炎癥性疾病早期診斷與胰石蛋白的關(guān)系研究進(jìn)展

魏雅茹++++++徐雙明

[摘要] 炎癥在許多疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，炎癥性疾病的早期識(shí)別對(duì)提高治療效果及降低死亡率有重要意義。因此，尋找敏感性及特異性高的炎性指標(biāo)是炎癥性疾病早期識(shí)別的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)外研究者發(fā)現(xiàn)胰石蛋白與許多炎性疾病具有相關(guān)性。本文意在闡述炎癥相關(guān)性疾病與胰石蛋白的關(guān)系，以期為臨床疾病的早期識(shí)別及抗生素的選擇使用提供一定的參考。

[關(guān)鍵詞] 胰石蛋白/再生蛋白；胰腺炎；慢性阻塞性肺疾??；呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；膿毒癥

[中圖分類號(hào)] R364.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（b）-0045-04

[Abstract] Inflammation plays an important role in the developing process of many diseases so that the early identification of inflammatory diseases can contribute a lot to improving treatment and reducing mortality. As a result， to find out the inflammatory indicator with high sensitivity and specificity will prove to be the primary determinant for the early identification of inflammatory diseases. Domestic and foreign researchers have found that pancreatic stone protein is closely related to many inflammatory diseases. The authors in this thesis have the intention to expound the relationship between inflammatory diseases and pancreatic stone protein for the purpose to provide reference for the early identification of clinical disease and the selection and use of antibiotics.

[Key words] Pancreatic stone protein/regenerating protein； Pancreatitis； Chronic obstructivepulmonary disease； Ventilator-associated pneumonia； Sepsis

炎癥是損傷因子、病原菌、過(guò)敏原或化學(xué)物質(zhì)刺激機(jī)體，導(dǎo)致血漿或血細(xì)胞通過(guò)擴(kuò)張的血管滲出到組織引起以紅、腫、熱、痛為主要表現(xiàn)的過(guò)程。許多疾病的發(fā)生發(fā)展都有該過(guò)程的參與。因此，炎癥的早期識(shí)別對(duì)提高炎癥性相關(guān)疾病治療效果及降低死亡率有很重要的作用。

臨床上常見(jiàn)的血清炎癥標(biāo)志物，如白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等，由于受多種因素影響，不僅在細(xì)菌感染中水平升高，在嚴(yán)重的病毒、寄生蟲感染及多器官功能衰竭等患者中水平均可升高，不能同時(shí)具備較高的特異性與敏感性，對(duì)具體的病原菌感染判定性較差，只能作為判斷炎癥性疾病的參考指標(biāo)。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是目前相對(duì)理想的炎癥性指標(biāo)，但有學(xué)者在研究心臟手術(shù)患者術(shù)后感染與血清降PCT之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)升高的血清PCT水平和術(shù)后感染之間并未呈正相關(guān)[1]。因此，尋找早期敏感性及特異性均高的指標(biāo)對(duì)炎癥性疾病的早期判斷甚至治療是非常重要的。

研究發(fā)現(xiàn)，胰石蛋白（pancreatic stone protein，PSP）在炎癥相關(guān)性疾病中水平升高[2-4]，相比于WBC、CRP、PCT等相關(guān)炎癥性指標(biāo)，其更具有代表性，因此推測(cè)胰石蛋白可作為炎癥早期診斷與治療的重要新指標(biāo)。

1 胰石蛋白/再生蛋白

PSP是1979年首先在男性鈣化性胰腺炎患者中被發(fā)現(xiàn)的，它存在于胰腺結(jié)石中，是一種可以抑制碳酸鈣結(jié)石形成的蛋白質(zhì)。再生蛋白（regenerating protein，reg）來(lái)源于大鼠的再生胰島，它具有可以促進(jìn)胰腺的再生作用，因此稱為再生蛋白。人的reg基因隨后被分離，發(fā)現(xiàn)其與大鼠有68%的同源性，通過(guò)氨基酸序列證實(shí)人類reg基因與胰石蛋白編碼的氨基酸中有144個(gè)基因是相同的，表明二者為同一蛋白，因此統(tǒng)稱為PSP/reg。

PSP/reg是分子量為16 kD的蛋白，主要是由胰腺腺泡合成、分泌，是胰腺應(yīng)激蛋白家族成員之一，屬于鈣依賴植物凝集素家族，reg家族可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4個(gè)亞型，除了regⅣ位于1號(hào)染色體，其余均在2號(hào)染色體[5]。該類蛋白包含一個(gè)信號(hào)肽，該信號(hào)肽是由22個(gè)氨基酸組成的，還包含1個(gè)鈣依賴性碳?xì)浠衔锏淖R(shí)別區(qū)域[6]。大量實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，reg家族與胰腺、肝、胃和腸細(xì)胞的增殖、分化有密切關(guān)系，它參與炎癥創(chuàng)傷[7]、神經(jīng)發(fā)育[8]、腫瘤[9-10]等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

