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    補(bǔ)骨脂乙醇提取物小鼠灌胃急性及亞急性毒性試驗(yàn)研究

    2017-02-28 14:34:11阿卜杜米吉提·阿卜力孜阿布都吉力力·阿
    關(guān)鍵詞:亞急性毒性小鼠

    阿卜杜米吉提·阿卜力孜+阿布都吉力力·阿布都艾尼+艾西木江·熱甫卡提+尤力都孜·買買提+李治建+斯拉甫·艾白

    [摘要] 目的 研究補(bǔ)骨脂乙醇提取物(EEPF)的急性毒性特點(diǎn)。 方法 急性毒性分對(duì)照組和EEPF組[12.0 g/(kg·d)],灌胃給藥,亞急性毒性分對(duì)照組和EEPF 0.65、1.30 g/kg組,灌胃給藥14 d,進(jìn)行一般觀察,檢測(cè)體重、臟器重量及系數(shù)、血液學(xué)及血液生化學(xué),并進(jìn)行肝臟、腎臟組織病理學(xué)檢查。 結(jié)果 急性毒性小鼠死亡14只,可見(jiàn)肝臟中央靜脈擴(kuò)張充血,部分腎小管擴(kuò)張;亞急性毒性給藥14 d未見(jiàn)明顯反應(yīng),EEPF低劑量組雄性脾臟重量及系數(shù)明顯降低、雌性胸腺重量及系數(shù)明顯升高(P < 0.05),雌性高劑量組體重明顯升高(P < 0.05)、腎臟系數(shù)顯著降低(P < 0.01);血液學(xué):EEPF組雄性中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)比例(%)、單核細(xì)胞(MONO)比例(%)明顯降低(P < 0.05),紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血細(xì)胞比容(HCT)(%)、淋巴細(xì)胞(LYMPH)(%)明顯升高(P < 0.05),雌性RBC明顯升高(P < 0.05),血小板計(jì)數(shù)(PLT)和血小板壓積(PCT)顯著升高(P < 0.01);血液生化學(xué):EEPF雄性低劑量組A/G顯著升高(P < 0.01),尿素氮(BUN)明顯升高(P < 0.05),高劑量組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和三酰甘油(TG)顯著降低(P < 0.01),雌性低、高劑量組總膽紅素(TBIL)明顯降低(P < 0.05),TG顯著降低(P < 0.01),總膽汁酸(TBA)和ALT明顯升高(P < 0.05),高劑量球蛋白(GLOB)明顯降低(P < 0.05);EEPF組出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、腎小球萎縮。 結(jié)論 EEPF最大給藥量12.0 g/kg可致部分小鼠70%死亡;亞急性毒性EEPF 0.65、1.30 g/kg對(duì)小鼠血液學(xué)、血液生化學(xué)有一定影響,肝臟、腎臟可見(jiàn)毒性病變。

    [關(guān)鍵詞] 補(bǔ)骨脂乙醇提取物;小鼠;急性;亞急性;毒性

    [中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2016)11(a)-0020-05

    補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實(shí),是中醫(yī)、維吾爾醫(yī)常用藥材[1],具有溫腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉等作用,用于腎陽(yáng)不足、陽(yáng)痿遺精等,外用治白癜風(fēng)、斑禿[2-3]?!缎l(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——維吾爾藥分冊(cè)》收載的含補(bǔ)骨脂的白癜風(fēng)治療制劑有9種[4];《中國(guó)藥典》(2015年版)中收載的含補(bǔ)骨脂的中成藥就有40種[2],臨床應(yīng)用更廣泛。有報(bào)道補(bǔ)骨脂及其復(fù)方具有肝毒性[5-11],其安全性值得關(guān)注。如不能闡明其毒性的特點(diǎn),將會(huì)限制補(bǔ)骨脂的推廣使用。本研究對(duì)補(bǔ)骨脂乙醇提取物(ethanol extract of Psoraleae Fructus,EEPF)小鼠灌胃急性及亞急性毒性進(jìn)行研究,探討其毒性作用及靶器官,為其重復(fù)給藥毒性研究提供相關(guān)的信息,以及臨床應(yīng)用急性中毒解毒提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 藥品與試劑

    1.1.1 藥品

    EEPF,批號(hào):20160310,按高效液相色譜法測(cè)定[2],含補(bǔ)骨脂素5.22 mg/g、異補(bǔ)骨脂素3.78 mg/g和補(bǔ)骨脂酚231.15 mg/g。藥材購(gòu)自新疆齊康哈博維藥有限責(zé)任公司(批號(hào):20151027),由新疆維吾爾醫(yī)藥研究所希爾艾力主任藥師鑒定為正品。提取方法:取藥材10 kg,10倍量75%乙醇加熱回流提取1 h,共3次,合并提取液濃縮干燥,出膏率為9.51%。

