終末期肝病模型評分聯(lián)合平均血小板體積評估在乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后評估中的價值

李華+劉新立

[摘要] 目的 探討終末期肝病模型（MELD）評分聯(lián)合平均血小板體積（MPV）預(yù)測乙型肝炎慢加急性肝衰竭（ACLF）患者短期預(yù)后的臨床價值。 方法 選取2012年1月～2015年12月就診于昆明市第三人民醫(yī)院及云南省第三人民醫(yī)院的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者331例，根據(jù)隨訪3個月的結(jié)果分為生存組（208例）和死亡組（123例），記錄并比較兩組患者的血清總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）、國際標準化比值（INR）、血清鈉（Na+）、MPV和MELD評分。 結(jié)果 死亡組的血清TBIL、Cr、INR、MPV、MELD評分均高于生存組，血清Na+水平低于生存組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（均P < 0.01）。MELD評分、MPV預(yù)測乙型肝炎相關(guān)ACLF患者近期死亡危險性的最佳臨界值分別為24.8、9.5 fL。MELD評分聯(lián)合MPV判斷乙型肝炎相關(guān)ACLF 3個月內(nèi)預(yù)后的AUC為0.880，高于單獨MELD評分（0.820）和單獨MPV檢測（0.803），差異均有高度統(tǒng)計學意義（均P < 0.01）。 結(jié)論 MELD評分聯(lián)合MPV對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值良好。

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；預(yù)后；終末期肝病模型；血小板體積

[中圖分類號] R575.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（a）-0089-05

慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是一種臨床上常見的危重癥，它不是單獨的一種疾病，而是在各種原因所致的慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償，是一種嚴重的肝病癥候群，可在短時間內(nèi)導致肝臟合成、解毒、排泄、生物轉(zhuǎn)化等功能產(chǎn)生嚴重障礙[1]。對于肝衰竭患者的預(yù)后判斷及后續(xù)的治療決策至關(guān)重要，同樣也是目前臨床上非常困難的問題[2]。目前肝衰竭的預(yù)后評分系統(tǒng)有肝功能分級（Child-Turcotte-Pugh，CTP）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）、序貫器官衰竭評估模型（sequential organ failure assessment，SOFA）等[3]。此外，臨床評價ACLF預(yù)后的單項參考指標較少，主要為凝血酶原活動度（PTA）、白蛋白（ALB）等。在我國，乙型肝炎病毒（hepatitis B Virus，HBV）感染是許多慢性肝病患者的病因基礎(chǔ)，HBV相關(guān)炎癥、肝纖維化以及肝硬化、肝癌等慢性肝病出現(xiàn)急性肝功能失代償所致的乙型肝炎相關(guān)ACLF是我國發(fā)病率最高的肝衰竭類型，也是我國肝病最常見的死亡原因之一[4]。ACLF并發(fā)癥較多，常因全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭而使病死率高達50%以上，其預(yù)后很大程度上取決于患者肝細胞的再生能力和內(nèi)環(huán)境的平衡，對ACLF患者預(yù)后進行準確的判斷，在適當?shù)臅r機選擇人工肝治療或肝移植，對降低病死率和更高效地利用有限的醫(yī)療資源具有重要的意義。2001年Kamath等[5]提出MELD，其后MELD被廣泛應(yīng)用于臨床。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）作為血小板（PLT）活化的生物學指標，可用于評估PLT功能。一般而言，體積較大的PLT代謝更活躍、酶活性更強。在某些慢性疾病中，MPV可以作為疾病預(yù)后的生物學標志物[6]。本研究旨在探討MELD評分聯(lián)合MPV檢測對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2015年12月在昆明市第三人民醫(yī)院以及云南省第三人民醫(yī)院收治的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者331例。其中男196例，女135例；年齡18～72歲，平均（45.6±11.0）歲。ACLF的診斷依照2006年中華醫(yī)學會頒布的《肝衰竭診療指南》和2012年中華醫(yī)學會頒布的修訂版《肝衰竭診治指南》中的診斷標準[7-8]。排除標準：合并自身免疫性肝病，合并酒精性或非酒精性脂肪肝，合并藥物性肝損傷，合并丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨細胞病毒等其他嗜肝病毒感染，合并嚴重心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等其他影響生命的基礎(chǔ)疾病。對所有入選患者住院期間和出院3個月后的病情轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析，根據(jù)其臨床轉(zhuǎn)歸分為生存組（208例）和死亡組（123例）。兩組患者采取的治療措施基本一致，予以常規(guī)護肝、降酶、退黃、營養(yǎng)支持治療，同時給予患者口服核苷（核苷酸）類藥物抗病毒治療，根據(jù)患者病情需要予以血漿置換、血液凈化、血漿超濾等人工肝治療。

