直腸癌術(shù)前放化療后淋巴結(jié)數(shù)減少與預(yù)后的相關(guān)性研究

陳曉晨+胡鑫曄

[摘要] 目的 探討直腸癌術(shù)前放化療后淋巴結(jié)檢出數(shù)減少與腫瘤預(yù)后之間的關(guān)系，為直腸癌治療提供臨床依據(jù)。方法 收集169例局部進(jìn)展期直腸癌患者資料，其中84例接受術(shù)前放化療，85例直接手術(shù)。根據(jù)淋巴結(jié)檢出數(shù)將術(shù)前放化療組患者分成：≥12枚與<12枚兩組。分析組間總生存率、無病生存率之間的差異，并運用Cox生存回歸分析尋找腫瘤預(yù)后獨立風(fēng)險因素。 結(jié)果 術(shù)前放化療組淋巴結(jié)檢出數(shù)顯著少于直接手術(shù)組（7.9±2.5 vs 14.4±4.6，P<0.01）。對術(shù)前治療反應(yīng)等級越高，淋巴結(jié)檢出數(shù)越少（<12），預(yù)后也更好（5年OS，81.3% vs 75.0%，P=0.57），但沒有達(dá)到顯著性水平；Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)病理分期為T4的患者5年生存率僅36.4%，明顯低于非T4患者的86.3%（P<0.01）。 結(jié)論 術(shù)前放化療后直腸癌淋巴結(jié)檢出數(shù)減少（<12）并沒有降低生存率，強侵襲性的ypT4是預(yù)后差的獨立風(fēng)險因素。

[關(guān)鍵詞] 直腸癌；術(shù)前放化療；淋巴結(jié)；預(yù)后

[中圖分類號] R735.37 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）28-0025-05

直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，與結(jié)腸癌共同發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第4位[1]。直腸癌準(zhǔn)確的術(shù)前臨床分期可用來指導(dǎo)首次治療決策的選擇，局部進(jìn)展期直腸癌（local advanced rectal cancer，LARC）可直接手術(shù)根治，也可先行術(shù)前放化療再行手術(shù)根治[2]。美國抗癌協(xié)會（AJCC）和美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）推薦早期直腸的病理N分期至少需送檢 12 枚淋巴結(jié)，初始治療方式為手術(shù)切除的Ⅱ期結(jié)直腸癌中，病理檢出淋巴結(jié)數(shù)少于12枚是高危預(yù)后因素，需行輔助治療[3]。淋巴結(jié)檢出數(shù)與患者年齡、性別、腫瘤分化級別和生長有關(guān)[4]，經(jīng)術(shù)前放化療后，直腸癌淋巴結(jié)平均檢出數(shù)明顯少于直接手術(shù)組，減少比例接近30%[5]，如果以12枚淋巴結(jié)作為準(zhǔn)確N分期最低標(biāo)準(zhǔn)的話，接受過術(shù)前放化療的患者中達(dá)標(biāo)比例只有20%[6]。術(shù)前放化療可以使腫瘤降期從而增加低位直腸癌的保肛率、提高患者生活質(zhì)量[7]，但也導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出數(shù)明顯減少，對腫瘤的復(fù)發(fā)控制和長期生存的獲益風(fēng)險比仍存在爭議[8，9]。雖然已有文獻(xiàn)報道局部進(jìn)展期直腸癌接受術(shù)前放化療后，淋巴結(jié)檢出數(shù)目的減少（<12）非但沒有提示預(yù)后不良，反而降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[10]，但是，術(shù)前放化療后直腸癌淋巴結(jié)數(shù)減少的意義仍不十分明確，要準(zhǔn)確N分期所需的淋巴結(jié)數(shù)目也未有共識。因此，本研究的目的是驗證術(shù)前放化療導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出數(shù)減少，并分析該現(xiàn)象與腫瘤降期和預(yù)后之間的聯(lián)系，尋找預(yù)后高危因素，試圖為臨床診療決策提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集2004年3月～2011年7月169例局部進(jìn)展期直腸癌患者資料，來源于浙江省人民醫(yī)院及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，年齡28～78歲，其中接受術(shù)前放化療患者84例，直接手術(shù)85例。計劃術(shù)前放療劑量為腫瘤區(qū)5000 cGy/25F/5周，給予以氟尿嘧啶類同步化療增敏，術(shù)后常規(guī)輔助化療。術(shù)前放化療與手術(shù)之間的間隔期為6～8周。手術(shù)均嚴(yán)格按全直腸系膜切除（TME）操作，手術(shù)入路方式有開腹手術(shù)和腹腔鏡輔助手術(shù)。手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)均由浙江省人民醫(yī)院病理科或邵逸夫醫(yī)院病理科3名病理醫(yī)師共同合作下分揀完成，并根據(jù)NCCN指南推薦在手術(shù)所在醫(yī)院完成為期半年的輔助化療，實際化療情況以化療周期數(shù)表示，化療方案為FOLFOX或XELOX。主要研究終點：總生存率（overall survival，OS）；次要研究終點：無病生存率（cancer free survival，CFS）。

