在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

余黃合++魏艷霞+林也++王莘智++李如意+李鑫+曾嶸++蔡雄

[摘要] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、軟骨和骨的破壞為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)該疾病的發(fā)生、發(fā)展與IL-23/IL-17炎癥軸有密切關(guān)系，本文將IL-23、IL-17及IL-23/IL-17炎癥軸對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的影響及與該軸相關(guān)的治療藥物予以綜述，為開發(fā)針對(duì)該靶點(diǎn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制；IL-23/IL-17炎癥軸；治療藥物

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）11（a）-0037-05

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)為滑膜襯里細(xì)胞增生，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管新生，血管翳的形成，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，女性多發(fā)，發(fā)病率為男性的2～3倍[1]。RA發(fā)病情況下IL-23、IL-17作為促炎癥的細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)中有較高表達(dá)。IL-23是由P19和P40亞單位以共價(jià)二硫鍵結(jié)合組成的異二聚體分子，作用于Th17細(xì)胞，由此產(chǎn)生IL-17。IL-17能大量募集和激活中性粒細(xì)胞，促使T細(xì)胞活化并對(duì)成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激，分泌IL-1、IL-6、TNF-α、金屬蛋白酶等促炎癥遞質(zhì)，從而誘發(fā)炎癥[2]。在RA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，IL-23和IL-17在Th17細(xì)胞中形成一個(gè)新的炎癥軸：IL-23/IL-17炎癥軸。研究發(fā)現(xiàn)，IL-23/IL-17炎癥軸在RA的發(fā)病機(jī)制中處于關(guān)鍵地位[3]，亦是研究RA發(fā)病機(jī)制的新通路，并有望成為新的治療靶標(biāo)?，F(xiàn)就該軸及相關(guān)炎癥因子在RA研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-23/IL-17炎癥軸的組成

IL-23是由活化的巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，為IL-12家族的一個(gè)成員，它由IL-23p19和IL-12/IL-23p40兩個(gè)亞基組成。IL-23與其受體IL-23受體相互作用，激活下游JAK-STAT信號(hào)通路，促使Jak2、Tyk2信號(hào)分子磷酸化，并將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、STAT3、STAT4和STAT5磷酸化。IL-23還能誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為高致病性的Th17細(xì)胞，有效提高Th17細(xì)胞的擴(kuò)展能力，STAT3的激活促進(jìn)了IL-17（A～F）的分泌，誘導(dǎo)前炎癥因子IL-6、TNF-α和IL-1β[4-5]、趨化因子（CXCL-1、GCP-2和CXCL-8等）的生成[6]，形成了IL-23/IL-17炎癥軸。研究表明，該軸在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，亦是研究RA發(fā)病機(jī)制的新通路[7]。

IL-23/IL-17炎癥軸在RA中包含核因子-κB激活劑1（nuclear factor kappa B activator 1，NF-κB ACT1）和腫瘤壞死因子受體超家族成員13C[8]。B細(xì)胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）主要來(lái)源于基質(zhì)細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，它能通過(guò)BAFF受體活化B細(xì)胞來(lái)激活A(yù)CT1，也可以刺激骨髓細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6和IL-23。另一方面，BAFF也能激活T細(xì)胞使IL-6R的表達(dá)增加[9]。由骨髓衍生的IL-1β、IL-6和IL-23會(huì)在刺激T細(xì)胞上結(jié)合特定的受體，誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化或激活為Th17細(xì)胞。在已激活的T細(xì)胞上，IL-6R和IL-23R活化將觸發(fā)STAT3磷酸化和孤兒，核受體（orphan nuclear receptor，RORC）表達(dá)。IL-17A、F可以通過(guò)ACT1和Th17細(xì)胞結(jié)合特定的受體，從而激活活化蛋白1（AP-1），NF-κB和轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP），這將使不同的趨化因子和細(xì)胞因子如趨化因子配體1（CXCL1）、CXCL2、CXCL8、CCL2、CCL7、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）表達(dá)增強(qiáng)。