1.2 觀察指標及評價方法

選取患者入院后第一次檢測的相關(guān)指標，所有患者采集清晨空腹靜脈血3 mL，美國貝克曼庫爾特公司LH750全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)；美國雅培CI8200全自動生化分析儀檢測血清鈉（Na+）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）；日本東亞CA50自動凝血儀檢測凝血酶原時間（PT）的國際標準化比值（INR）。計算MELD分值，CTP評分按參考文獻[9]進行。MELD分值 = 3.8×ln（TBIL）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（Cr）+6.4×病因（病因：膽汁性或酒精性為0，其他為1）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，多組間比較采用Kruskal-Waillis H檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)分析MELD和MPV與肝衰竭分期的關(guān)系。不同模型或評分標準對于乙型肝炎相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測能力采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）進行比較，并計算出預(yù)測患者死亡危險性的最佳臨界值（cut-off值）和Youden指數(shù)，以P < 0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

生存組年齡、性別、PLT數(shù)量與死亡組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；血清TBIL、Cr、MPV、INR、MELD評分、CTP評分均低于死亡組，血清Na+水平高于死亡組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 MELD評分、MPV大小與預(yù)后的關(guān)系

MELD評分與患者病死率存在明顯相關(guān)性，MELD評分越高，病死率越高（χ2 = 12.833，P < 0.01）。MPV大小與病死率之間也存在線性關(guān)系，MPV越大，病死率越高（χ2 = 19.623，P < 0.01）。

2.3 不同肝衰竭分期患者MELD評分及MPV水平比較

肝衰竭晚期MELD評分明顯高于肝衰竭中期和早期，且肝衰竭中期MELD評分明顯高于肝衰竭早期，差異均有高度統(tǒng)計學意義（H = 36.295，P < 0.01）；MELD評分與肝衰竭分期呈正相關(guān)（r = 0.485，P < 0.01），中度相關(guān)。肝衰竭晚期MPV明顯大于肝衰竭中期和早期，肝衰竭中期MPV明顯大于肝衰竭早期，差異均有高度統(tǒng)計學意義（H = 32.366，P < 0.01）；MPV大小與肝衰竭分期呈正相關(guān)（r = 0.389，P < 0.01），中度相關(guān)。

2.4 MELD評分聯(lián)合MPV在乙型肝炎相關(guān)ACLF短期預(yù)后中的預(yù)測價值

繪制MELD評分聯(lián)合MPV的ROC曲線，MELD評分聯(lián)合MPV的AUC為0.879，大于單獨MELD評分（0.819）和單獨MPV檢測（0.803）。

3 討論

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，在參照國外有關(guān)指南的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學會結(jié)合我國肝病的臨床特點于2006年制訂、頒布了我國首部《肝衰竭診療指南》。隨著我國肝病診療水平的進步，中華醫(yī)學會于2012年對該指南進行了更新和修訂，其中明確指出HBV感染是導致ACLF最主要的病因，其發(fā)病率呈增加趨勢。目前乙型肝炎相關(guān)ACLF是我國最常見的肝衰竭類型，但是由于我國ACLF診斷標準及病因組成與國外存在較大差異，因此這部分患者的臨床診療無法完全參照國際指南，具有較大難度。事實上，由于乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的基礎(chǔ)病因持續(xù)存在，因此此類患者對內(nèi)科綜合診療的效果欠佳，往往需要短期內(nèi)接受人工肝、肝移植等治療；同時，由于HBV感染可影響患者的全身免疫狀態(tài)，可誘導多種并發(fā)癥的發(fā)生，此類患者的預(yù)后往往不確定。

2001年Kamath等[5]建立了一個數(shù)學模型簡稱MELD，用于判斷終末期肝病患者的病情。MELD評分建立之初主要用于預(yù)測肝硬化門靜脈高壓患者采取經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)降低門脈高壓后的臨床轉(zhuǎn)歸。由于MELD評分選擇的變量均為客觀的臨床檢驗指標，且數(shù)量有限，在臨床工作中應(yīng)用較為便利，具有較好的準確性，因此被逐漸推廣應(yīng)用于各種終末期肝病的病情嚴重程度判定和臨床預(yù)后的預(yù)測。本研究結(jié)果提示兩組患者的MELD評分差異存在統(tǒng)計學意義，死亡組的結(jié)果提示MELD分值與病死率明顯相關(guān)，評分越高，病死率越高，與文獻報道結(jié)果一致[10]。低鈉血癥是肝硬化患者臨床預(yù)后的獨立預(yù)測因子，在此基礎(chǔ)上Ruf等[11]將血清鈉和MELD評分結(jié)合，建立了MELD-Na模型用于預(yù)測終末期肝病患者的臨床預(yù)后，取得良好的預(yù)測價值。其后，在MELD的基礎(chǔ)上，多種臨床預(yù)測模型被建立，其中iMELD模型將血清鈉及患者年齡因素納入，充分考慮患者的整體健康水平；MESO模型對血清鈉的權(quán)重更為重視，進一步提高了預(yù)測的準確性[12]。但由于可影響ACLF患者預(yù)后的因素較多，且這類患者的病情變化快，嚴重程度高，無論哪種量化指標或預(yù)測模型對其預(yù)后的判斷均存在一定的不足。一項納入了327例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的回顧性研究顯示，對于乙型肝炎相關(guān)ACLF的預(yù)后，CTP、MELD、MELD-Na、iMELD等多種評分體系均能對預(yù)后做出判斷，但預(yù)測效能不一，即便是預(yù)測效能最高的MELD-Na也僅能達到89%的預(yù)測準確性[13]。國內(nèi)也有研究[14]表明，MELD、MELD-Na、iMELD 3種預(yù)測模型對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者12周預(yù)后預(yù)測的AUC分別為0.731、0.735、0.773，敏感度均在0.7以下，提示現(xiàn)有的無論哪種預(yù)測模型在預(yù)測準確性方面仍有一定不足。為了進一步提高預(yù)測的準確性，國內(nèi)許多學者根據(jù)乙型肝炎相關(guān)ACLF的病情特點先后對現(xiàn)有的預(yù)測模型進行了改進并建立了一些新的評價ACLF患者預(yù)后的危險因素，但由于這些模型存在樣本量偏少、有地域特點、臨床資料不完全、合并其他基礎(chǔ)疾病等問題，在臨床應(yīng)用中或多或少均有一定的不足而難以得到推廣。因此，改進和制訂可適用于我國乙型肝炎相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測模型十分必要。

