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    Angiopoietin—2和Tie—2在人乳腺癌組織中的表達及臨床意義

    2017-02-27 18:09:13付傳恒戶莊常亮
    中國醫(yī)學創(chuàng)新 2016年32期
    關鍵詞:乳腺癌

    付傳恒 戶莊 常亮

    【摘要】 目的:探討Angiopoietin-2和Tie-2在人乳腺癌組織中的表達及其臨床意義。方法:應用免疫組織化學法檢測乳腺癌組織和正常乳腺組織中Angiopoietin-2和Tie-2的表達情況,并分析其與臨床病理學特征及預后間的相關性。結(jié)果:Angiopoietin-2在乳腺癌和正常乳腺組織中的陽性表達率分別為80.99%(98/121)、10.53%(4/38),Tie-2在乳腺癌和正常乳腺組織中的陽性表達率分別為75.21%(91/121)、15.79%(6/38),乳腺癌中Angiopoietin-2和Tie-2的陽性表達率均顯著高于正常乳腺組織(P<0.05)。Angiopoietin-2、Tie-2的表達與病理分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預后相關(P<0.05)。結(jié)論:Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌組織中呈高表達,其可能成為預測乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預后的生物標志物。

    【關鍵詞】 乳腺癌; Angiopoietin-2; Tie-2; 預后

    【Abstract】 Objective:To investigate the expression and clinical significance of Angiopoietin-2 and Tie-2 in human breast cancer.Method:The expressions of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissues and normal breast tissues were detected by immunohistochemistry,and their correlation with clinicopathological features were analyzed.Result:The positivity rates of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissue were 80.99%(98/121) and 75.21%(91/121),there were significantly higher than those of the adjacent normal tissues (10.53% and 15.79%,P<0.05).The expression of Angiopoietin-2 and Tie-2 were correlated with pathological stage,axillary lymph node metastasis and prognosis(P<0.05).Conclusion:Angiopoietin-2 and Tie-2 are highly expressed in breast cancer tissues,which may be biomarkers for predicting the development and prognosis of breast cancer.

    【Key words】 Breast cancer; Angiopoietin-2; Tie-2; Prognosis

    First-authors address:Huaihe Hospita1 of Henan University,Kaifeng 475000,China

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.006

    乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位,目前其發(fā)病機制尚不清楚,但有研究表明乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展與血管生成關系密切,乳腺癌組織中的微血管密度明顯高于正常乳腺組織[1]。血管生成素-2(Angiopoietin-2)主要通過與內(nèi)皮細胞特異性酪氨酸激酶受體-2(Tie-2)的結(jié)合介導血管生成[2]。血管生成不僅為腫瘤細胞的生長提供營養(yǎng),而且能夠促進腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移。本研究主要通過免疫組織化學方法檢測Angiopoietin-2及其受體Tie-2在乳腺癌中的表達,探討兩者的表達與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預后的關系,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選擇2003年1月-2011年12月在河南大學淮河醫(yī)院乳腺外科手術并經(jīng)組織病理學確診的女性乳腺癌患者121例,全部病例均未行術前放療和化療。年齡26~73歲,平均(53.9±7.8)歲。組織學分型:浸潤性導管癌76例,導管內(nèi)癌39例,浸潤性小葉癌6例;其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者75例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例,臨床分期Ⅰ期21例,Ⅱ期72例,Ⅲ期27例,Ⅳ期1例。同時選擇38例乳腺良性病變中的病變旁組織為正常乳腺組織,經(jīng)病理學觀察確定為正常乳腺組織。

    1.2 方法 兔抗人Angiopoietin-2及Tie-2多克隆抗體及SP免疫組化試劑盒均購自博士德公司,一抗以1∶100稀釋使用。所有標本經(jīng)甲醛固定后石蠟包埋,4 μm的組織連續(xù)切片,經(jīng)二甲苯脫蠟,酒精梯度脫水,H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶,枸櫞酸鹽微波高壓抗原修復,然后滴加一抗4 ℃過夜,室溫復溫后滴加二抗并于37 ℃溫箱孵育1 h,DAB顯色,然后蘇木素復染,梯度酒精脫水后封片。采用已知陽性切片作為陽性對照,以PBS代替一抗作為陰性對照。

    1.3 結(jié)果判定標準 腫瘤組織染色強度判定:未染色記作0分;輕度染色記作1分;中度染色記作2分;強度染色記作3分。腫瘤組織染色細胞百分比:在高倍鏡下選取陽性最多的區(qū)域,記錄5個高倍視野中陽性細胞的百分比,計算其平均值。每個視野染色細胞百分數(shù)平均值分為4個級別:0~25%記作0分;25%~50%記作1分;50%~75%記作2分;>75%記作3分。組織染色強度與染色細胞百分比級別之和3~6分為陽性。以上檢測有病理科醫(yī)生采用盲法獨立檢測。