    1.1.2 試劑

    丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(批號(hào):140215003);天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)(批號(hào):140115002);堿性磷酸酶(ALP)(批號(hào):140314022);尿素氮(BUN)(批號(hào):141315001);肌酐(Cr)(批號(hào):141315016);總蛋白(TP)(批號(hào):140815002);白蛋白(ALB)(批號(hào):140915013);總膽固醇(TC)(批號(hào):141615013);血糖(GLU)(批號(hào):141515012);總膽紅素(TBIL)(批號(hào):140615012);磷酸肌酸激酶(CK)(批號(hào):142515012);三酰甘油(TG)(批號(hào):141715014);谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)(批號(hào):141715032),均由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供。血液學(xué)試劑,SYSMEX公司,批號(hào):A2007。

    1.2 動(dòng)物

    昆明小鼠,體重(20±2)g,購(gòu)自新疆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心,SPF級(jí),許可證號(hào):SCXK(新)2011-0001。飼養(yǎng)于新疆維吾爾醫(yī)藥研究所SPF級(jí)動(dòng)物房,自由飲水、攝食,室溫20~26℃,濕度40%~70%,光照/黑暗12/12 h。

    1.3 方法

    1.3.1 EEPF急性毒性試驗(yàn)

    1.3.1.1 分組及劑量 設(shè)對(duì)照組(0.5%CMC-Na)、EEPF [12.0 g/(kg·d)]組,每組20只,雌、雄各半。按補(bǔ)骨脂藥材每天臨床用量10 g[2]、出膏率為9.51%計(jì)算,相當(dāng)于日服用提取物0.951 g,EEPF 12.0 g/(kg·d)相當(dāng)于臨床人(60 kg計(jì)算)每公斤體重用藥量的約750倍。

    1.3.1.2 給藥方法 以EEPF最大配制濃度20%,每次灌胃給藥0.3 mL/10 g(每次6.0 g/kg),2次/d,間隔4~5 h給藥第2次,合計(jì)12.0 g/(kg·d)。進(jìn)行常規(guī)指標(biāo)觀察。

    1.3.2 EEPF亞急性毒性試驗(yàn)

    1.3.2.1 分組及劑量 小鼠隨機(jī)分組,每組20只,雌、雄各半,設(shè)對(duì)照組(Ⅰ組),EEPF 0.65 g/kg(Ⅱ組)、1.30 g/kg組(Ⅲ組),分別為臨床劑量的40、80倍。

    1.3.2.2 給藥方法 以EEPF配制濃度3.4%(低劑量)、6.8%(高劑量),灌胃給藥0.2 mL/10 g,1次/d,共14 d。

    1.4 觀察指標(biāo)

    給藥前(D0)和給藥第1、4、7、11、14天稱取體重;末次給藥后禁食過(guò)夜毛細(xì)管眼眶采血加入抗凝劑檢測(cè)紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HGB)、血細(xì)胞比容(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)。另外眼眶采血1.5 mL不加抗凝劑測(cè)定血液生化學(xué)指標(biāo)。取肝臟、腎臟、胸腺、脾臟稱重計(jì)算臟器系數(shù)(臟器重量/體重×100%),肝臟、腎臟于15%甲醛溶液固定,HE染色,觀察組織形態(tài)變化。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用PEMS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),組間比較時(shí)采用單因素方差分析,方差齊時(shí)用t檢驗(yàn),方差不齊時(shí)用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 EEPF急性毒性試驗(yàn)

    第1次給藥后小鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少、呼吸急促、倦怠、豎毛等癥狀,無(wú)死亡;第2次給藥后1 h內(nèi)死亡14只,其中雄性5只、雌性9只,解剖可見(jiàn)肝臟充血,剩余動(dòng)物24 h后恢復(fù)正常,觀察14 d未見(jiàn)明顯癥狀。由圖1~2可見(jiàn),組織病理學(xué)檢查EEPF組肝臟中央靜脈擴(kuò)張充血,部分腎小管擴(kuò)張。

    2.2 EEPF亞急性毒性試驗(yàn)

    2.2.1 一般觀察

    與Ⅰ組比較,亞急性毒性試驗(yàn)EEPF組給藥14 d未見(jiàn)明顯反應(yīng),動(dòng)物無(wú)死亡。

    2.2.2 體重、臟器重量級(jí)系數(shù)

