樺褐孔菌化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)

崔 杰 于 新 王立勛 劉 艷 呂邵娃 (哈爾濱 150040)

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綜 述

樺褐孔菌化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)

崔 杰 于 新 王立勛 劉 艷 呂邵娃 (哈爾濱 150040)

樺褐孔菌是一種藥食兩用的真菌，近年來(lái)，其在治療糖尿病、惡性腫瘤及艾滋病等方面的突出作用吸引了國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。藥理學(xué)研究表明樺褐孔菌具有調(diào)節(jié)血糖、血脂和免疫功能、抗腫瘤、抗炎、抗衰老等方面的活性，而且還能夠調(diào)節(jié)血壓及胃腸道機(jī)能。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究樺褐孔菌的藥理活性及毒理學(xué)作用方面進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,以期為深入研究其活性物質(zhì)、提升藥用價(jià)值及綜合開發(fā)利用并被西方認(rèn)可中醫(yī)藥提供科學(xué)依據(jù)。

樺褐孔菌；三萜類化合物；化學(xué)成分；藥理作用；真菌；多糖；降血糖；降血脂；抗腫瘤

樺褐孔菌(Inonotusobliquus)又稱樺樹茸、斜管纖孔菌等，泛指在樺樹、榆樹、赤楊等樹木或砍伐后的枯干上所生長(zhǎng)的外表為黑色，內(nèi)部為黃褐色或茶褐色的菌絲體，是一種主要分布在我國(guó)東北和俄羅斯北部等其他寒帶地區(qū)的藥用真菌。[1]自16世紀(jì)起，俄羅斯民間開始用其預(yù)防疾病，在我國(guó)東北它也是民間的藥食兩用佳品，當(dāng)?shù)厝擞脴鍢淙状栾媮?lái)預(yù)防和治療癌癥；也可與牛奶、白砂糖混合飲用來(lái)治療胃潰瘍或胃炎；它的水煎液還有調(diào)節(jié)血糖、血脂及血壓的作用。[2]近年來(lái)，由于其突出的保健作用，引起研發(fā)人員的高度關(guān)注。本文通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，對(duì)有關(guān)樺褐孔菌藥理作用及毒理作用做以較為系統(tǒng)的綜述，以期為深入研究其活性物質(zhì)和綜合開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 三萜類化合物 樺褐孔菌三萜類成分主要為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜2種，其中四環(huán)三萜多為羊毛脂甾烷型，主要包括羊毛甾醇[3]、樺褐孔菌醇[4]、3β,22,25-三羥基羊毛甾-8-烯[4]、栓菌酸[5]、羊毛甾-24-烯-3β,21-二醇[5]、3β-羥基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛[6]、3β,25-二羥基羊毛甾-8,23-二烯[7]、3β,22-二羥基羊毛甾-8,24-二烯-7-酮[8]、羊毛甾-7,9(11),23E-三烯-3β,22R,25-三醇[9]、3β,22-二羥基羊毛甾-7,9(11),24-三烯[10]、3β-羥基-8,24-二烯羊毛甾-21,23內(nèi)酯[11]、inonotsuoxide A[12]、inonotsuoxide B[12]、InonotsutriolA[13]、InonotsutriolB[13]、InonotsutriolC[13]等。五環(huán)三萜多為羽扇豆烷型，主要包括樺木酸[14]、樺木醇[15]、羽扇豆醇[16]、羽扇豆烯酮[16]。其中甾烷和三萜成分的生物合成途徑源頭為角鯊烯，且角鯊烯合成酶參與角鯊烯的合成過(guò)程。[17]五環(huán)三萜中的樺木醇、樺木酸及羽扇豆醇等成分也存在于樺木屬植物之中，這主要可能因?yàn)闃搴挚拙鸀槟靖跇鍢渖?，所以與樺樹有相同成分，[18]而這類22位碳上有羥基并有不飽和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的化合物，通常具有抗腫瘤活性。[19]

1.2 甾類化合物 在其野生子實(shí)體及培養(yǎng)基發(fā)酵產(chǎn)物中，共檢測(cè)出10余種甾類化合物，[16]主要包括霉菌甾醇[15]、二氫谷甾醇[16]、β-谷甾醇[16]、麥角甾醇[20]、乙酰基麥角甾醇。[21]

1.3 多糖類化合物 據(jù)報(bào)道，樺褐孔菌多糖為酸性多糖, 糖苷鍵類型主要是α構(gòu)型，主要由阿拉伯單糖(0.53%)、甘露糖(0.48%)、葡萄糖(10.75%)、半乳糖(2.44%)等組成。[22]研究發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌菌絲體的胞內(nèi)多糖各級(jí)分的糖組成主要為甘露糖，并含有少量的葡萄糖和巖藻糖，以及痕量的半乳糖和葡萄糖醛酸 。[23]