MPV是反映血液中PLT大小的參數(shù)，臨床上常將MPV用于判斷出血傾向、骨髓造血功能以及PLT活化等。一般來說，體積較大的PLT代謝更活躍、酶活性更強。在一些慢性炎癥性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期，MPV被描述為一種重要的炎癥標志物。相關(guān)研究證實，在慢性乙型病毒性肝炎中，MPV出現(xiàn)增加趨勢，可能與慢性肝病患者易伴發(fā)的脾功能亢進及全身免疫狀態(tài)改變相關(guān)。免疫狀態(tài)的改變和脾臟的滯留破壞，加劇了PLT的破壞，與此同時，骨髓巨核細胞出現(xiàn)了代償性的增生，最終導致PLT數(shù)量減少而MPV增大[15]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中重要的一種細胞因子。活化的PLT是機體TGF-β1的重要來源之一[16]。在一些誘發(fā)因素的刺激下，PLT被激活釋放TGF-β1，因此，PLT參與了肝纖維化的過程，MPV對肝臟病變的嚴重程度可起到較好的評估作用。本研究的結(jié)果顯示：MPV大小與乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的病死率之間存在明顯相關(guān)性，患者MPV增大的同時，其病死率也呈增高趨勢，與另一項研究[17]的結(jié)果一致。本研究中觀察到，在肝衰竭早、中、晚期的分期上，MELD評分及MPV大小的差異均存在統(tǒng)計學意義，都可以較為準確地反映肝衰竭病情的嚴重程度。在MELD評分、MPV與肝衰竭分期相關(guān)方面，均為正相關(guān)，MELD評分相關(guān)性較MPV略高。本研究進一步應(yīng)用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，三種評分系統(tǒng)和指標AUC均大于0.8，均有較好的預(yù)測準確性，Youden指數(shù)均大于0.5，預(yù)測有一定真實性，均能夠較好地預(yù)測乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的短期預(yù)后。其中，MPV對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者3個月預(yù)后預(yù)測的AUC為0.803，靈敏度為66.5%，特異度為73.0%。MELD評分聯(lián)合MPV對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者3個月預(yù)后預(yù)測作ROC曲線分析，結(jié)果顯示AUC為0.879，大于單獨MELD評分的AUC（0.819）和單獨MPV的AUC（0.803），提示應(yīng)用MELD評分聯(lián)合MPV檢測可提高對乙型肝炎相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后評估的準確性，具有重要意義。

ACLF早期預(yù)后的判斷對于ACLF治療方案的制訂及后續(xù)搶救成功率的提高具有重要意義，因此其相關(guān)研究始終是急慢性肝病研究領(lǐng)域的熱點問題[18]。但由于ACLF的發(fā)病機制復雜、臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥表現(xiàn)的多樣化以及不同患者個體差異較大等一系列的原因，現(xiàn)有的反映ACLF預(yù)后的評價系統(tǒng)或者標志物仍不完善。通過不斷引入更能確切反映ACLF病情嚴重程度和與預(yù)后判斷相關(guān)的標志物，更大樣本地驗證和完善現(xiàn)有的評估系統(tǒng)很有意義。本研究在原有的MELD評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上，引入了MPV這一敏感的生物學指標，強調(diào)了免疫因素對乙型肝炎相關(guān)性ACLF預(yù)后的影響，更優(yōu)于單純的MELD評分，值得進一步研究。

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（收稿日期：2016-07-30 本文編輯：任 念）