    與Ⅰ組比較,Ⅲ組雌性給藥第4~14天體重升高,雄性未見(jiàn)明顯改變(圖3~4);雄性低劑量組脾臟重量及系數(shù)明顯降低(P < 0.05),雌性低劑量組胸腺重量及系數(shù)明顯升高(P < 0.05),雌性高劑量組腎臟系數(shù)顯著降低(P < 0.01)。

    (n = 10)

    2.2.3 血液學(xué)

    與Ⅰ組比較,EEPF組雄性RBC、HGB、HCT、LYMPH明顯升高(P < 0.05),MONO明顯降低(P < 0.05),Ⅱ組NEUT明顯降低(P < 0.05),WBC顯著升高(P < 0.01);雌性動(dòng)物Ⅲ組PLT、PCT顯著升高(P < 0.01),RBC明顯升高(P < 0.05),其余指標(biāo)與Ⅰ組比較未見(jiàn)明顯改變,見(jiàn)表2~3。

    2.2.4 血液生化學(xué)

    與Ⅰ組比較,雄性動(dòng)物Ⅲ組ALT、TG顯著降低(P < 0.01),Ⅱ組A/G顯著升高(P < 0.01),BUN明顯升高(P < 0.05);雌性動(dòng)物EEPF組TBIL明顯降低(P < 0.05),TG顯著降低(P < 0.01),Ⅲ組GLOB明顯降低(P < 0.05),Ⅱ組ALT、TBA明顯升高(P < 0.05),其余指標(biāo)與Ⅰ組比較未見(jiàn)明顯改變,見(jiàn)表4~5。

    2.2.5 組織病理學(xué)檢查

    Ⅰ組肝腎組織未見(jiàn)明顯改變。EEPF組可肝細(xì)胞壞死、腎小球萎縮。見(jiàn)圖5~6。

    3 討論

    急性毒性EEPF可致70%動(dòng)物死亡,且雌性死亡多于雄性,死亡動(dòng)物肝臟中央靜脈擴(kuò)張充血,部分腎小管擴(kuò)張。亞急性毒性試驗(yàn)雌性高劑量組體重明顯升高,雄性體重未見(jiàn)明顯改變,EEPF組脾臟、胸腺重量及系數(shù)與對(duì)照組比較雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但均為低劑量改變,無(wú)明顯劑量效應(yīng)關(guān)系,考慮非藥物引起。血液生化學(xué)雄性ALT的降低、雌性TBIL的降低雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,無(wú)毒理學(xué)意義,雌雄小鼠TG均明顯降低,雌性GLOB有一定降低,判斷與影響肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān),組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)EEPF組肝細(xì)胞壞死、腎小球萎縮,且雌性腎臟系數(shù)有一定降低,雌性ALT、TBA升高,臨床報(bào)道其肝損傷特點(diǎn)多為女性ALT、TBA升高,與臨床表現(xiàn)具有相似性[6,11],判斷TG、GLOB的降低和LYMPH的升高與影響肝臟功能相關(guān),考慮EEPF對(duì)雌性肝、腎有一定影響。

    另外,EEPF可引起小鼠RBC、HGB、HCT、PCT升高,對(duì)小鼠血液學(xué)有一定影響。有文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)骨脂素具有提高小鼠造血功能的作用[12-13]?!吨袊?guó)藥典》中含補(bǔ)骨脂的此類復(fù)方有“補(bǔ)腎養(yǎng)血丸”“再造生血片”等均作用于造血系統(tǒng)[14]。因此,判斷EEPF對(duì)小鼠血液學(xué)的影響可能與其功能主治相關(guān)。

    補(bǔ)骨脂要含香豆素、黃酮等化合物[15-18]。臨床應(yīng)用[5-6]和毒理學(xué)研究[7-9]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂及復(fù)方對(duì)肝臟有一定的毒性作用[19-21]。韓國(guó)曾報(bào)道了與食用補(bǔ)骨脂有關(guān)的急性肝炎病例[5],部分含有補(bǔ)骨脂的中成藥亦偶見(jiàn)肝毒性報(bào)道[10]。2009年香港報(bào)道3例肝損害病例,患者均使用補(bǔ)骨脂方劑[11]。本研究可見(jiàn)EEPF可致肝細(xì)胞壞死、腎小球萎縮,其毒性特點(diǎn)、毒性成分及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    [參考文獻(xiàn)]

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    (收稿日期:2016-07-11 本文編輯:張瑜杰)

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