DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展

程探春綜述黃守國審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院婦產(chǎn)科，海南?？?70208）

DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展

程探春綜述黃守國審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院婦產(chǎn)科，海南海口570208）

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見的婦科疾病，其發(fā)病機制尚不明確。近年來研究表明表觀遺傳調(diào)控在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程中發(fā)揮了一定的作用，如DNA甲基化、組蛋白修飾、mircoRNA和lncRNA的調(diào)控。本文主要對DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展做一綜述。

DNA甲基化；lncRNA；子宮內(nèi)膜異位癥；

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)指具有生長功能的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡稱“內(nèi)異癥”，其臨床表現(xiàn)主要為繼發(fā)性痛經(jīng)，不孕等。目前，內(nèi)異癥的發(fā)病機制仍不明確，自身免疫機制異常、腹腔內(nèi)環(huán)境的影響、遺傳因素等參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展[1]。近年來研究表明表觀遺傳調(diào)控參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、mircoRNA等[2-4]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度大于200 nt的RNA分子，不編碼蛋白質(zhì)，以RNA形式參與多種重要的生物學(xué)過程，如表觀遺傳調(diào)控[5]。LncRNA參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，在子宮內(nèi)膜異位癥中關(guān)于lncRNA的研究也逐漸涌現(xiàn)。本文主要對子宮內(nèi)膜異位癥中DNA甲基化、lncRNA，lncRNA與DNA甲基化相互作用的研究進展做一綜述，以期為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療提供新的依據(jù)。

1 DNA甲基化與子宮內(nèi)膜異位癥

1.1 DNA甲基化簡介DNA甲基化(DNA methylation)指在胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷酸(CpG sites)中胞嘧啶的5C端加上甲基的過程，使得胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?甲基胞嘧啶[6]。CpG雙核苷酸占哺乳動物基因組的1%～2%，常成簇形成CpG島，位于基因的啟動子附近，CpG島存在于60%基因中[7]。位于啟動子附近的CpG島甲基化，抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制相關(guān)基因的表達，使得基因沉默，其機制主要是甲基化的DNA序列能被甲基-CpG結(jié)合蛋白特異性識別，這種甲基結(jié)合蛋白通過選擇性地結(jié)合甲基化的CpG，募集組蛋白修飾酶(如組蛋白去乙?；?到相應(yīng)位點，移除組蛋白的乙?；鶊F，使得染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得不易被轉(zhuǎn)錄，抑制啟動子的活性，從而抑制基因表達[8]。通常來說，DNA低甲基化、高甲基化分別與基因的表達和沉默有關(guān)。在真核生物中，DNA甲基化過程由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)介導(dǎo)，目前發(fā)現(xiàn)的3種有活性的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶有DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。DNMT1的主要作用是維持DNA甲基化狀態(tài)，它能識別半甲基化DNA，修復(fù)DNA半保留復(fù)制過程中形成的子鏈的甲基化狀態(tài)。而DNMT3a、DNMT3b的主要作用是催化新的甲基化位點形成[9-10]。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥中DNMTs的異常表達通常我們認為DNMTs的過度表達是引起DNA高甲基化的先決條件[11]。既往有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥組異位內(nèi)膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的mRNA水平，高于正常對照組和內(nèi)異癥組的在位內(nèi)膜組[12]。而與之相反，近年來楊娟等[13]發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達低于正常對照組。van Kaam等[14]也發(fā)現(xiàn)DNMTs在內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜中的表達顯著低于內(nèi)異癥在位內(nèi)膜以及正常對照子宮內(nèi)膜。造成以上差異的原因可能是患者間的遺傳異質(zhì)性，或者沒有將子宮內(nèi)膜上皮細胞與間質(zhì)細胞分離進行檢測。近年來研究表明，人類子宮內(nèi)膜中DNA甲基化水平與月經(jīng)周期相關(guān)，在分泌晚期和月經(jīng)期DNA甲基化水平變化較大[15]，而van Kaam[14]的研究也發(fā)現(xiàn)DNMT1在子宮內(nèi)膜分泌期的表達水平顯著高于增生期和月經(jīng)期。因此，納入的研究對象所處的月經(jīng)周期不同也是導(dǎo)致以上差異結(jié)果的可能原因，我們在研究子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病甲基化水平時需要考慮到月經(jīng)周期的影響。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥中高甲基化的基因

