中藥復(fù)方治療肝癌機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

董孟佳 許尤琪 方禎

中藥復(fù)方治療肝癌機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

董孟佳 許尤琪 方禎

從多個(gè)方面探討了近年來(lái)中藥復(fù)方對(duì)肝癌治療作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展,包括抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抗血管生成,抑制遷移侵襲,提高免疫功能,改善微環(huán)境等。并認(rèn)為中藥復(fù)方尤其在肝癌的姑息治療中發(fā)揮著重要作用,中西醫(yī)結(jié)合已成為肝癌姑息治療中的重要手段。

中藥復(fù)方; 肝癌; 作用機(jī)理; 實(shí)驗(yàn)研究

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是指由肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或兩者混和發(fā)生的惡性腫瘤。流行病學(xué)研究證實(shí),肝癌己躍居世界惡性腫瘤致死病因第2位,病死率也躍居中國(guó)惡性腫瘤致死原因第2位[1]。肝癌患者起病隱匿,病情發(fā)展快,大多患者確診時(shí)已經(jīng)為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,多采用姑息治療的方式。在姑息治療中,中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在：減輕或改善腫瘤患者臨床癥狀和體征,提高腫瘤患者免疫功能,提高生活質(zhì)量;對(duì)放化療減毒增效,并減少細(xì)胞耐藥出現(xiàn)的可能,預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,抑制或穩(wěn)定腫瘤發(fā)展,實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”。因此,闡明中藥復(fù)方治療肝癌的機(jī)理對(duì)指導(dǎo)臨床應(yīng)用具有重要意義?，F(xiàn)對(duì)其作用機(jī)理的研究綜述如下。

1 阻滯肝癌細(xì)胞周期

在癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,細(xì)胞周期的異常也起到一定作用,探索抑制細(xì)胞周期的藥物也是肝癌治療的熱點(diǎn)之一。中藥復(fù)方及其提取物在阻滯細(xì)胞分裂周期中取得了一定的效果。李霞等[2]研究發(fā)現(xiàn)槲寄生多糖及總堿可增加G0/G1期細(xì)胞比例,降低S期和G2/M期比例,達(dá)到較好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,并呈現(xiàn)劑量-時(shí)間依賴性。蔣媛媛等[3]發(fā)現(xiàn)BELY復(fù)方雙術(shù)油對(duì)腫瘤細(xì)胞株K562和人肝癌細(xì)胞HepG2具有抗增殖作用,并有良好的量效關(guān)系;BELY能顯著抑制S180H22的生長(zhǎng),提高荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)和體重,并提高免疫力,達(dá)到雙相抗腫瘤的效果。單蕾等[4]證實(shí)四味肝泰能使人肝癌細(xì)胞停滯在G2/M期,達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞惡性增殖的目的。

2 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

中藥復(fù)方可通過(guò)上調(diào)Bax水平并下移Bcl-2蛋白,降低線粒體外膜穩(wěn)定性,激活CasPase級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。劉涌濤[5]所做實(shí)驗(yàn)顯示苡米化積益肝煎的抗肝癌作用是通過(guò)上調(diào)CasPase-3蛋白表達(dá)水平并下移Bcl-2蛋白表達(dá)水平來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而使瘤體變性壞死起到抗癌的作用。蔡玉文等[6]研究表明健脾理氣方藥物血清通過(guò)上調(diào)p53、下調(diào)bcl-2,達(dá)到抑制HepG2人肝癌細(xì)胞株的作用。并隨時(shí)間延長(zhǎng),基因改變更明顯。張秋[7]的葵靈化積煎可下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá),上調(diào)BaX蛋白表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。中藥復(fù)方“松友飲”可能通過(guò)抑制MMP-2活性,激活Caspase-3反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)患者生存期[8]。

3 抗血管生成

不同于腹腔內(nèi)其他臟器,肝臟為雙重血供的器官,因此抗血管生成對(duì)肝癌的治療具有重要意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是較強(qiáng)的促血管生成因子,并能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加細(xì)胞外基質(zhì)合成,促進(jìn)血管形成,因此VEGF是抗腫瘤血管生成藥物治療的重要靶點(diǎn)[9]。中藥復(fù)方可以通過(guò)抑制血清VEGF的表達(dá),抑制肝癌血管的形成,減少癌細(xì)胞的增殖。鐘薏等[10]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾方及其拆方通過(guò)抑制血清VEGF的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用于原發(fā)肝癌,并采用MRI彌散技術(shù)ADC值變化客觀反映腫瘤細(xì)胞的代謝,更提供了可參考作為中藥療效的新型手段。卜凡儒等[11]研究顯示化痰祛瘀方含藥血清能使肝癌細(xì)胞內(nèi)的VEGF蛋白表達(dá)量下降,并且隨劑量增高,VEGF表達(dá)呈下降趨勢(shì);劑量達(dá)24 g/kg時(shí),可完全抑制VEGF蛋白表達(dá),并抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。殷飛等[12]研究清肝化瘀方具有抑制肝癌癌前病變期和癌變期VEGF和TGF-β1的表達(dá),保護(hù)肝細(xì)胞,減輕肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng),降低 腫 瘤 壞 死 因 子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,抑制肝癌血管形成的作用。李婧[13]的中藥復(fù)方仙慈丹可以下調(diào)CD34及VEGF的表達(dá),降低腫瘤微血管密度,進(jìn)而發(fā)揮抑瘤作用。