2 PSP/reg與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是一種最常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性肺炎，是一種極易危及生命的感染。VAP的預(yù)后較差和醫(yī)療費(fèi)用較高目前仍然是一個(gè)全球負(fù)擔(dān)。目前，醫(yī)生主要依靠自己的經(jīng)驗(yàn)來(lái)區(qū)分患者的預(yù)后良好和預(yù)后不良，顯然結(jié)果存在主觀性，不利于準(zhǔn)確評(píng)估疾病的轉(zhuǎn)歸情況，因此尋找標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)可能會(huì)對(duì)醫(yī)療決定的引導(dǎo)起重要作用。Keel等[2]發(fā)現(xiàn)，VAP患者發(fā)病時(shí)PSP/reg水平（38.6 ng/mL）明顯高于健康對(duì)照組（10.4 ng/mL）。另外又有學(xué)者在對(duì)101例VAP患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PSP/reg水平<24 ng/mL生存機(jī)會(huì)大，而PSP/reg水平>177 ng/mL生存機(jī)會(huì)明顯減少，用這兩個(gè)臨界值來(lái)預(yù)測(cè)患者的生存和死亡率具有較高的特異性[11]。

3 PSP/reg與急性加重期慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展[12]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseas，AECOPD）是短期內(nèi)患者的呼吸道癥狀加重，超出了其日常波動(dòng)范圍，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時(shí)加重或痰量增加或?yàn)辄S痰。臨床上根據(jù)臨床表現(xiàn)及肺功能來(lái)評(píng)估氣流受限程度，將COPD分為GOLD1、GOLD2、GOLD3、GOLD4級(jí)；又根據(jù)GOLD分級(jí)、CAT評(píng)分、每年急性發(fā)作次數(shù)等來(lái)對(duì)AECOPD患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將COPD分為A、B、C、D四組，根據(jù)不同的分組選擇不同的治療方案。但臨床上不建議患者在急性發(fā)作期進(jìn)行肺功能檢查，因?yàn)榇祟惢颊唠y以完成該項(xiàng)檢查，且檢查結(jié)果也不夠準(zhǔn)確。導(dǎo)致很多時(shí)候不能在患者剛?cè)朐簳r(shí)準(zhǔn)確評(píng)估其病情嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)，往往根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇治療方案，這在一定程度上造成藥物使用過(guò)度或不足。因此，尋找檢測(cè)方便且特異性強(qiáng)的指標(biāo)對(duì)評(píng)估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度及治療具有重要的指導(dǎo)作用。Scherr等[13]將AECOPD患者根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果，分為痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性組與痰培養(yǎng)陰性組，分別測(cè)上述兩組患者入院時(shí)及抗感染治療后的PSP/reg水平，發(fā)現(xiàn)菌培養(yǎng)陽(yáng)性者PSP/reg水平高于陰性者，且陽(yáng)性組使用抗生素后PSP/reg水平下降較明顯，而陰性組使用抗生素后PSP/reg水平降低不明顯。多元線性回歸顯示，PSP/reg水平是痰細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，PSP/reg>33.9 ng/mL且咳膿性痰者，痰培養(yǎng)證實(shí)感染特異性為97%，PSP/reg<18.4 ng/mL且咳非膿性痰者，痰培養(yǎng)排除感染的靈敏度為92%，提示PSP能早期反映AECOPD患者是否為炎性感染所致。

4 PSP/reg與胰腺炎

胰腺炎是胰腺由于胰蛋白酶的自身消化作用引起的以水腫、充血或出血、壞死為主要表現(xiàn)的疾病，臨床上常表現(xiàn)為腹痛、腹脹，有的表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀。急性胰腺炎是胰蛋白酶消化胰腺及其周圍組織而引起的一種急性炎癥。在急性胰腺炎時(shí)PAP和PSP/reg被合成、分泌[3]。PSP/reg與促進(jìn)胰腺組織修復(fù)與再生有關(guān)，被認(rèn)為是胰腺受損后所產(chǎn)生的一種機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制[14]。胰腺星狀細(xì)胞在急慢性胰腺炎纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它可以合成并分泌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），而過(guò)多的ECM堆積則引起胰腺纖維化的形成[15]。在胰腺炎急性期，PAP顯著增加[16-17]，它可促進(jìn)有絲分裂[18]、抗凋亡[19]、抗炎并且具有促進(jìn)細(xì)胞黏附于ECM的作用。PAP能保護(hù)細(xì)胞外基質(zhì)不被降解，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成。Vasseur等[20]發(fā)現(xiàn)，PAP1對(duì)炎癥早期也有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，在胰腺損傷試驗(yàn)中PAP1能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和TNF-α激活的NF-κB信號(hào)通路，從而降低急性胰腺炎發(fā)生的可能性。研究表明PAP與PSP/reg有類似的結(jié)構(gòu)及類似的作用[20]。