2 IL-23/IL-17炎癥軸在RA發(fā)病過(guò)程中的生物學(xué)效應(yīng)

2.1 IL-23/IL-17炎癥軸對(duì)關(guān)節(jié)滑膜炎癥的影響

Th17細(xì)胞是由初始T細(xì)胞（Th0細(xì)胞）在IL-6和TGF-β的刺激下分化而成的輔助性T細(xì)胞，通過(guò)分泌IL-17等炎性因子，在自身免疫性疾病的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。Th17細(xì)胞需通過(guò)IL-23的作用才能產(chǎn)生IL-17、IL-22等促炎癥因子，其中RORγt是其重要的轉(zhuǎn)錄因子，在該轉(zhuǎn)錄因子的作用下才能誘導(dǎo)編碼IL-17、IL-22等細(xì)胞因子基因的表達(dá)[10]。IL-17作為T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，通過(guò)促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的釋放來(lái)放大炎癥反應(yīng)，另外還可通過(guò)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞動(dòng)員的興奮過(guò)程，引發(fā)滑膜組織的炎癥反應(yīng)。IL-17與相應(yīng)受體結(jié)合后，可通過(guò)MAP激酶途徑和NF-κB途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用，促進(jìn)T細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、產(chǎn)生IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等炎性因子，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生成破骨細(xì)胞分化因子RANKL、GM-CSF和細(xì)胞黏附分子1（cellular adhesion molecule 1，CAM-1）等細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)[11-12]。IL-17通過(guò)與受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，參與炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答、免疫排斥等多種生物學(xué)過(guò)程。IL-17在RA發(fā)病過(guò)程中起協(xié)同作用，早期和晚期RA患者的外周血中，Th17細(xì)胞表達(dá)明顯上調(diào)，患者的關(guān)節(jié)液中可以檢測(cè)出大量的IL-17[13]，分泌量與TNF-α、RF-IgM、IgA、IgG和CCP抗體及DSA82成顯著的正相關(guān)[14]。臨床有學(xué)者將RA患者與健康對(duì)照組比較，評(píng)估兩血清中IL-23在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的活性和表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)RA患者血清中IL-23的活性和表達(dá)水平明顯升高，與血清中IL-6水平呈正相關(guān)[15]。此外，IL-23還能加速外周血單個(gè)核細(xì)胞凋亡紊亂，升高外周血單個(gè)核細(xì)胞凋亡率[16]。

Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17等細(xì)胞因子在RA的滑膜炎、軟骨破壞及骨侵蝕骨破壞中有重要的作用[17]。臨床上研究在RA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞中檢測(cè)IL-17在Toll樣受體上表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)阻斷STAT3通路，患者血清和滑膜液中IL-17蛋白水平明顯高于健康人。免疫組化顯示，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑膜細(xì)胞樣本中IL-17，TLR2，TLR3和TLR4的表達(dá)更多。IL-17會(huì)增加TLR2、TLR3和TLR4的表達(dá)，IL-23增強(qiáng)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞中IL-17誘導(dǎo)的TLR2、TLR3和TLR4表達(dá)，用s3i-201（STAT的有效抑制劑）阻斷STAT3通路能降低由IL-17誘導(dǎo)的TLR3的表達(dá)。IL-17通過(guò)增加TLR2，TLR3和TLR4在滑膜細(xì)胞上表達(dá)來(lái)影響免疫系統(tǒng)，可以通過(guò)STAT3信號(hào)通路控制TLR3的表達(dá)[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，在膠原誘導(dǎo)模型（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠的關(guān)節(jié)炎模型中，CD4+T細(xì)胞異位表達(dá)的IL-17B和IL-17C可以加重關(guān)節(jié)滑膜炎癥，而IL-17B抗體能緩解關(guān)節(jié)滑膜炎癥，減輕關(guān)節(jié)組織病理?yè)p害及骨破壞[19]。佐劑性關(guān)節(jié)炎模型（adjuvant-induced arthritis，AIA）實(shí)驗(yàn)中，IL-17RA缺乏的小鼠，IL-23不足雖未阻止AIA發(fā)病，但明顯阻礙了關(guān)節(jié)炎發(fā)展到破壞性的滑膜炎這一過(guò)程。因此無(wú)論從自身免疫性關(guān)節(jié)炎還是非自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型實(shí)驗(yàn)都表明，IL-23/IL-17炎癥軸在關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥的發(fā)展過(guò)程中起重要作用，作用于該軸的抗體均能顯著對(duì)抗關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。IL-17還可以提高IL-6和PGE2的表達(dá)，兩者都是炎性反應(yīng)過(guò)程中的重要介質(zhì)，關(guān)節(jié)組織炎性浸潤(rùn)及軟骨組織破壞都與它們有緊密聯(lián)系。RA患者中滑膜組織中可檢測(cè)到這兩種炎性介質(zhì)水平升高，通過(guò)藥物干預(yù)降低IL-17便能降低IL-6與PGE2的表達(dá)，說(shuō)明IL-17與IL-6和PGE2呈量效關(guān)系。此外，IL-17還可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中的RANKL信號(hào)分子表達(dá)[20]，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP-3α）生成，使骨關(guān)節(jié)滑膜中產(chǎn)生炎癥[21]。因此抑制IL-23，進(jìn)而可抑制IL-17的生成，這為尋求治療RA患者滑膜炎癥的藥物提供了新的思路。

