宮頸癌治療的臨床研究進(jìn)展

施珊珍　劉媛　趙蕾

【摘要】 宮頸癌在全球女性發(fā)病中位居第二，僅次于乳腺癌，是最常見的婦科惡性腫瘤。目前治療宮頸癌的傳統(tǒng)方法主要是手術(shù)、放射治療（放療）、化學(xué)藥物治療（化療）和中醫(yī)藥治療，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的成熟，熱療、介入、生物治療等相繼問世，這在一定程度上提高了療效，改善了患者的生活質(zhì)量。近年來，個(gè)體化治療和綜合性治療也成為宮頸癌治療的一種新型戰(zhàn)略。本文將就宮頸癌治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 宮頸癌； 臨床治療； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.34.088 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）34-0156-04

宮頸癌在中國(guó)每年約有13萬新發(fā)患者，且每年的宮頸癌病例占到全球的28%以上，已成為15～44歲女性中的第二大高發(fā)惡性腫瘤，并且越來越趨向年輕化。在世界范圍內(nèi)，平均每分鐘就會(huì)發(fā)現(xiàn)1例新發(fā)病例，每2 min即有1名女性因?qū)m頸癌而死。因此合理有效的宮頸癌治療顯得至關(guān)重要。目前治療宮頸癌的方法有手術(shù)、放療、化療等，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的成熟，個(gè)體化和綜合治療日受青睞。以下對(duì)上述方法進(jìn)行逐一綜述。

1 手術(shù)

目前手術(shù)仍是治療早期宮頸癌（Ⅰa～Ⅱa）的首選方法。Ⅰa1期的患者選用全子宮切除術(shù)；Ⅰa2期和Ⅰb～Ⅱa期適用于根治性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)；未生育的年輕患者在Ⅰa1期可行宮頸錐切術(shù)；Ⅰa2～Ⅰb1期且瘤體直徑<2 cm的患者可采用根治性宮頸切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[1]。 而對(duì)于局部晚期宮頸癌，最新研究表明同步放化療后行手術(shù)可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)及致死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)也逐漸用于宮頸癌治療，并顯示出其獨(dú)特的安全性及優(yōu)越性。相比于腹腔鏡，該機(jī)器人手臂不僅有較大的活動(dòng)范圍，還有三維立體、高清放大的功能，對(duì)精細(xì)手術(shù)的操作尤為適用[3]。手術(shù)禁忌證包括：體質(zhì)不良、過于瘦弱、過于肥胖、伴有嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥者。

2 放療

放療在治療中晚期宮頸癌中發(fā)揮著重要的作用，大多數(shù)宮頸癌患者將其作為單獨(dú)或綜合治療的一種常用方法[4]。根據(jù)放射源距離癌變部位的遠(yuǎn)近，宮頸癌的放療可分為遠(yuǎn)距離照射（體外照射）和近距離照射兩種。遠(yuǎn)距離照射是指射線從體外進(jìn)行的放射治療，但即便在足量照射的條件下，也很可能會(huì)有部分腫瘤局部復(fù)發(fā)。近距離放療則是把放射源精確地置于癌變區(qū)域。其特點(diǎn)是：照射對(duì)放射源周圍區(qū)域的影響非常局限。兩者配合治療宮頸癌，使放療的成功率大大增加。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和計(jì)算機(jī)技術(shù)的成熟，放療設(shè)備獲得很大的改進(jìn)，在一定程度上推動(dòng)了放療技術(shù)的不斷進(jìn)步。由此，盆腔適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）逐漸成為宮頸癌術(shù)后放療的一種新方法，與常規(guī)二維放療相比，其在提高靶區(qū)劑量和減輕放療的副反應(yīng)等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。夏春軍等[5]將Ⅰ-Ⅱa期的63例宮頸癌術(shù)后患者，隨機(jī)分為常規(guī)放療和調(diào)強(qiáng)放療兩組，對(duì)兩組不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。研究結(jié)果得出：兩組相比，調(diào)強(qiáng)放療組急性不良放療反應(yīng)輕，無Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)。

3 化療

目前，化療在宮頸癌的治療中也受到極大重視，其主要包括放療患者的同步放化療、新輔助化療及晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者的姑息治療等。有效的化療不僅能提高治愈率，降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還可以改善患者生存質(zhì)量。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comrehensive Cancer Network，NCCN）2010年推薦采用順鉑單藥、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療來治療宮頸癌，建議對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者采用單用順鉑、卡鉑、紫杉醇或聯(lián)合用藥的方案[6]。

