胰升血糖素樣肽—1對肥胖糖代謝異?；颊咴陆?jīng)周期的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制

王繪+萬麗麗+高瑋

摘要：目的 觀察胰升血糖素樣肽-1在降糖、降體重治療的同時(shí)所帶來的額外獲益即胰腺外作用，對月經(jīng)周期的影響。方法 新診斷的女性肥胖的糖代謝異?；颊撸x取其中伴有月經(jīng)紊亂的患者44例，隨機(jī)分為利拉魯肽組及二甲雙胍組。利拉魯肽組睡前皮下注射利拉魯肽0.6 mg/d，1 w后增至1.2 mg。二甲雙胍組口服二甲雙胍0.25 tid，1 w后加量至0.5 tid。觀察兩組治療前后血糖、血脂、BMI、HOMA-IR及月經(jīng)紊亂的改善情況。結(jié)果 兩組在12 w的治療后，F(xiàn)BG、HbA1c、BMI、HOMA-IR都得到明顯的改善（P<0.01﹚，但利拉魯肽組優(yōu)于二甲雙胍組（P<0.05﹚；除此以外，利拉魯肽組在血脂及月經(jīng)紊亂方面有著更為明顯的改善，TG下降（P<0.05﹚，LDL-c明顯下降（P<0.01﹚，月經(jīng)紊亂改善（P<0.01﹚，痛經(jīng)緩解。結(jié)論 利拉魯肽在降糖、降體重的同時(shí)，還能改善血脂，緩解胰島素抵抗，進(jìn)而改善月經(jīng)紊亂。

關(guān)鍵詞：胰升血糖素樣肽-1；胰腺外作用；肥胖；月經(jīng)紊亂

Abstract：Objective This study mainly focuses on observing the influences that the extrapancreatic effects has on menstrual cycle，which are the extra benefits of the glucagon-like peptide-1 when it is used for the cure of decreasing the blood sugar and the weight.Methods From the hyperpimelic women whose are diagnosed as having abnormal glycometabolism，the study selects 44 women whose also have the menstrual disorder.And they are randomly divided into two groups，one is called liraglutide group and the other is called metformin group.In the group of liraglutide，each of them is injected 0.6mg liraglutide under the skin before sleep every day，and the dosage is added to 1.2 mg one week later.Meanwhile，in the group of metformin，each patient take 0.25tid metformin orally，and the dosage is added to 0.5tid one week later.And then，for the two groups，we will observe the improvement of the blood sugar，the blood fat，the BMI，the HOMA-IR and the menstrual disorder before and after the treatment.Results After 12 weeks of the cure for the two groups，F(xiàn)BG，HbAlc，BMI and HOMA-IR gets great improvements（P<0.01），but the result of the group of liraglutide is better than the group of metformin （P<0.05）.In addition，in the group of liraglutide the improvements of the blood fat and the metformin are more obvious，the TG decreases（P<0.05），the LDL-c decreases obviously（P<0.01），and the menstrual disorder gets improvement（P<0.01），the menalgia has release.Conclusion The conclusion of the study is that when the liraglutide is used to decrease the blood sugar and weight，meanwhile，it can improve the blood flat and release the resistance to the insulin，and then improves the menstrual disorder.

Keywords：Glucagon-like Peptide-1；Extrapancreatic effects；Obesity； Menstrual disorder

近20年來，中國人以令人膛目的速度迅速“胖”了起來。肥胖是糖尿病甚至是閉經(jīng)、不孕的一個(gè)重要病因。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物的問世，為肥胖的2型糖尿病患者帶來了新的希望，其不僅可降低空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2hPG），而且有顯著減輕體重、抑制食欲及保護(hù)胰島B細(xì)胞功能等多重作用。女性肥胖的糖代謝異?；颊咴谶M(jìn)行降糖治療的同時(shí)，不僅觀察到體重的下降，還觀察到了月經(jīng)的改善。本文通過44例患者的觀察，對其機(jī)理進(jìn)行探討。

1資料與方法

1.1一般資料 2013年7月～2015年1月在我院門診及住院的女性肥胖的新診斷糖代謝異?；颊?，選取其中伴有月經(jīng)紊亂的患者44例。本研究對象獲得亭湖區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖代謝狀態(tài)分類中空腹血糖受損（IFG）、糖耐量減低（IGT）及糖尿?。―M）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②18～55歲育齡女性，有月經(jīng)紊亂（包括月經(jīng)不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)）。③體重指數(shù)（BMI）>25 kg/m2。④空腹血糖（FBG）<11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）<9.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病，妊娠糖尿病，計(jì)劃妊娠的、哺乳期糖尿病，其他類型糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥。②肝腎功能異常，既往有急慢性胰腺炎，糖尿病胃輕癱，使用過激素類藥物者。③有腫瘤病史及家族史。④婦科檢查子宮及雙附件無異常。⑤所有病例經(jīng)婦科B超及實(shí)驗(yàn)室檢查除外妊娠及繼發(fā)性肥胖。

1.2方法 將研究對象根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為利拉魯肽組及二甲雙胍組，每組各22例，兩組受試者的年齡、BMI、HbA1c等基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均進(jìn)行相同的飲食及運(yùn)動(dòng)；不使用其他影響血糖的藥物；維持原降壓、調(diào)脂治療方案。利拉魯肽組年齡（33.80±5.71）歲，BMI（32.35±2.76）Kg/m2，HbA1c（7.40±0.71）%；每日睡前皮下注射利拉魯肽（18 mg/支，丹麥諾和諾德公司）0.6 mg，1 w后增至1.2 mg。二甲雙胍組年齡（34.00±8.91）歲，BMI（31.01±2.19）kg/m2，HbA1c（7.32±0.77）%；口服二甲雙胍0.25 tid，1 w后加量至0.5 tid。于治療前及治療后12w，測量全部對象的體重、血壓。晨起空腹抽取靜脈血，測定FBG、2hPG、血脂（干化學(xué)法）、HbA1c（免疫比濁法）。空腹胰島素（Fins）（化學(xué)發(fā)光法）。穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×Fins）/22.5。記錄月經(jīng)周期、低血糖次數(shù)及可能與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料（x±s）表示，治療前后采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般臨床資料的比較治療前兩組在年齡、體重、血糖、血脂、月經(jīng)周期等方面的比較差異無顯著性（P>0.05），見表1。