2.2 IL-23/IL-17炎癥軸對(duì)骨破壞的影響

RA對(duì)骨破壞的表現(xiàn)為軟骨、骨進(jìn)行性破壞到永久性骨關(guān)節(jié)破壞，損害嚴(yán)重可導(dǎo)致畸形或殘疾，降低患者的生活質(zhì)量。RA致殘的主要原因是骨質(zhì)破壞及由此破壞產(chǎn)生的功能障礙，該過(guò)程有多種細(xì)胞參與，尤其是破骨細(xì)胞在RA骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用[22]。

RA由Navie CD4+T對(duì)樹突細(xì)胞及其他抗原遞呈的抗原多肽的自身反應(yīng)而激發(fā)[23]，激活的抗原遞呈細(xì)胞（APC）-單核巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，IL-23與其受體IL-23R結(jié)合，激活下游JAK 2信號(hào)通路，引起受體復(fù)合物磷酸化和STAT3對(duì)接位點(diǎn)形成，磷酸化的STAT3二聚體入核，誘導(dǎo)其下游靶基因Th17細(xì)胞分泌IL-17（A、F）[24-25]。IL-17作用于RA-FLS和成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，引起RANKL/RANK信號(hào)系統(tǒng)活化，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化與成熟，進(jìn)而引起骨破壞。IL-17也可以直接上調(diào)破骨細(xì)胞分化因子刺激破骨細(xì)胞形成[26]。同時(shí)，IL-17可以正反饋誘導(dǎo)RA-FLS產(chǎn)生IL-23，進(jìn)一步加速骨破壞進(jìn)程。IL-17A可通過(guò)加速破骨細(xì)胞的分化和增殖，促進(jìn)骨吸收，造成關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞[27]。IL-17誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞中的RANKL表達(dá)，并增加RANKL/OPG比值，通過(guò)增加破骨細(xì)胞生成導(dǎo)致局部或全身骨質(zhì)破壞[28]。

IL-23/IL-17軸能通過(guò)正向和負(fù)向調(diào)節(jié)直接或間接地影響破骨細(xì)胞生成IL-23，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化因子RANKL的分泌從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，因此RANKL的分泌水平可用來(lái)判斷RA患者骨質(zhì)破壞的嚴(yán)重程度，IL-17能促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1β分泌，可增加RANKL在成纖維細(xì)胞上的表達(dá)水平，因此可間接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化，因此在兩方面均能破壞骨關(guān)節(jié)。Yago等[29-31]發(fā)現(xiàn)，IL-23能在體外通過(guò)IL-17誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，IL-17又能誘導(dǎo)RANKL和促炎因子的生成，增加對(duì)RANKL的敏感性，擴(kuò)展髓系破骨細(xì)胞前體，通過(guò)成骨細(xì)胞中的PGE2增加破骨細(xì)胞生成。另有實(shí)驗(yàn)表明，IL-17在缺失RANKL的情況下，可劑量依賴性地在人外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成。此外，IL-17能促使成骨細(xì)胞分泌RANKL進(jìn)一步增強(qiáng)骨吸收，通過(guò)上調(diào)巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1受體（CSF-1R）和RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化[32-33]。