1.4 其他 此外，樺褐孔菌還有大量酚類色素[21，24]、香草酸 、丁香酸和γ-羥基苯甲酸等；在其水提物中，發(fā)現(xiàn)了一種可抑制蛋白酶活性的高分子量水溶性木質(zhì)素衍生物；[25]樺褐孔菌還存儲(chǔ)有豐富的氨基酸和無(wú)機(jī)元素如鐵、鋅、銅、鋁、磷、硫等 。[26]

2 藥理作用

2.1 調(diào)節(jié)血糖作用 近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌水提取物、醇提物及口服液、菌粉、發(fā)酵產(chǎn)物等均有明顯的降血糖作用。[27-30]采用鏈脲佐菌素所致的豚鼠糖尿病模型考察樺褐孔菌水提取物降糖作用，給藥前及給藥8周后分別檢測(cè)豚鼠空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、葡萄糖激酶(GK)及羥甲基戊二酸單酰(HMG)CoA還原酶水平，結(jié)果顯示樺褐孔菌水提取物(600、900 mg/kg)均能顯著降低豚鼠FBG和TC水平，明顯提高GK表達(dá)水平，并表現(xiàn)出濃度梯度依賴性，(HMG)CoA還原酶表達(dá)呈濃度依賴性降低，且樺褐孔菌水提取物(900 mg/kg)明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥鹽酸二甲雙胍，[31]其作用機(jī)制可能通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來(lái)抑制肝糖原異生關(guān)鍵酶(PEPCK)的活性，進(jìn)而抑制肝糖原的異生，從而降低內(nèi)源性葡萄糖的輸出，使FBG的水平降低，進(jìn)而達(dá)到治療糖尿病的作用。[32]樺褐孔菌乙醇提取物(30、60 mg/kg)能夠降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的大鼠血糖，在第7 d血糖分別降低11.54%和11.15%，3周后分別降低24.32%和22.51%。[33]樺褐孔菌多糖是降糖的主要成分，它可能通過(guò)修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，而起降血糖的作用。[34]

2.2 調(diào)節(jié)血脂作用 樺褐孔菌具有明顯的降血脂和控制體質(zhì)量的作用。這些作用可能是通過(guò)抑制參與脂肪酸β抗氧化基因的表達(dá)，如PPAR-α、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)、CPT2、中型chainacyl CoA dehydrogenase(MCAD)等。[35]樺褐孔菌醇提物能提高大鼠血清、肝臟和心臟中的 SOD和 GSH-Px 活力、降低 MDA 含量，起到抗氧化作用；同時(shí)血清中血脂相關(guān)指標(biāo)TC、 TG 和 LDL-C 水平顯著降低，以此推測(cè)其降血脂作用可能與抗氧化作用密切相關(guān)，并相互促進(jìn)。[36-37]樺褐孔菌多糖能夠降低高血脂癥大鼠血清中TG、TC、LDL-C及HDL-C的含量，可以起到降血脂作用，提高LCAT活力，增加HPL-C2的生成，使游離的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)移，還可能與其參與對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善、增強(qiáng)其抗氧化的作用相關(guān)。[38]