2.2兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較 兩組在治療12 w后，F(xiàn)BG、HbA1c、體重、血脂、HOMA-IR等都明顯改善，利拉魯肽組明顯優(yōu)于二甲雙胍組；與治療前相比，利拉魯肽組月經(jīng)周期明顯縮短，月經(jīng)稀發(fā)改善，有痛經(jīng)者痛經(jīng)改善，而二甲雙胍組月經(jīng)紊亂改善不明顯，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)情況的比較 利拉魯肽組有15例出現(xiàn)惡心、納差、噯氣、泛酸、腹瀉等不良反應(yīng)，用藥初始及剛加量時(shí)明顯，隨用藥時(shí)間的延長或暫停1 d后再使用時(shí)上述不良反應(yīng)明顯緩解或消失。二甲雙胍組有5例出現(xiàn)惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，減量后不良反應(yīng)緩解。兩組均未出現(xiàn)低血糖事件，無因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)者。

3 討論

T2DM患者常合并體質(zhì)量增加，特別是腹型肥胖更為多見，而腹型肥胖將導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)臟脂肪增加、高血壓、冠心病、腦卒中等一系列心腦血管并發(fā)癥。肥胖者還存在血清高瘦素水平及瘦素抵抗現(xiàn)象。瘦素有抑制中樞神經(jīng)肽Y（NPY）分泌的作用，NPY下降可導(dǎo)致攝入減少，引起體重下降，肥胖者由于瘦素抵抗，血清瘦素水平升高，抑制下丘腦GnRH分泌，升高的瘦索還可以直接抑制卵巢性激索的合成，從兩個(gè)方面干擾生殖內(nèi)分泌功能[1]。超重/肥胖本身可以導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥。IR的存在使血糖有升高的趨勢。高胰島素血癥可直接提高卵巢雄激素的生物合成；也可作用于下丘腦或垂體使LH濃度升高從而間接提高LH介導(dǎo)的卵巢雄激素分泌；還能抑制肝臟合成胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP-1）繼而導(dǎo)致游離的IGF-1增多并進(jìn)一步加劇局部高胰島素環(huán)境[2]。高雄激素血癥又能進(jìn)一步加重IR形成惡性循環(huán)并導(dǎo)致月經(jīng)紊亂及不排卵。GLP-1類似物能夠明顯降低體質(zhì)量和腰圍，減少內(nèi)臟脂肪的堆積，從而延緩糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生，帶來降糖之外的獲益[3]。GLP-1對T2DM患者的作用， 有研究認(rèn)為[4]是通過提高AC3水平達(dá)到減低體質(zhì)量的目的。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，其分布廣泛，在調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡、維持動(dòng)物正常的發(fā)情周期、促進(jìn)免疫、提高乳蛋白含量和防治人類的心血管疾病等生理、病理多方面發(fā)揮著重要的作用[5]。一項(xiàng)關(guān)于瘦素在閉經(jīng)、不孕癥的作用研究顯示[6]，血清高瘦素與閉經(jīng)、不孕關(guān)系密切。血清瘦素水平與BMI 呈正相關(guān)，BMI 越高，血清瘦素水平越高。另有研究顯示[7]，IFG與T2DM患者的瘦素和胰升血糖素比正常人高，T2DM患者的瘦素水平與BMI，HOMA-IR呈正相關(guān)。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，延緩胃排空，促進(jìn)β細(xì)胞修復(fù)和增殖。然而，GLP-1對T2DM患者的益處不僅局限于對胰腺的作用，由于GLP-1受體存在于多個(gè)臟器，如肝臟、脂肪組織、胃腸道、腎臟、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，GLP-1在多種器官組織中發(fā)揮作用。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到，GLP-1可以通過作用于GLP-1受體，劑量依賴性地促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞的分解。具有IR的肥胖者的內(nèi)臟脂肪組織中GLP-1受體在mRNA水平和蛋白水平都有所升高，脂肪組織中的GLP-1受體對存在IR的肥胖者的脂肪組織穩(wěn)態(tài)平衡有積極的意義。減肥手術(shù)后觀察到IR明顯改善的肥胖人群，其脂肪組織中GLP-1受體表達(dá)明顯增高，證實(shí)GLP-1對于改善肥胖患者的IR狀態(tài)具有一定作用[8]。

在本研究中，對初診肥胖的糖代謝異?；颊?，在進(jìn)行生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，使用利拉魯肽或二甲雙胍都能降糖、降體重、減輕胰島素抵抗，但利拉魯肽的作用更明顯，同時(shí)還有降脂作用，更重要的是在利拉魯肽組還觀察到由于患者體重的下降，胰島素抵抗的緩解，在改善血糖、血脂的同時(shí)改善了月經(jīng)紊亂，有痛經(jīng)的患者痛經(jīng)亦緩解了。由于本研究樣本量有限，胰升血糖素樣肽-1治療的胰腺外作用-對月經(jīng)紊亂的改善的有效性、安全性及機(jī)制，還有待于進(jìn)一步研究觀察。

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編輯/翟辰萬