4 抑制細(xì)胞遷移侵襲和改善細(xì)胞間黏附狀況

肝癌轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的多基因調(diào)控和多步驟發(fā)生過(guò)程,涉及癌細(xì)胞黏附、基質(zhì)降解、細(xì)胞遷移等許多環(huán)節(jié)。羅慶東等[14]發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸混懸液可能通過(guò)抑制腫瘤組織中VEGF的高表達(dá)及下調(diào)其受體Flt-1的表達(dá)抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。薛曉彤等[15]研究復(fù)方仙草素通過(guò)改善血液高黏狀態(tài),提高網(wǎng)狀細(xì)胞的吞噬功效,增強(qiáng)IL-2和自然殺傷細(xì)胞的活性,抑制VEGF的表達(dá),從而控制腫瘤新生血管的增殖和轉(zhuǎn)移,抑制肝癌血道肺轉(zhuǎn)移瘤的形成。細(xì)胞黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)又稱CD54,可以為肝癌的內(nèi)部轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移提供有效依據(jù)[16]。王金果[17]推測(cè)甲乙煎通過(guò)提高瘤組織中E-鈣黏蛋白的表達(dá)加強(qiáng)瘤細(xì)胞間的黏附,降低瘤組織中CD54的表達(dá),降低瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的黏附,實(shí)現(xiàn)抗肝癌轉(zhuǎn)移。復(fù)方黃芪和丹參提取物通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)抑制肝癌HepG2細(xì)胞中 TGF-β1的信號(hào)通路,抑制細(xì)胞遷移和侵襲[18]。

5 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

由于腫瘤生長(zhǎng)基因信號(hào)通道基因位點(diǎn)的不斷被發(fā)現(xiàn),分子靶向藥物在腫瘤治療中稱為被關(guān)注的焦點(diǎn)。分子靶向治療通過(guò)抑制癌基因延緩腫瘤發(fā)展而延長(zhǎng)患者帶瘤生存期,將腫瘤患者治療目標(biāo)從治愈轉(zhuǎn)向管理。

王泉等[19]證實(shí)中藥復(fù)方 QHF(華蟾素800 mg/kg,人參皂苷 Rg314 mg/kg,三七總皂苷5.5 mg/kg,香菇多糖100 mg/kg)可通過(guò)活化p38、JNK,并抑制ERK而影響MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖及遷移侵襲能力。劉小美等[20]推測(cè)黃連-大黃-肉桂復(fù)方能調(diào)節(jié)細(xì)胞PTEN-P3K-AKT/SGK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,實(shí)現(xiàn)有效抑制肝癌細(xì)胞的惡性增殖,且具有時(shí)效和量效關(guān)系。Wang等[21]的研究顯示黃連素伴隨劑量依賴性的表達(dá)下調(diào)環(huán)氧合酶-2、核因子κB、尿激酶型纖溶酶原激活物,并且黃連素可以抑制p38和ERK1/2肝癌細(xì)胞信號(hào)通路,表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移的作用。中藥復(fù)方能有效調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的多種信號(hào)通路,抑制癌細(xì)胞的惡性增殖,延緩腫瘤的發(fā)展。同時(shí)也可以總結(jié)出中醫(yī)的不同治法能干預(yù)不同的肝癌細(xì)胞靶點(diǎn),與中醫(yī)的辨證論治有較多相似之處。這也為中醫(yī)在靶向治療的研究中提供新的思路。

6 改善免疫功能

腫瘤的免疫治療近年來(lái)引起人們的高度關(guān)注,作為一種全身治療方法,該方法主要通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的,其中中醫(yī)藥對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用己成為腫瘤研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。潘燕龍[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)苓甲抗癌復(fù)方治療后可以提高CD4/CD8、NK細(xì)胞的增殖、使CD4/CD8趨于正常和NK細(xì)胞的比例增多,提高機(jī)體的免疫功能,發(fā)揮機(jī)體正常的抗腫免疫。扶正抑瘤顆粒通過(guò)提高小鼠外周血中的CD3+、CD4+和NK細(xì)胞的比例,提高 IL-2和 TNF-α血清水平,降低HepG2細(xì)胞活力,抑制HCC在體內(nèi)和體外生長(zhǎng),以此改變腫瘤微環(huán)境[23]。梁尚華等[24]研究發(fā)現(xiàn)抑癌方可提高大鼠脾細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生,增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性,使大鼠血清sIL-2R降低,從而調(diào)整和增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性肝癌大鼠機(jī)體免疫水平。