    1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計量資料用(x±s)表示,比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示,比較采用 字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表達情況 Angiopoietin-2和Tie-2的陽性染色主要位于細胞漿/細胞膜基質(zhì),為淡黃色到棕黃色顆粒細胞漿,在乳腺癌中絕大多數(shù)導管上皮細胞顯示強陽性,基質(zhì)組織不染色;而在正常乳腺組織中細胞不染色或染色細胞數(shù)目減少,見圖1。在121例乳腺癌患者中,Angiopoietin-2的陽性表達率為80.99%(98/121),Angiopoietin-2在正常乳腺組織中的陽性表達率為10.53%(4/38)。Tie-2在乳腺癌中的陽性表達率為75.21%(91/121),在正常乳腺組織中的陽性表達率為15.79%(6/38)。研究結(jié)果顯示,兩者在乳腺癌中的陽性表達率均高于正常乳腺組織中的陽性表達率,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

    2.2 Angiopoietin-2和Tie-2的表達與乳腺癌患者臨床病理特征的關系Angiopoietin-2和Tie-2的表達與患者的年齡、分化程度及腫瘤大小均無關(P<0.05),但是與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分期相關(P<0.05)。Angiopoietin-2和Tie-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中的陽性表達率分別為85.33%(64/75)和82.67%(62/75),均高于其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的52.17%(24/46)和45.65%(21/46),差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Ang-2、Tie-2在Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌中的陽性表達率分別為85.71%(24/28)和78.57%(22/28),均高于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的52.69%(49/93)和50.54%(47/93),差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

    2.3 Angiopoietin-2和Tie-2的表達與乳腺癌患者預后的關系 采用對數(shù)秩檢驗(Log-rank test)分析Angiopoietin-2和Tie-2的表達與預后的關系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Angiopoietin-2陰性的乳腺癌患者生存期顯著高于Angiopoietin-2陽性的患者(P=0.026),見圖2;且Tie-2陽性乳腺癌患者預后較Tie-2陰性患者差,兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031),見圖3。

    3 討論

    Angiopoietin-2為分泌型糖蛋白,主要通過與內(nèi)皮細胞特異性酪氨酸酶受體Tie-2結(jié)合而發(fā)揮功能。當Angiopoietin-2與內(nèi)皮細胞上的Tie-2結(jié)合時,可引起內(nèi)皮細胞之間、內(nèi)皮細胞與支持細胞之間的相互作用減弱,破壞血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,由此導致毛細血管形成新的血管[3-4]。目前研究發(fā)現(xiàn)這兩種在功能上相關的蛋白在肺癌等多種腫瘤中的表達上調(diào)并在腫瘤血管形成中起著重要作用[5-6],但是兩者在乳腺癌組織中表達尚不明確,特別是其與臨床病理特征和預后的關系并不清楚。本研究對Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表達及預后進行了初步探討。

    本研究首先觀察Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌和正常乳腺組織中的表達情況,結(jié)果顯示乳腺癌中Angiopoietin-2和Tie-2的陽性表達率均顯著高于正常乳腺組織(P<0.05),表明兩者可能以協(xié)同或互補的方式共同參與乳腺癌的發(fā)生過程。目前研究表明,Angiopoietin-2與Tie-2相互作用而參與腫瘤血管的重塑及組織修復的過程,其在腫瘤組織的高表達可能參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等[7]。有學者通過動物模型發(fā)現(xiàn)Angiopoietin-2轉(zhuǎn)染促進肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,在肺轉(zhuǎn)移灶中Angiopoietin-2呈過表達并破壞內(nèi)皮細胞的完整性,而阻斷Angiopoietin-2后可減少淋巴結(jié)、肺轉(zhuǎn)移和腫瘤淋巴管生成[8]。Imanishi等[9]研究表明Angiopoietin-2和Tie-2上調(diào)不但促進乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移并且在轉(zhuǎn)移發(fā)生的啟動階段起關鍵作用。而本研究結(jié)果顯示,在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中Angiopoietin-2和Tie-2的陽性表達率顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05),并且兩者與乳腺癌的分期相關,提示兩者在乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展過程中可能起重要作用,可以作為判斷乳腺癌惡性程度的指標,本研究結(jié)果與在腎癌、結(jié)腸癌及卵巢癌中的研究一致[10-12]。

    有研究發(fā)現(xiàn)靶向抑制Ang-2/Tie-2可減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤的生長,Ang-2 是未來的治療腫瘤的靶點[13-14]。Han等[15]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中Angiopoietin-2的高標表達與患者的生存期降低有關。本研究進一步對Angiopoietin-2和Tie-2與乳腺癌生存期的關系進行了初步探討,結(jié)果表明對Angiopoietin-2陽性的乳腺癌患者生存期顯著高于Angiopoietin-2陰性的乳腺癌患者(P<0.05),并且Tie-2陽性的乳腺癌患者生存期顯著高于Tie-2陰性的乳腺癌患者(P<0.05),這一結(jié)果支持這兩種因子是預測乳腺癌預后的生物學標志物。

    綜上所述,本研究結(jié)果表明Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用,兩者可以作為預測乳腺癌預后的生物學標志物,有望成為乳腺癌治療的新靶點。

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    (收稿日期:2016-09-18) (本文編輯:程旭然)

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