2.3 抗腫瘤作用 樺褐孔菌對(duì)多種腫瘤均有良好的藥理作用。其水提取物能夠抑制MGC- 803胃癌細(xì)胞的增殖，并表現(xiàn)出濃度依賴性關(guān)系，使MGC- 803細(xì)胞的核染色質(zhì)固縮并凝結(jié)成塊，聚集在核膜周邊，形成凋亡小體使其凋亡，使胃癌細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)機(jī)制可能與下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)有關(guān)。[39]SatoruArata等[40]通過(guò)對(duì)比樺褐孔菌水提取物對(duì)肺癌小鼠與癌細(xì)胞自發(fā)轉(zhuǎn)移小鼠的腫瘤抑制率，結(jié)果顯示抑制率分別為60%和25%，對(duì)肺癌抑制作用較好，其研究還發(fā)現(xiàn)了水提物能夠上調(diào)腫瘤小鼠的體溫，可能通過(guò)促進(jìn)能量代謝而抑制癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移。MyungJaYoun等[41]實(shí)驗(yàn)表明水提取物能使人肝癌HepG2細(xì)胞阻滯在G 0 / G 1期，促進(jìn)其凋亡，并且不影響正常的肝細(xì)胞。目前的研究結(jié)果可為肝癌化療提供新的希望。此外，水提物與基因之間的相互作用是癌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控的關(guān)鍵，為癌癥治療提供強(qiáng)有力的武器。王氏等[42]采用不同濃度(25、50、100 μmol/L)的樺褐孔菌醇與乳腺癌細(xì)胞MCF-7共孵育，結(jié)果顯示給藥48 h 后，樺褐孔菌醇低、中、高濃度對(duì)應(yīng)的細(xì)胞凋亡率為 28.62%、39.45%、53.18%，明顯高于對(duì)照組凋亡率(3.21%)；MCF-7 細(xì)胞中 Caspase-3 的活性形式 cleaved Caspase-3 表達(dá)量顯著增加，凋亡蛋白標(biāo)志物 PARP 裂解量升高，因此樺褐孔菌醇的抗腫瘤作用與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。樺褐孔菌醇提物還可降低人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的CDK2、CDK4蛋白和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)、增加p21的表達(dá)，抑制E2F1的表達(dá)，從而影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期起到對(duì)抗癌細(xì)胞增殖的作用。[43]樺褐孔菌的多糖 IOP3a不僅對(duì)裸鼠淋巴瘤細(xì)胞 Jurkat 模型的腫瘤具有抑制作用，還能增強(qiáng)其免疫作用，免疫指標(biāo)如脾臟指數(shù)、WBC和淋巴細(xì)胞的功能等均有增強(qiáng)，從而表現(xiàn)出體內(nèi)和體外的抗腫瘤活性。[44]此外，樺褐孔菌多糖可能通過(guò)抑制Akt / NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的侵襲，[45]還可能通過(guò)抑制MAPK降低MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平從而影響PI3K/Akt和NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制人非小細(xì)胞肺癌的侵襲和遷移，[46]在人腦膠質(zhì)瘤中，通過(guò)降低Bcl-2的表達(dá)，并顯著增加Caspase-3的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而達(dá)到抗腫瘤的目的。[47]此外，有研究表明低分子量的多酚類物質(zhì)可能通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性使得腫瘤細(xì)胞停止阻滯于G2/M期。[48]

2.4 抗炎SeYoungChoi等[49]采用葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)雄性BALB/c小鼠結(jié)腸炎模型。通過(guò)對(duì)血清中細(xì)胞因子的測(cè)定發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌水提取物能降低TNF-α和IL-4水平，且能顯著降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT1和STAT6)表達(dá)，還能抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中TNF-α、STAT1、 STAT6的產(chǎn)生。樺褐孔菌80%乙醇提取物、水提取物、多酚類成分，乙酸乙酯萃取物均能顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中炎癥因子NO、IL-1β、TNF-α和IL-6的增加，[50-51]從而減輕炎癥。另有報(bào)道樺褐孔菌水提取物能通過(guò)抗HIV-I蛋白酶，有效激活淋巴細(xì)胞，阻止HIV病毒的增殖；[52]樺褐孔菌水提取物具有抗單純皰疹病HSV-1 病毒的活性，[53]其中3-羥基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛抗HIV活性較好；[54]樺木醇、羽扇豆醇和真菌甾醇等具有抗人流感病毒A和B及馬的流感病毒A的活性。[55]

2.5 抗氧化作用 樺褐孔菌水提取物可以誘導(dǎo)體內(nèi)的氧化應(yīng)激過(guò)程，抑制無(wú)毛小鼠由于紫外線引起的皮膚形態(tài)的變化，如皮膚增厚、形成皺紋，并且抑制體內(nèi)MMP-1和MMP-9活性。樺褐孔菌可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來(lái)防止早衰。[56]樺褐孔菌的菌絲提取物能清除體內(nèi)過(guò)多的氧化劑，樺褐孔菌子實(shí)體多糖、胞外和胞內(nèi)多糖均有較高的抗氧化能力。樺褐孔菌多糖可能通過(guò)激活NF-κB和凋亡蛋白發(fā)揮對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷的修復(fù)作用，[57]且多糖抗氧化活性強(qiáng)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明其可清除自由基。[58]WangJ等[59]通過(guò)用樺褐孔菌多糖和FeCl3·6H2O比例為3:5(w/w)，在pH值為10，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為6 h條件下，形成了空間分離的以鐵為中心的多糖骨架。其中的鐵(III)配合物被發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中具有良好的消化性和抗氧化性。樺褐孔菌三萜類和類固醇也有一定的抗氧化作用，研究表明羊毛甾醇、樺木醇及栓菌酸 (10 mg/kg) 對(duì) CCl4所致所致氧化應(yīng)激損傷模型均有較強(qiáng)的抗氧化作用，能夠提高SOD、CAT、GSH-PX的活性及還原型谷胱甘肽(GSH) 的含量并降低丙二醛(MDA) 含量，起到抗氧化作用。[60]BabitskaiaVG等[61]發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌中的兒茶酚類物質(zhì)也具有抗氧化和基因保護(hù)功能。