7 改變微環(huán)境

肝癌微環(huán)境是指對(duì)肝癌細(xì)胞產(chǎn)生影響的結(jié)構(gòu)和成分,包括多重作用的細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì),細(xì)胞因子和其他化學(xué)因子。免疫微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[25]。張怡等[26]的研究表明：補(bǔ)腎健脾方對(duì)脾虛兼肝腎陰虛型原發(fā)肝癌患者能夠改善其細(xì)胞免疫功能,降低VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的水平,通過(guò)改善免疫功能和抑制腫瘤血管新生發(fā)揮作用。蔣媛媛等[3]研究復(fù)方雙術(shù)油能明顯升高移植瘤血清白細(xì)胞介素-2(interleukin,IL-2)、IL-6、IL-12及TNF-α的水平并增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫功能,導(dǎo)致荷瘤小鼠外周血CD4+/CD8+明顯升高。莪芪抗瘤方能抑制肝癌大鼠模型血清中IL-1β表達(dá),抑制腫瘤組織血管的形成和浸潤(rùn),促進(jìn)IL-2的分泌,增強(qiáng)免疫力,在肝癌形成過(guò)程中產(chǎn)生一定的延緩和保護(hù)作用[27]。

8 逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性

肝癌細(xì)胞因?yàn)榫哂卸嗨幠退幮??；熜Ч焕硐?。尋找有效的中藥成分逆轉(zhuǎn)耐藥已成為肝癌研究領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的耐藥對(duì)肝癌的多途徑聯(lián)合治療有著重要意義。Tian等[28]的研究表明黃芪多糖可以通過(guò)上調(diào) IL-1α、IL-2、IL-6 和 TNF-α,以及下調(diào) IL-10 和 MDR1,增強(qiáng)H22肝癌對(duì)阿霉素的敏感性,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性,達(dá)到抗腫瘤作用。陳旭征等[29]推測(cè)解毒消癥飲能通過(guò)降低肝癌干細(xì)胞相關(guān)基因ABCG2 mRNA和Oct4 mRNA水平及SP的比例,增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)小劑量5-FU的化療敏感性,這可能是解毒消癥飲降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。張曉麗等[30]觀察麝黃消瘤湯能通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度,降低細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),下調(diào)多藥耐藥基因的表達(dá),從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)人肝癌細(xì)胞多藥耐藥性產(chǎn)生的作用。

9 討論

目前肝癌的治療不盡如人意。中醫(yī)辨證論治結(jié)合放化療較單純西醫(yī)治療相比,具有明顯的減輕患者痛苦,緩解不良反應(yīng),提高生存質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)。數(shù)千年的臨床經(jīng)驗(yàn)為藥理學(xué)研究提供線索。中藥復(fù)方治療是一種很有前途的中藥的應(yīng)用策略,中藥配伍原理為肝癌多藥的聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。中藥復(fù)方也可以作為中藥化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā),或者在現(xiàn)代藥理的指導(dǎo)下,與其他現(xiàn)代藥物聯(lián)合使用。

中藥在治療肝癌的機(jī)制研究方面仍存在許多不足,目前的研究多處于體外細(xì)胞培養(yǎng)階段,缺乏臨床實(shí)驗(yàn)及觀察,需進(jìn)一步驗(yàn)證。復(fù)方中藥機(jī)制的影響因素較多,藥材質(zhì)量,劑量變化,藥物變化,炮制方法,煎煮程度都可能引起藥效的動(dòng)態(tài)變化,這也阻礙了中藥復(fù)方的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用。因此要探明中藥復(fù)方的有效部位和有效成分之間的關(guān)系,才能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。

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Experimental research progress on the mechanism of Chinese herbal compound in treatment of liver cancer

DONGMengjia,XU Youqi,FANGZhen.
The first clinical medical college of Nanjing university of traditional Chinese medicine,Nanjing 210023,China

XU Youqi,E-mail： xuyouqi1960@163.com

The mechanism of Chinese herbal compound in treatment of liver cancer is discussed from many aspects in this experimental research progress.Inhibition of cell proliferation,induction of apoptosis,anti angiogenesis,inhibition of migration and invasion,enhancement of immune function and improvement of microenvironment is included.This paper is considered that Chinese herbal compound plays an important role in the palliative treatment of liver cancer,and the combination of TCM and Western medicine has become an important method in palliative treatment of liver cancer.

Chinese herbal compound; Liver cancer; Mechanism of action;Experimental study

R735.7

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.10.036

2017-01-13)

(本文編輯：禹佳)

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院[董孟佳(碩士研究生)];江蘇省第二中醫(yī)院腫瘤科(許尤琪、方禎)

董孟佳(1991-),女,2015級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：腫瘤疾病診治。E-mail：374684915@qq.cm

許尤琪(1960-),碩士,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師。研究方向：腫瘤疾病的診治。E-mail：xuyouqi1960@163.com