汀類(lèi)藥物對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄治療有效，但該研究為非隨機(jī)化研究，而已經(jīng)結(jié)束的隨機(jī)、雙盲的SALTIRE研究(共入選155例患者)的結(jié)果則提示是他汀類(lèi)藥物對(duì)延緩主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)程沒(méi)有作用。目前正在進(jìn)行的二項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究:SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)和ASTRONOMER(Aortic Stenosis Progression Observation:Measuring Effects of Rosuvastatin)將有助于闡明他汀類(lèi)藥物是否有助于治療主動(dòng)脈瓣狹窄。