1.3.1 孕激素受體B(PR-B)孕激素能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞蛻膜化，誘導(dǎo)腺上皮細胞呈現(xiàn)分泌反應(yīng)。孕激素受體(PR)是核受體家族成員之一，孕激素與PR結(jié)合通過調(diào)節(jié)特異基因表達而發(fā)揮生理作用，主要與生殖、胚胎發(fā)育、組織生長發(fā)育及內(nèi)環(huán)境有關(guān)[16]。PRA、PRB是同源受體，兩者的功能有顯著差異，PRB能激活PR相關(guān)的啟動子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能，而PRA能抑制PRB及其他類固醇激素受體的轉(zhuǎn)錄活性[17]。PRA、PRB在子宮內(nèi)膜上皮細胞與間質(zhì)細胞中均表達。目前研究表明內(nèi)異癥異位病灶中PR總表達量下降，PR亞型及比值發(fā)生變化，從而影響內(nèi)異病灶對孕激素的反應(yīng)，發(fā)生孕激素抵抗。PRB在內(nèi)異癥中呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致PRB表達下調(diào)，從而阻止孕激素的作用，表現(xiàn)為孕激素抵抗[18]。腫瘤壞死因子(TNF)持續(xù)刺激內(nèi)異癥上皮細胞會誘導(dǎo)PRB啟動子區(qū)域的部分甲基化，從而導(dǎo)致PRB表達下調(diào)[19]。

1.3.2 E-鈣粘蛋白(E-cadherin)E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，是鈣黏蛋白超家族的一員，它是上皮細胞中細胞間粘附和上皮細胞極化、分化的重要分子，通過細胞外親同種抗原的結(jié)構(gòu)域連接兩個相鄰的細胞，是上皮性腫瘤中的轉(zhuǎn)移抑制蛋白[20]。抑制鈣黏蛋白的表達會影響細胞間連接，隨后細胞喪失極性，導(dǎo)致侵襲和轉(zhuǎn)移。子宮內(nèi)膜異位癥中子宮內(nèi)膜細胞通常缺少E-cadherin，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位細胞中E-cadherin的啟動子區(qū)域呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，用組蛋白去乙酰化酶處理后可以被重新激活，并表達相應(yīng)減弱的侵襲能力[21]。

1.3.3 HOXA10HOXA10是同源盒基因(Hemeobox，HOX)家族中的一員，HOX基因最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，具有一段長度為183 bp的保守DNA序列[22]。HOX基因家族的基因產(chǎn)物作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控發(fā)育，并且對子宮的功能有重要影響。子宮內(nèi)膜中HOXA10表達水平在胚胎著床期達到高峰，提示其與子宮的容受性相關(guān)[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜分泌中期，HOXA10呈高甲基化狀態(tài)[24]。Andersson等[25]的研究表明，內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜中的HOXA10基因的甲基化水平高于正常對照組，且高于與之對應(yīng)的異位內(nèi)膜組。Lu等[26]的研究結(jié)果與之一致，并且發(fā)現(xiàn)將脫甲基酶用于體外培養(yǎng)的內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞后HOXA10的mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平明顯上調(diào)。以上結(jié)果提示HOXA10的甲基化異常，可能參與內(nèi)異癥的發(fā)病機制。

1.4 子宮內(nèi)膜異位癥中低甲基化的基因

1.4.1 雌激素受體β(ERβ)子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌二醇是促進異位內(nèi)膜組織生長并持續(xù)存在的主要激素。雌激素受體主要有兩種亞型，雌激素受體α(ERα)和雌激素受體β(ERβ)，它們由兩種不同的基因編碼，與雌二醇均有較高的親和力，以轉(zhuǎn)錄因子的形式調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的生長。內(nèi)異癥異位內(nèi)膜組織對雌激素有很高的敏感性，且與正常子宮內(nèi)膜組織相比似乎有更多的獨有的甾體激素受體[27]。子宮內(nèi)膜異位組織中ERβ的水平高于正常內(nèi)膜對照組[28]。有研究發(fā)現(xiàn)ERβ啟動子區(qū)域的CpG島呈低甲基化狀態(tài)，提示其可能與ERβ過表達有關(guān)[29]。

1.4.2 類固醇生成因子-1(Steroidogenic factor-1，SF-1)SF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與多種類固醇生成基因的活化。在子宮內(nèi)膜異位癥中SF-1是異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞持續(xù)產(chǎn)生甾體激素的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中SF-1啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平較高，而異位子宮內(nèi)間質(zhì)膜細胞中SF-1是低甲基化的，這可能是導(dǎo)致SF-1在異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞中高表達的原因[30]。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)SF-1在異位子宮內(nèi)膜中的表達高于正常子宮內(nèi)膜，并且鑒定出在異位內(nèi)膜中SF-1基因的內(nèi)含子1區(qū)域呈高甲基化狀態(tài)，與之前鑒定出的SF-1附近低甲基化的CpG島相距1-kbp，研究人員推測這一新的高甲基化區(qū)域可能存在SF-1的抑制因子，高甲基化抑制SF-1抑制因子的表達從而上調(diào)異位內(nèi)膜細胞中SF-1的表達[31]。