PSP/reg在慢性時(shí)相能抑制炎癥局部胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cell，PSC）的增殖，還能減少PSC向炎癥部位遷移，使損傷處PSC的數(shù)目減少，從而導(dǎo)致ECM合成減少，并使其降解增多，從而減少纖維化的發(fā)生[21-22]。

5 PSP/reg與膿毒癥

膿毒癥（sepsis）是指主要由感染引起的以全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）為主要表現(xiàn)的疾病，常伴有細(xì)菌或有高度可疑感染灶存在。膿毒癥患者病情兇險(xiǎn)，病死率高，有部分膿毒癥患者會(huì)發(fā)展為膿毒性休克和多器管功能不全，對(duì)患者生命存在很大的威脅。因此，膿毒癥的早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)提高患者的生存率有重要意義。有研究表明，膿毒癥患者PSP/reg水平升高，被認(rèn)為可作為預(yù)測(cè)膿毒癥更準(zhǔn)確、更敏感的指標(biāo)[4，23]。Palmiere等[24]將研究對(duì)象分為膿毒癥組與健康對(duì)照組，膿毒癥患者是除外急慢性胰腺炎、胰腺癌、肝硬化、胃癌、慢性腎衰竭或糖尿病、消化道潰瘍等疾病的人群。測(cè)定兩組研究對(duì)象血清中CRP、PCT、IL-6、PSP/reg水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥患者中上述指標(biāo)均明顯升高，但膿毒癥組與健康對(duì)照組間PSP/reg水平差異更具臨床意義。PSP/reg具有更令人滿意的特性。

重癥監(jiān)護(hù)室中常見(jiàn)的嚴(yán)重感染是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[23，25-26]，如嚴(yán)重的敗血癥或膿毒癥休克。有研究發(fā)現(xiàn)，入院后24 h內(nèi)PSP/reg的水平與膿毒癥及感染性休克患者的住院死亡率有一定相關(guān)性，認(rèn)為PSP/reg可作為預(yù)測(cè)住院死亡率的一項(xiàng)生物標(biāo)志物，從而更好地幫助臨床醫(yī)生對(duì)疾病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和制訂診療方案[4]。Keel等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)胰腺損傷的多發(fā)性外傷患者，住院期間發(fā)生膿毒癥、局部感染、無(wú)感染者的PSP/reg高峰分別為146.4、111.4、122.8 ng/mL。表明PSP/reg在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。

盡管PSP/reg具體的生理與病理作用仍存在爭(zhēng)議，但PSP/reg通常被認(rèn)為是一種急性相蛋白，PSP/reg在胰蛋白酶水解作用下分解成兩個(gè)小片段，一個(gè)含有N-末端的片段可以抑制晶體的生長(zhǎng)，一個(gè)含有C-末端的片段與外源凝集素結(jié)構(gòu)相關(guān)，具有凝集細(xì)菌的作用。在炎癥性疾病中，內(nèi)皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞和炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞可分泌免疫調(diào)節(jié)因子（IL-1、IL-6、γ干擾素、TNF-α）誘導(dǎo)PSP/reg產(chǎn)生，而PSP/reg又可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的激活[27]。

上述研究均闡述了PSP/reg與炎癥性存在密切關(guān)系，尤其與肺部感染關(guān)系密切。在臨床上肺部感染診斷中的咳嗽、咳痰及發(fā)熱等癥狀，輔助檢查中的血象升高，影像學(xué)檢查等指標(biāo)雖有較高的靈敏度，但特異性卻相對(duì)較低。一些非感染性疾病，如其他原因?qū)е碌某扇撕粑狡染C合征、肺水腫、肺栓塞等也可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)及相應(yīng)指標(biāo)升高。菌培養(yǎng)是炎癥性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)需要24～48 h，不能及早地判斷感染并指導(dǎo)臨床用藥，不能及時(shí)反映療效，如痰標(biāo)本污染，亦或患者院外長(zhǎng)期服用抗生素等，使結(jié)果存在假陰性或假陽(yáng)性，不利于早期診斷和治療，常常導(dǎo)致臨床上過(guò)度或錯(cuò)誤使用抗生素[28]。因此，能早期判斷是否為炎性感染，對(duì)臨床初始治療至關(guān)重要。

綜上所述，PSP/reg可能有望作為及時(shí)反映炎性感染患者病情的一項(xiàng)新指標(biāo)，在臨床上有助于抗生素的選擇使用，縮短住院天數(shù)及減少住院費(fèi)用，提高炎癥性相關(guān)疾病的治療效果及降低死亡率。

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