3.1 同步放化療

近年來，隨著大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的開展和化療藥物的廣泛應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)小劑量的化療藥物對(duì)腫瘤的放療具有增敏作用，并在此基礎(chǔ)上提出了“同步放化療”這一觀點(diǎn)。在1999年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所將其推薦為治療宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)。武雅琴等[7]對(duì)115例確診為Ⅱb～Ⅲb期局部晚期宮頸癌患者，按照臨床資料分為單純放療組（56例）和同步放化療組（59例），比較兩組患者的近期療效。結(jié)果表明：同步放化療相較于單純放療，能顯著提高局部晚期宮頸癌患者的近期療效，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣使用。

3.2 新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行局部治療前，首先行數(shù)個(gè)療程全身性化療的一種方法，故又稱為先期化療。新版FIGO臨床實(shí)踐指南中提出，對(duì)瘤體直徑≥4 cm并處于Ⅰb2～Ⅱa期的患者可將新輔助化療加根治性手術(shù)加輔助放化療或放療作為一種新的治療方式[2]。王光等[8]對(duì)66例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)術(shù)前是否接受化療，分為研究組（行術(shù)前化療）和對(duì)照組（行直接手術(shù)），評(píng)估研究組的近期療效。結(jié)果證實(shí)了新輔助化療不僅能有效縮小病變范圍，降低腫瘤轉(zhuǎn)移率，還使原來不能進(jìn)行手術(shù)治療的患者重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，并且不增加手術(shù)時(shí)間及出血量。

4 生物治療

生物治療作為腫瘤治療的第四種模式，已成為治療宮頸癌的里程碑和研究熱點(diǎn)。其主要利用和激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，來干擾腫瘤的生物學(xué)行為，從而獲得抗腫瘤效應(yīng)。目前用于治療宮頸癌的生物治療方法主要有：基因治療、生物靶向治療、免疫治療等。

4.1 基因治療

研究顯示，HPV基因產(chǎn)物作用于抑癌基因（P53）可引起宮頸細(xì)胞發(fā)生惡變，是導(dǎo)致宮頸癌的重要原因[9]。從一定程度上來說，宮頸癌也屬于一種基因相關(guān)疾病。1996年，Hamada等[10]初次在感染HPV的宮頸癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入表達(dá)野生型P53的重組腺病毒（Ad-P53），發(fā)現(xiàn)外源性P53能顯著提高細(xì)胞P53的表達(dá)水平，克服HPV E6對(duì)P53的降解作用，從而對(duì)宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)凋亡和抑制生長(zhǎng)的作用，這初步顯示了基因治療的潛在前景。然而，基因治療目前尚處于臨床研究階段，在技術(shù)、倫理道德及安全方面仍存在眾多問題。

4.2 生物靶向治療

生物靶向治療是通過醫(yī)學(xué)生物學(xué)技術(shù)，將治療藥物和一定的靶向載體相交聯(lián)，使治療藥物被特異性地運(yùn)送至靶細(xì)胞或靶器官，以達(dá)到高效治療疾病的目的，又被稱為“生物導(dǎo)彈”。其具有特異性好、選擇性強(qiáng)的特點(diǎn)，可減少藥物使用量和給藥頻率，降低毒副反應(yīng)和提高藥物療效，故已被廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療。目前，對(duì)宮頸癌生物靶向治療的研究主要集中在環(huán)氧化酶-2、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等分子靶向類藥物[11]。

4.3 免疫治療

日前，隨著HPV預(yù)防性疫苗的上市，在日后有望使我國(guó)宮頸癌的發(fā)生率顯著降低。而HPV預(yù)防性疫苗對(duì)于已有HPV感染者效果不理想。因此治療性疫苗在今后有可能會(huì)成為消除HPV相關(guān)宮頸癌的有力武器。HPV治療性疫苗的抗原主要源于HPV早期蛋白[12]，E6和E7蛋白在誘導(dǎo)宮頸細(xì)胞惡變中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可成為治療性疫苗的理想靶蛋白[13]。