1.2 方法

SPSS 18.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類數(shù)據(jù)以計數(shù)和百分比的方式表示，運用χ2檢驗比較差異。連續(xù)參變量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的形式表示，并予獨立樣本t檢驗法比較差異；運用卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）法分析病理淋巴結(jié)檢出數(shù)不同水平與預(yù)后之間的關(guān)系。Cox生存回歸法尋找影響腫瘤預(yù)后的獨立風(fēng)險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前一般資料及術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)比較

169例患者中有85例在首次診斷后選擇直接手術(shù)治療，84例選擇先行術(shù)前放化療再行手術(shù)根治?；颊叩陌l(fā)病年齡、性別、腫瘤生長位置、疾病進(jìn)展程度均會影響淋巴結(jié)的檢出數(shù)，對比術(shù)前放化療組和直接手術(shù)組之間的人口統(tǒng)計學(xué)資料后發(fā)現(xiàn)，兩組在發(fā)病年齡、性別、腫瘤距肛距離、術(shù)前分期及影像檢查手段等之間均不存在統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。其中術(shù)前分期影像學(xué)檢查主要為核磁共振（MRI）和電子計算機斷層掃描（CT），臨床淋巴結(jié)腫瘤侵犯陽性的評判標(biāo)準(zhǔn)是測量最大直徑≥5 mm[11]，術(shù)前分期參照AJCC臨床分期標(biāo)準(zhǔn)第七版；最終術(shù)前放化療組的手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)檢出數(shù)顯著少于直接手術(shù)組（7.9±2.5 vs 14.4±4.6），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2 直腸癌患者對術(shù)前放化療的治療反應(yīng)分級/T降期情況

本文采用改良的“腫瘤治療反應(yīng)的分級系統(tǒng)”，對直腸癌術(shù)前放化療反應(yīng)進(jìn)行分級，具體如下：0級（完全反應(yīng)）：無活的癌細(xì)胞殘留，1級（中度反應(yīng)）：單個或小簇癌細(xì)胞殘留；2級（輕度反應(yīng)：殘留癌灶，間質(zhì)纖維化；3級（反應(yīng)不良）：僅少數(shù)或未見癌細(xì)胞消退[12]。NCCN直腸癌指南也推薦對接受術(shù)前放化療的患者應(yīng)進(jìn)行治療反應(yīng)分級。84例患者中有19例達(dá)到完全反應(yīng)，16例中度反應(yīng)，7例輕度反應(yīng)，42例反應(yīng)不良。將淋巴結(jié)檢出數(shù)與治療反應(yīng)等級之間進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)等級越高的患者，其淋巴結(jié)減少的可能性越大（r=-0.238，P=0.029），即直腸癌對術(shù)前放化療反應(yīng)等級越高，術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)越少，兩者間存在顯著相關(guān)性；原發(fā)灶與淋巴轉(zhuǎn)移灶對治療的反應(yīng)也存在一定的聯(lián)系，84例患者中有45例患者出現(xiàn)了T降期，即原發(fā)病灶較術(shù)前顯著縮小浸潤程度減低，其中21例患者原發(fā)病灶完全退縮，即ypT0；T降期達(dá)到2期及以上的患者30例；39例患者并沒有出現(xiàn)T降期，35例患者術(shù)前術(shù)后T分期保持一致，其中4例患者出現(xiàn)原發(fā)灶進(jìn)展，因此，在腫瘤T降期和淋巴結(jié)檢出數(shù)之間也作了相應(yīng)的相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)檢出數(shù)與T降期之間存在相關(guān)性（r=-0.294，P=0.007），即原發(fā)灶對術(shù)前放化療敏感性好，病灶縮小明顯，T降期越大，相應(yīng)的手術(shù)淋巴結(jié)檢出數(shù)越少。因此，直腸癌對術(shù)前放化療的治療反應(yīng)等級與淋巴結(jié)檢出數(shù)之間存在負(fù)相關(guān)性。