2.6 保肝作用 樺褐孔菌水提取物在誘導(dǎo)的氧化性肝損傷大鼠肝細(xì)胞原代培養(yǎng)中，可能通過(guò)抑制丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、胞漏天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)，并減少M(fèi)DA的生成，清除自由基，起到保護(hù)肝臟的作用。[62]樺褐孔菌多糖可以通過(guò)降低肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)、膽鹽輸出泵(BSEP) 、P-糖蛋白(P-GP) 、TNF-α升高Na+-牛磺酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NTCP)、SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性(GPx)來(lái)保護(hù)由于抗結(jié)核化療導(dǎo)致的肝損傷。[63]陳氏等[64]肝功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果及形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果綜合表明，樺褐孔菌多糖對(duì)受損的肝細(xì)胞起到良好的保護(hù)作用。

2.7 調(diào)節(jié)免疫作用 樺褐孔菌中的活性成分有明顯的改善免疫功能的作用。樺褐孔菌胞外多糖高劑量組(500 mg/kg)可極顯著提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)雄性小鼠免疫功能，抑制模型小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)，中劑量組(250 mg/kg)及低劑量組(125 mg/kg)也有顯著的作用，增加IL-2和IL-6的含量，顯著增加小鼠脾細(xì)胞增殖，來(lái)促進(jìn)小鼠免疫功能抑制的恢復(fù)。[65]張氏等[66]證實(shí)樺褐孔菌多糖可提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能。此外，樺褐孔菌中的木脂素類物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞均有顯著影響，能對(duì)免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用。[67]

2.8 其他藥理作用 在俄羅斯的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，樺褐孔菌提取物作為抗腫瘤藥物和利尿劑，[68]還具有抗血小板凝聚和降血壓作用，[69-70]還可用于減少鼻咽部炎癥改善呼吸。[71]此外，糖尿病末期會(huì)引發(fā)糖尿病腎病(DN)，樺褐孔菌低分子多糖可以恢復(fù)小鼠完整腎小球囊泡和增加腎小球系膜細(xì)胞的數(shù)目，并且降低TGF-β的表達(dá)，明顯改善糖脂毒性引起的腎纖維化，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB/TGF-β1信號(hào)糖尿病腎病小鼠的途徑。[72]樺褐孔菌中的低分子酚類物質(zhì)可以通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)PI3K/Akt信號(hào)影響Nrf2‐谷胱甘肽通路，對(duì)帕金森病患起到改善病情作用。[73]

3 毒理作用

束氏等[74]研究中采用急性毒性、30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)相結(jié)合的方法測(cè)試樺褐孔菌水提物可能的生理和生殖毒性，對(duì)樺褐孔菌水提物進(jìn)行了一個(gè)初步的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示樺褐孔菌毒性較小。杜氏[75]的研究結(jié)果顯示樺褐孔菌發(fā)酵浸膏多糖未見(jiàn)任何生殖毒性或致突變作用，不具備上述2種遺傳毒性。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

樺褐孔菌是一種具有研究?jī)r(jià)值的藥食兩用型真菌，在糖尿病、腫瘤、高血脂、艾滋病等的防治方面，樺褐孔菌成為了許多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。其具有低毒性、高安全性的特點(diǎn)，可開發(fā)應(yīng)用于保健食品，又因其藥理活性廣泛，也可開發(fā)成藥品應(yīng)用于臨床疾病的治療，應(yīng)用前景廣闊。目前，樺褐孔菌的研究還存在以下幾方面問(wèn)題：一是其生長(zhǎng)環(huán)境特殊,自然資源分布有限，在我國(guó)僅在東北地區(qū)有分布，人工栽培困難，從資源可持續(xù)發(fā)展角度還存在研究空間；二是目前對(duì)樺褐孔菌的保健產(chǎn)品的制備工藝和劑型開發(fā)研究報(bào)道不多，我國(guó)還沒(méi)有較為成熟的保健產(chǎn)品問(wèn)世。三是對(duì)樺褐孔菌安全性評(píng)價(jià)研究還不夠系統(tǒng)和完善，還需要進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)，從而為其作為保健食品開發(fā)利用的安全性提供更加可靠的依據(jù)。因此，研究人員應(yīng)加強(qiáng)人工培育條件的研究，篩選其生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)元素及環(huán)境，確定生長(zhǎng)的最優(yōu)模式，從而推動(dòng)該資源的可持續(xù)利用；另一方面，加強(qiáng)有效部位的提取工藝的優(yōu)化研究，加大研發(fā)力度，為樺褐孔菌的大規(guī)模生產(chǎn)提供理論依據(jù)和技術(shù)支持。

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(2017-04-18 收稿)

*國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)：No.2013ZX09102019；黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目：No.H 201304；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新人才基金項(xiàng)目：No.2012；北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

呂邵娃，女，教授，研究方向：中藥新劑型及新藥開發(fā)。

R285.5

A

1007-5615(2017)03-0048-06