5 熱療

熱療是利用物理能量在人體中產(chǎn)生的熱效應(yīng)，引起蛋白質(zhì)變形、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的損害和抑制DNA合成的啟動(dòng)和鏈的延長(zhǎng)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。熱療主要分為全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）和局部熱療。全身熱療是采用人工方法使體溫升高，利用熱效應(yīng)來治療腫瘤。局部熱療是通過產(chǎn)生局部熱效應(yīng)，激活患者的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生間接抗腫瘤作用。有研究報(bào)道熱療能提高腫瘤放化療的臨床效果，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，為腫瘤綜合治療的重要手段[14]，同時(shí)也是繼手術(shù)、放療、化療、生物治療四大療法之后的第五種治療腫瘤的方法。

6 中醫(yī)藥治療

在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中，按照病因病機(jī)將宮頸癌歸為“癥瘕”、“陰蝕”、“帶下病”等范疇，近代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，宮頸癌多起因于情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)、房勞過度等造成肝脾腎功能紊亂，導(dǎo)致氣血虧損，從而濕熱、痰濕、瘀毒外襲于胞宮，郁而不解，相互搏結(jié)?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄夺t(yī)宗必讀》言：“積之成，正氣不足，而后邪氣踞之。”以上表明宮頸癌的病理實(shí)質(zhì)源于正氣不足而邪氣過盛。癌為實(shí)邪，然邪氣外侵，必定會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)虛弱。又因房勞久病、情志抑郁等引起氣虛血瘀，濕毒濁邪外襲于體，客于胞門，纏綿不愈，以致漸生實(shí)證[15]。此外，宮頸癌患者行手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療后，將進(jìn)一步使正氣受損。由此治療宮頸癌應(yīng)遵循扶正與祛邪并重的原則，一是扶正：是通過增強(qiáng)患者免疫機(jī)能，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，提高人體對(duì)外邪的抵抗力。這類藥物包括：黨參、黃芪、當(dāng)歸等[16]。二是祛邪：采用抗癌抑癌的方法，達(dá)到延長(zhǎng)生命，恢復(fù)健康的目的。這類藥物包括：八月扎、白花蛇舌草、敗醬草等[16]。

宮頸癌的治療應(yīng)在扶正祛邪的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行辨證分析，臨床常將宮頸癌分為肝郁氣滯、肝郁脾虛、濕熱下注、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛等證[17-18]。目前治療宮頸癌普遍較推崇的一種結(jié)合方法是在辨證論治的原則上遣方用藥，結(jié)合中藥內(nèi)服與外用兩大療法。鄭冬梅等[19]將63例宮頸癌患者分為臨床觀察組（復(fù)方中藥消癥固本膠囊內(nèi)服及消癥止血栓外用配合放療）和對(duì)照組（單純放射治療），觀察兩組的治療效果及放療的急性毒副反應(yīng)。結(jié)果表明在宮頸癌的治療中復(fù)方中藥內(nèi)服及外用配合放射治療，具有放療增敏作用，并可減少放療的急性毒副反應(yīng)。

7 介入治療

介入治療是介于手術(shù)與內(nèi)科治療之間的一種微創(chuàng)診療技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、起效快等優(yōu)點(diǎn)，臨床上常與化療配合，對(duì)宮頸癌的治療具有協(xié)同作用。髂內(nèi)動(dòng)脈分支的子宮動(dòng)脈是宮頸癌的主要供血?jiǎng)用}，這為宮頸癌的介入治療提供了準(zhǔn)確的血管解剖學(xué)和病理學(xué)基礎(chǔ)。經(jīng)子宮動(dòng)脈行介入性灌注化療并栓塞，可減少化療藥物在外周血液及器官中的分布和代謝，使其在癌組織中的濃度增加[20-21]。除此以外，介入治療的最顯著優(yōu)勢(shì)在于消除藥物的首過效應(yīng)，即當(dāng)藥物進(jìn)入人體后首先接觸的組織器官具有優(yōu)先攝取權(quán)，從而達(dá)到最大抗癌作用的目的[22]。

7.1 宮頸癌術(shù)前介入治療

術(shù)前給予動(dòng)脈內(nèi)灌注化療藥物和/或動(dòng)脈栓塞治療可減小宮頸癌瘤體，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和消除部分患者脈管內(nèi)的亞臨床轉(zhuǎn)移，擴(kuò)大宮頸癌手術(shù)適應(yīng)癥，已成為治療宮頸癌的有效方法。此外，對(duì)于巨塊型的宮頸癌患者，介入治療為其創(chuàng)造了良好的手術(shù)條件。李娟[23]將確診局部晚期宮頸癌的92例患者，分為觀察組和對(duì)照組，前者術(shù)前行動(dòng)脈灌注介入先期化療，后者行常規(guī)化療，分析兩組術(shù)中病理結(jié)果、術(shù)后不良反應(yīng)，結(jié)果顯示觀察組病理結(jié)果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且術(shù)后不良反應(yīng)無增加。證實(shí)術(shù)前動(dòng)脈灌注介入先期化療有重要臨床意義，值得應(yīng)用。