2.3 直腸癌術(shù)前放化療組中淋巴結(jié)<12枚 vs 淋巴結(jié)≥12枚組間一般資料及預(yù)后比較

在5年隨訪期內(nèi)，84例接受術(shù)前放化療的患者中共17例患者死亡，67例患者存活，5年生存率達(dá)到79.8%；隨訪期內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處或局部復(fù)發(fā)的患者共21例，63例患者在隨訪結(jié)束時未見腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)，5年的無病生存率達(dá)到75.0%。5年總體生存率與以往T3N0M0直腸癌直接手術(shù)組相近（78%～80%）。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，直接手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)目較多的早期期直腸癌患者的生存率更高，而那些淋巴結(jié)數(shù)目少的患者預(yù)后明顯偏差[13]。術(shù)前放化療后的直腸癌患者中是否也存在類似情況，目前國內(nèi)尚未有類似文獻(xiàn)報道。接受術(shù)前放化療的患者不管術(shù)后病理分期如何，均需要接受輔助化療，整個圍手術(shù)期化療時間為6個月，化療方案主要以奧沙利鉑聯(lián)合5-FU制劑，因此將84例患者根據(jù)手術(shù)淋巴結(jié)數(shù)目分成兩組：<12枚淋巴結(jié)組與≥12枚淋巴結(jié)組，對比兩組間患者性別、發(fā)病年齡、腫瘤距肛距離、術(shù)后分期，輔助化療之間均不存在顯著性差異，其中年齡、腫瘤距肛距離、術(shù)后輔助化療完成次數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示，其余按例數(shù)（百分比）方式表示。<12枚淋巴結(jié)組的5年總體生存率為81.3%，無瘤生存率為76.6%，而≥12枚淋巴結(jié)組的5年總體生存率為75.0%，無瘤生存率為70.0%；<12枚LN組的5年OS和DFS均高于≥12枚LN組，但均未達(dá)到顯著性水平，見表2、圖1。從本研究的隨訪數(shù)據(jù)分析可見直腸癌術(shù)前放化療后引起淋巴結(jié)檢出數(shù)減少，但并沒有降低5年總生存率和無病生存率。

2.4 直腸癌預(yù)后不良的獨立高風(fēng)險因素

單因素變量分析是在排除其他干擾因素的前提下做出對預(yù)后的預(yù)測性估計，但真實情況下，影響患者生存的因素眾多，且相互之間存在一定聯(lián)系，為了更準(zhǔn)確地評估腫瘤預(yù)后的影響因素，本研究進(jìn)行了Cox生存回歸分析，其中獨立自變量包括發(fā)病年齡、性別、腫瘤距肛距離、淋巴結(jié)個數(shù)<12、淋巴結(jié)陽性、病理分期T4（ypT4）、手術(shù)入徑（開腹或腹腔鏡），其中只有年齡為度量變量，其余因素均為分類變量。Cox生存回歸分析模型中發(fā)現(xiàn)手術(shù)病理T分期為T4的患者5年生存率明顯降低，僅36.4%，明顯低于非T4患者（86.3%，P<0.01）。Cox生存回歸分析提示術(shù)前放化療后直腸癌病理分期T4是影響預(yù)后的獨立風(fēng)險因素。手術(shù)病理淋巴結(jié)檢出數(shù)（<12）以及淋巴結(jié)陽性都不是影響預(yù)后的獨立風(fēng)險因素；同樣，發(fā)病年齡、性別、腫瘤生長部位、手術(shù)入徑方式在Cox生存回歸分析模型中都沒有顯著影響預(yù)后，不是獨立風(fēng)險因素，見表3、圖2。