1.4.3 芳香化酶(aromatase)芳香化酶由CYP19基因編碼，屬于細胞色素p450超基因家族，是體內(nèi)合成雌激素的關(guān)鍵酶，在顆粒細胞中芳香化酶將睪酮和雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮。異位子宮內(nèi)膜局部合成的雌激素可能是促進子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展的主要因素，有研究表明芳香化酶表達水平與子宮內(nèi)膜異位癥分期呈正相關(guān)[32]。相反，在正常女性子宮內(nèi)膜中芳香化酶的表達是缺失的。Izawa等[33]發(fā)現(xiàn)脫甲基酶能顯著提高正常女性子宮內(nèi)膜中芳香化酶的表達水平，提示表觀遺傳調(diào)控能調(diào)節(jié)芳香化酶在內(nèi)異癥中的表達水平。隨后Izawa等[33]對異位子宮內(nèi)膜細胞中芳香化酶基因的CpG島進行甲基化檢測，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜中CpG是低甲基化的，而正常子宮內(nèi)膜中CpG是高甲基化的[34]。

1.4.4 其他甲基化異常的基因近年來高通量測序、基因芯片等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展給科研工作帶來很多便利。Naqvi等[35]使用甲基化芯片對子宮內(nèi)膜異位癥組織進行全基因組甲基化水分析，發(fā)現(xiàn)了120個甲基化異常的基因，并選取其中10個可能與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病相關(guān)的基因進行研究，包括呈現(xiàn)高甲基化水平的基因：MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、RBBP7，和呈現(xiàn)低甲基化的基因：TNFRSF1B、BMPR1B、ZNF681、IGSF21、TP73。該研究發(fā)現(xiàn)異常的基因甲基化及基因表達參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞的增殖能力。

2 LncRNA與子宮內(nèi)膜異位癥

2.1 LncRNA簡介LncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200個核苷酸的RNA分子，不編碼蛋白質(zhì)，而是以RNA形式參與多種重要的生物學(xué)過程[36]。LncRNA的來源主要有以下幾個方面：蛋白編碼基因的結(jié)構(gòu)中斷形成一段lncRNA；染色質(zhì)重組；非編碼基因在復(fù)制過程中移位；局部復(fù)制子串聯(lián)產(chǎn)生lncRNA；基因轉(zhuǎn)座[37]。LncRNA參與調(diào)控多種生物過程，可在不同層面調(diào)控基因表達，其調(diào)控機制主要包括：作用于臨近的蛋白質(zhì)編碼基因，干擾其轉(zhuǎn)錄；通過表觀遺傳調(diào)控基因表達；與蛋白質(zhì)編碼基因互補，干擾mRNA的剪切；與蛋白質(zhì)結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白活性；作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成復(fù)合體；作為小分子RNA的前體分子[38]。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥中差異表達的lncRNA近年來研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在多種人類疾病中發(fā)揮重要作用，目前l(fā)ncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究尚不多。Sun等[39]通過基因芯片技術(shù)篩選卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中差異表達的lncRNA和mRNA，首次建立了內(nèi)異癥lncRNA表達譜。該研究共篩選出948個差異表達的lncRNA，其中有527個lncRNA在異位內(nèi)膜中表達上調(diào)，上調(diào)最明顯的是CHL1-AS2；421個lncRNA在異位內(nèi)膜中表達下調(diào)，下調(diào)最明顯的是LOC100505776。隨后通過共表達的mRNA對部分差異表達的lncRNA進行功能預(yù)測，推測lncRNA可能通過順式或反式作用于蛋白質(zhì)編碼基因，從而參與內(nèi)異癥發(fā)病相關(guān)的多種生物學(xué)通路。之后Wang等[40]也通過全基因組基因芯片分析技術(shù)，篩選出內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜和正常對照組子宮內(nèi)膜中差異表達的lncRNA和mRNA，結(jié)果顯示內(nèi)異癥組有488個lncRNA表達上調(diào)，789個lncRNA個表達下調(diào)，578個mRNA表達上調(diào)，638個mRNA表達下調(diào)。之后通過lncRNA與基因共表達分析網(wǎng)絡(luò)，對部分異常表達的lncRNA進行功能預(yù)測，發(fā)現(xiàn)AC002454.1可能通過調(diào)節(jié)CDK6誘導(dǎo)細胞周期紊亂參與內(nèi)異癥發(fā)病。以上兩個研究篩選出的共同的差異表達的lncRNA有LOC255167、LOC10050577、KLKP1、HNF1A-AS1，提示這幾種差異表達的lncRNA在今后的研究中可以作為主要的研究對象。張琛等[41]根據(jù)Sun等[39]建立的內(nèi)異癥lncRNA表達譜，選擇其中上調(diào)最明顯的是CHL1-AS2作為研究靶點，對其在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中的表達和意義進行初探，發(fā)現(xiàn)lncRNA CHL1-AS2在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜中低表達，而在異位病灶及病灶旁組織高表達。