在關(guān)節(jié)中，IL-23/IL-17炎癥軸中Th17細(xì)胞和CD4+記憶CCR6+T細(xì)胞群體可產(chǎn)生IL-17A，IL-17F、IL-22和IFN-γ等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞之間相互作用與細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)下特定組織細(xì)胞的激活促使細(xì)胞因子的產(chǎn)生和基質(zhì)金屬蛋白酶的活化增強(qiáng)，T細(xì)胞依賴性（非依賴性）B細(xì)胞的活化和T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞分化導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。這個(gè)過(guò)程可使促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的效應(yīng)途徑激活并形成基質(zhì)金屬蛋白酶活化破骨細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨侵蝕[3]。因此，通過(guò)藥物作用抑制該軸的形成，阻斷IL-17及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生對(duì)骨關(guān)節(jié)有較大的保護(hù)作用。

3 與IL-23/IL-17軸相關(guān)的RA治療藥物研究

緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物艾拉莫德主要是針對(duì)IL-17信號(hào)治療RA，在中國(guó)和日本臨床應(yīng)用效果好。藥理研究表明，艾拉莫德主要破壞滑膜細(xì)胞中IL-17信號(hào)通路的Act1-TRAF5和ACT1-Ikki相互作用。在成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中，艾拉莫德抑制各種IL-17誘導(dǎo)的促炎因子表達(dá)，這與降低相關(guān)基因mRNA的穩(wěn)定性和減少有絲裂原激活蛋白激酶的磷酸化有關(guān)[34]。此外還有優(yōu)特克諾（Ustekinumab）、阿吡莫德（Apilimod）、IL-12/IL-23抑制劑、IL-23受體拮抗劑等藥物都是通過(guò)拮抗IL-23，進(jìn)而阻斷IL-23/IL-17炎癥軸的形成，減少IL-17、IL-6、IL-1β等炎性因子產(chǎn)生，來(lái)發(fā)揮治療RA的作用[35-36]。

中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，中藥的開發(fā)前景較大，作用IL-23/IL-17軸治療RA的中藥尚存在很大的研究空間。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分姜酚能明顯下調(diào)CIA大鼠血清IL-17、IL-23表達(dá)，甚至優(yōu)于雷公藤組[37]，說(shuō)明部分中藥能針對(duì)該靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。

4 展望

RA的發(fā)生導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)的病變，出現(xiàn)骨蒸潮熱，關(guān)節(jié)腫痛、僵直等癥狀，并可累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)病變，使患者產(chǎn)生諸多不適。明確RA發(fā)病機(jī)制，尋求安全有效的治療藥物來(lái)解決患者的痛苦是當(dāng)前研究的重要任務(wù)。RA的發(fā)病機(jī)制與IL-23/IL-17炎癥軸有密切關(guān)系，在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中，這一炎癥軸可以產(chǎn)生多種致炎因子，誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥的產(chǎn)生，并促使骨破壞。根據(jù)這一思路，可進(jìn)一步探究IL-23/IL-17炎癥軸引起滑膜炎癥以及骨破壞的新途徑，尋求阻斷該軸關(guān)鍵途徑的靶向治療技術(shù)。目前國(guó)內(nèi)外也在加大對(duì)IL-23/IL-17炎癥軸的探索與研究，以期尋求更多針對(duì)這一靶點(diǎn)的新藥。中醫(yī)藥有著多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用小的特點(diǎn)，在治療RA過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，探索中藥及民族藥物的有效成分對(duì)該靶點(diǎn)的影響，有望為開發(fā)治療RA的創(chuàng)新藥物奠定基礎(chǔ)，為RA患者解除痛苦。

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（收稿日期：2016-07-30 本文編輯：王紅雙）