3討論

直腸癌術(shù)前放化療后手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)檢出數(shù)會減少，本研究中有84例局部進(jìn)展期直腸癌接受術(shù)前放化療，術(shù)后平均淋巴結(jié)檢出數(shù)為（7.9±2.5），相比于同術(shù)前分期的直接手術(shù)組直腸癌患者淋巴結(jié)檢出數(shù)（14.4±4.6）明顯減少（P=0.001）。NCCN推薦直腸癌TME手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)檢出數(shù)至少12枚才能準(zhǔn)確判斷早期直腸癌，手術(shù)清掃不充分，病理分揀不完全都會導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出數(shù)減少， 陽性淋巴結(jié)漏檢，進(jìn)而分期不準(zhǔn)確，因此淋巴結(jié)數(shù)<12枚被認(rèn)為是中早期直腸癌預(yù)后不良因素[14]，但在接受術(shù)前放化療的直腸癌所需準(zhǔn)確分期的最低淋巴結(jié)檢出數(shù)還不清楚。本研究中淋巴結(jié)數(shù)減少（<12）也沒有導(dǎo)致總體生存率的下降或復(fù)發(fā)率增高，似乎并不是預(yù)后高危因素；同樣，De Campos-Lobato及其他同伴[10]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療后直腸癌手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)檢出數(shù)<12不但沒有降低5年總體生存率，反而降低了5年局部復(fù)發(fā)率，這可能是預(yù)后改善的預(yù)測標(biāo)志，對術(shù)前放化療后直腸癌準(zhǔn)確N分期所需淋巴結(jié)數(shù)仍采用12枚這一標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑。淋巴結(jié)檢出數(shù)與年齡、性別、腫瘤分期等相關(guān)，年輕人、免疫功能強大的患者往往淋巴結(jié)檢出數(shù)偏多，但接受術(shù)前放化療可以使腫瘤病灶退縮，同樣也會引起周邊淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞的損傷凋亡，基質(zhì)萎縮和纖維化，導(dǎo)致可被檢出淋巴結(jié)數(shù)減少，且對治療越敏感，腫瘤退縮比例越大的患者，其術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)相對越少[15]。

直腸癌臨床分期往往用來指導(dǎo)首次治療決策的選擇，無論是過度分期或分期不足都會帶來明顯影響。近來有研究認(rèn)為目前CT并不適合用于局部浸潤深度的術(shù)前評價，而核磁共振的一個優(yōu)點是能準(zhǔn)確顯示直腸系膜的軟組織結(jié)構(gòu)，包括直腸系膜的筋膜；直腸癌術(shù)前分期的最大挑戰(zhàn)是準(zhǔn)確評價區(qū)域淋巴結(jié)狀況，在這一點上CT和MRI之間并沒有顯著性差異[16]。NCCN指南推薦采用MRI作為直腸癌術(shù)前分期的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)評估手段[17]。本研究中用于術(shù)前分期的影像學(xué)檢查主要以盆腔MRI為主（79.8%）。

直腸癌術(shù)前放化療后50%～60%的直腸癌患者腫瘤降期，病理完全緩解（PCR）率高達(dá)20%，達(dá)到病理完全緩解的患者10年累計無瘤生存率（CFS）為89.5%[18]。本研究中病理完全緩解患者共19例，PCR率22.6%，5年無瘤生存率為94.7%。隨著影像技術(shù)進(jìn)步及術(shù)前治療方法的增多，一些學(xué)者認(rèn)為術(shù)前放化療后臨床完全緩解（CCR）的患者可以不必行手術(shù)治療，而采取Watch and Wait策略[19]。一項前瞻性研究從192例患者中挑選出 21例（11%） CCR患者并嚴(yán)密細(xì)致隨訪，同時與20例術(shù)后顯示PCR的患者進(jìn)行了對比，兩組患者的長期預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)差異，短期功能效果來說，非手術(shù)組要好很多，有更好的腸道功能評分，較低的尿失禁比例，且可避免永久結(jié)腸造口術(shù)，但嚴(yán)格意義上的CCR評定仍存在挑戰(zhàn)性[20]。