7.2 宮頸癌中晚期介入治療

對(duì)于大多數(shù)中晚期宮頸癌患者來說，病變已蔓延至周圍盆腔，手術(shù)根治機(jī)率渺茫；常規(guī)的全身性化療，癌組織部位藥物濃度偏低，治療效果不理想；而以往的傳統(tǒng)治療以放療為主，對(duì)周圍組織器官產(chǎn)生較大損傷，影響患者生活質(zhì)量。此時(shí)，介入治療顯示出較大的優(yōu)越性，成為一種不錯(cuò)的選擇。姚瑤珊[24]將宮頸活檢病理確診為中晚期宮頸癌的68例患者，隨機(jī)分為觀察組（接受新式的介入治療和護(hù)理）和對(duì)照組（常規(guī)根治性放化療和護(hù)理），每組34例。對(duì)兩組的近期治療效果、不良反應(yīng)及并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果得出觀察組治療總有效率為88.2%，與對(duì)照組的35.3%相比顯著增高。由此證實(shí)介入治療在中晚期宮頸癌治療中具有較好的增效作用，可明顯改善患者臨床癥狀，提高療效，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。何英[25]的研究也得到了相同的結(jié)論。毛家仁等[26]對(duì)53例局部晚期（Ⅰb～Ⅲb期）宮頸癌患者行以順鉑為主的動(dòng)脈內(nèi)灌注化療，評(píng)價(jià)介入治療的臨床療效并運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)不同療效患者的年齡、FIGO分期、腫瘤大小、生存時(shí)間等進(jìn)行分析。結(jié)果顯示40例患者動(dòng)脈內(nèi)灌注化療有效，臨床有效率為75.5%，且生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)（圖1、圖2、圖3及圖4）。

圖1 宮頸鱗癌Ⅱ b期

注：患者，36歲，術(shù)前CT掃描示兩側(cè)骼內(nèi)區(qū)域腫大淋巴結(jié)，結(jié)直徑>1 cm

圖2 A、B導(dǎo)管分別超選擇至雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞

圖3 鏡下示腫瘤細(xì)胞完全變性、壞死（HE×400）

圖4 介入治療有效和無效患者累及生存曲線（Kaplan-Meier法，Log rank P=0.000），+代表患者失訪或仍存活

8 展望

宮頸癌的治療應(yīng)從患者的FIGO分期、年齡、身體狀況、自身意愿以及醫(yī)療設(shè)備條件和醫(yī)務(wù)人員技術(shù)水平等全面考慮，從而制定出個(gè)體化的治療方案。一般治療原則是Ⅰa期患者以手術(shù)治療為主；Ⅰb1和<4 cm的Ⅱa期患者采用手術(shù)或放療，高?；颊邉t應(yīng)選擇綜合治療；Ⅰb2和>4 cm的Ⅱa期患者選擇以手術(shù)為主的綜合療法；Ⅱb～Ⅳa期患者采用同期放化療，放化療后部分患者可再進(jìn)行手術(shù)治療；Ⅳb期患者選擇姑息治療。總的治療原則是以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療，其目的是提高盆腔局部控制率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，增加5年生存率。近年來，研究人員通過大量循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療不但能降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，改善生活質(zhì)量，而且使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，目前已被美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦為宮頸癌治療標(biāo)準(zhǔn)[11]。同時(shí)，基因治療、生物靶向治療、熱療、介入治療等新技術(shù)和新方法也逐漸應(yīng)用于宮頸癌患者的治療，并在臨床實(shí)踐中獲得了良好的療效。這些新技術(shù)和新方法的不斷涌現(xiàn)，為宮頸癌治療方案提供了更加優(yōu)化的的思路和手段，從而提高宮頸癌患者的生存率和改善生活質(zhì)量。但到目前為止，有效預(yù)防和根治宮頸癌的方法尚未找到。不過隨著生物學(xué)、醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)宮頸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，會(huì)找到更有效的方式和方法來治療宮頸癌。

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（收稿日期：2016-08-18）