2.3 LncRNA-H19與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的發(fā)病機制LncRNA-H19由印記基因H19編碼，長約2 600 nt，有多聚腺苷尾，主要存在于胞質(zhì)中[42]，lncRNA H19能降低microRNA let-7的生物利用度[43]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-H19參與調(diào)控子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的發(fā)病機制。該研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜中l(wèi)ncRNA-H19表達下調(diào)，從而增加了microRNA let-7的活性，microRNA let-7在轉(zhuǎn)錄后水平抑制IGF1R表達，從而減少子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞增生。該研究結(jié)果提示H19/Let-7/IGF1R調(diào)節(jié)通路導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷及子宮內(nèi)膜容受性降低，為內(nèi)異癥相關(guān)不孕的診斷與治療提供了新的依據(jù)[44]。

3 LncRNA與DNA甲基化

近年來發(fā)表在“Nature”上的一項研究發(fā)現(xiàn)來自CEBPA基因的lncRNA-ecCEBPA能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1結(jié)合，阻止CEBPA基因甲基化，進一步對全基因組進行甲基化分析，發(fā)現(xiàn)這種作用機制在其他基因中也普遍存在。這一研究結(jié)果表明lncRNA可以通過DNMT1-RNA作用模式參與調(diào)控DNA甲基化[45]。也有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-H19通過調(diào)節(jié)S-腺苷高半胱氨酸水解酶(S-adenosylhomocysteine hydrolase，SAHH)來改變DNA甲基化狀態(tài)。S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)是S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)依賴的甲基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，也是SAM依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶強有力的抑制劑。該研究發(fā)現(xiàn)沉默H19基因能激活SAHH，導(dǎo)致DNMT3b介導(dǎo)的Nctc1(一種lncRNA編碼基因，來自IGF2-H19-Nctc1基因座)甲基化增加。進一步進行全基因組甲基化分析，發(fā)現(xiàn)很多基因座上甲基化改變都與H19介導(dǎo)SAHH這一機制有關(guān)[46]。近年來Merry等[47]在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)一種能與DNMT1相互作用的lncRNA，命名為DACOR1，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-DACOR1能下調(diào)胱硫醚β合成酶，導(dǎo)致SAM表達升高，從而導(dǎo)致異常甲基化和基因表達異常。Li等[48]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中DNMT1介導(dǎo)MEG3基因高甲基化，導(dǎo)致MEG3編碼的lncRNA-MEG3表達降低，進而抑制P53通路。

4 結(jié)語

本文綜述了DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展，以及l(fā)ncRNA調(diào)控DNA甲基化的研究進展。子宮內(nèi)膜異位癥是常見的婦科良性疾病，卻有與腫瘤相似的生物學(xué)行為，具有粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，且易復(fù)發(fā)，其發(fā)病機制仍不確切，目前仍缺乏有效的治療措施來徹底杜絕復(fù)發(fā)。因此，尋找新的分子在內(nèi)異癥中的作用從而研究內(nèi)異癥的發(fā)病機制，有助于為內(nèi)異癥的診斷與治療提供新的理論依據(jù)。LncRNA是近年來分子領(lǐng)域的研究熱點，在子宮內(nèi)膜異位癥中l(wèi)ncRNA的研究剛剛起步，今后或許可以從lncRNA調(diào)控表觀遺傳修飾的角度研究lncRNA在內(nèi)異癥中的作用，以期為內(nèi)異癥的診斷與治療找到新的突破點。

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DNA methylation and lncRNA in endometriosis.

CHEN Tan-chun,HUANG Shou-guo.Department of Gynecology, Haikou People's Hospital,Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Endometriosis is a common gynecological disease for women of reproductive age,while the mechanism of pathogenesis is still unclear.Recently,studies have shown that epigenetic regulation has played important role in endometriosis,such as DNA methylation,histone modification,microRNA,as well as lncRNA.Herein,this review will focus on DNAmethylation and lncRNAinvolved in endometriosis.

DNAmethylation;lncRNA;Endometriosis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.030

R711.74

A

1003—6350（2017）15—2507—05

2017-04-18)

黃守國。E-mail：shouguohuang@126.con