直腸癌術(shù)前放療還是術(shù)后放療的選擇也一直存在爭議。德國直腸癌研究合作小組進(jìn)行了一項大型的前瞻性隨機對照臨床研究，對比術(shù)前和術(shù)后同步放化療治療局部進(jìn)展期直腸癌的療效，結(jié)果表明術(shù)前放化療明顯降低了局部復(fù)發(fā)率（6% vs 13%，P=0.006），治療相關(guān)毒副反應(yīng)顯著降低（27% vs 49%，P=0.001），但組間的總生存率無顯著性差異[7]。術(shù)前放化療的優(yōu)點不但與腫瘤對治療的反應(yīng)有關(guān)，也與正常組織的保護(hù)相關(guān)。腫瘤原發(fā)灶體積的縮小，可能使得根治性切除更加容易，也在一定程度上會增加保留肛門括約肌功能的可能性。首先，手術(shù)會破壞血管、神經(jīng)等局部微環(huán)境，因此，未接受手術(shù)治療的照射野組織氧含量較高，有助于增加對放射治療的敏感性；其次，因為術(shù)后放療會引起小腸粘連，致使這些小腸堆積于盆腔，增加粘連梗阻風(fēng)險，而術(shù)前放療可以避免對小腸產(chǎn)生放射性損傷；最后，由于術(shù)前放療照射野內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)將被根治性切除，相較于術(shù)后放療，增加了利用更健康的結(jié)腸來進(jìn)行吻合的可能性，即吻合口始終未受放療的影響，照射過的腸段都被切除了[21]。但術(shù)前放療也有不足之處，可能使那些其實并不需要輔助放療的早期病例接受了過度治療，但隨著術(shù)前分期技術(shù)的進(jìn)步，準(zhǔn)確性的提高，過度治療的可能性也會降低[22]。

通常分期較高的腫瘤生存要差于分期低的腫瘤，但結(jié)腸癌的生存中存在這樣一個悖論，就是分期低的腫瘤生存差于高分期腫瘤。Chu教授及其團(tuán)隊[23]研究發(fā)現(xiàn)ⅡB/C（T4N0）期結(jié)直腸癌5年生存率為51.1%，而ⅢA（T1～2 N1，T1N2a）的5年生存率為73.5%（P<0.01）；而淋巴結(jié)檢出數(shù)少于12枚，未接受術(shù)后輔助化療的ⅡB/C期患者預(yù)后更差，5年生存率僅為27.7%；Chu教授[23]認(rèn)為T4腫瘤侵襲性更強，手術(shù)切緣陰性的獲得需要擴大切除臨近器官，而ⅢA期腸癌獲得切緣陰性幾乎沒什么困難，因此，手術(shù)難度大，切緣陽性率高也是導(dǎo)致ⅡB/C（T4N0）預(yù)后更差的原因之一。本研究在直腸癌患者中也發(fā)現(xiàn)，T4患者的5年總生存率只有36.4%，而非T4患者的5年總生存率為86.3%（P<0.01），但全部病例都獲得了R0切除。直腸癌術(shù)前放化療后病理分期仍為T4腫瘤的侵襲性更強，對治療的反應(yīng)差，導(dǎo)致預(yù)后更差。

術(shù)前放化療會導(dǎo)致直腸癌淋巴結(jié)檢出數(shù)的下降，對術(shù)前治療反應(yīng)等級越高相應(yīng)的淋巴結(jié)檢出數(shù)可能更少，而在早期直腸癌直接手術(shù)患者中淋巴結(jié)檢出數(shù)<12枚被認(rèn)為是高危因素，但這似乎并不適用于術(shù)前放化療直腸癌患者。術(shù)后病理T4期患者的預(yù)后差，是預(yù)測術(shù)前放化療后直腸癌患者不良生存的獨立風(fēng)險因素。因此，術(shù)前放化療后直腸癌淋巴結(jié)檢出數(shù)減少的意義還需進(jìn)一步研究，準(zhǔn)確N分期所需的淋巴結(jié)數(shù)也可能需要調(diào)整。

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（收稿日期：2016-08-02）