母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒腦發(fā)育影響的研究進展

章 瑤，徐鑫芬

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310058；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江杭州 310006）

母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒腦發(fā)育影響的研究進展

章 瑤1，徐鑫芬2

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310058；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江杭州 310006）

母乳喂養(yǎng)；早產(chǎn)兒；腦發(fā)育

目前早產(chǎn)兒（Preterm Infants）占分娩總數(shù)的5%～15%，其病死率是正常足月兒的3倍，雖然隨著目前醫(yī)學(xué)及生命支持技術(shù)的進步，早產(chǎn)兒的存活率逐步提高，但是早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率明顯高于正常足月兒。據(jù)報道，美國每年出生63 000例體質(zhì)量＜1 500 g的早產(chǎn)兒，其中10%～15%發(fā)生腦性癱瘓等運動障礙，25%～50%發(fā)生認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1]。早產(chǎn)兒由于胎齡不足、早期營養(yǎng)不良，易導(dǎo)致腦發(fā)育及腦功能不成熟，進而出現(xiàn)不同程度的腦損傷及神經(jīng)發(fā)育障礙，甚至腦性癱瘓，進而造成終身殘疾，對個人、家庭和社會都帶來極大的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。母乳喂養(yǎng)的益處眾所周知，對于病情危重的早產(chǎn)兒來說，其意義更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其營養(yǎng)價值。大量研究顯示，母乳喂養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒發(fā)生感染、壞死性結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，并進一步促進早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育?，F(xiàn)有越來越多的證據(jù)證實了母乳喂養(yǎng)有利于早產(chǎn)兒大腦發(fā)育?，F(xiàn)將母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響綜述如下。

1 早產(chǎn)兒大腦發(fā)育生理及影響因素

1.1 早產(chǎn)兒大腦發(fā)育生理 一般正常新生兒出生時腦重為350～400 g，6個月時腦重約為出生時的2倍（600～700 g），2歲時達3倍（900～1 000 g），發(fā)育成熟時腦重為1 300～1 400 g，其中約有860億神經(jīng)元[2]加同等數(shù)量的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成[3]。出生后腦發(fā)育最明顯的變化是水分含量的減少和髓鞘的形成與完善小兒腦白質(zhì)發(fā)育[4-5]。研究[6]顯示，1/3腦發(fā)育主要發(fā)生在孕后期的6～8周，早產(chǎn)兒由于過早脫離母體，對早產(chǎn)兒的腦發(fā)育存在潛在的危險。目前研究[7-8]顯示，胎齡34周的早產(chǎn)兒出生時腦重僅為足月兒的65%，腦體積僅為足月兒的70%，腦的溝回也未完全形成，白質(zhì)的髓鞘化也尚未完成，而腦白質(zhì)的發(fā)育成熟是腦發(fā)育過程的重要組成部分[4，9]。但胎齡34～40周大腦皮質(zhì)容積增加50%，小腦容積增加25%，腦重增加約35%[10]，反映了孕后期胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的快速發(fā)育。目前的觀點認(rèn)為，從妊娠20周到胎兒生后3歲這一段時間為腦發(fā)育的關(guān)鍵期[6]，因此早產(chǎn)兒腦部往往發(fā)育不成熟，腦室室管膜下存在脆弱易破損的胚胎生發(fā)層基質(zhì)，動脈壓升高時易發(fā)生毛細(xì)血管破裂，腦室內(nèi)和腦室周圍出血，影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育。另一方面，早產(chǎn)兒由于宮內(nèi)正常的腦成熟過程被打斷，保證腦發(fā)育正常的物質(zhì)，如腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、甲狀腺素分泌不足等因素造成腦發(fā)育成熟障礙[11]。

1.2 影響早產(chǎn)兒腦發(fā)育的因素 影響早產(chǎn)兒腦發(fā)育的因素很多，其中主要因素為母親因素和早產(chǎn)兒自身因素。

1.2.1 母親孕期因素 主要包括孕期合并疾病、宮內(nèi)感染、以及孕期激素應(yīng)用等。妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征等均為孕期常見合并疾病，但其中屬母親妊娠期糖尿病對胎兒腦發(fā)育的影響最大，隨腦發(fā)育的階段而不同。孕早期糖尿病由于高血糖和酮癥可致胚胎卵黃囊受損發(fā)生腦發(fā)育畸形[12]；而妊娠晚期糖尿病母親代謝紊亂未控制，致使胎兒宮內(nèi)慢性低氧，可能影響胎兒發(fā)育后期神經(jīng)細(xì)胞組建、白質(zhì)的髓鞘化，從而導(dǎo)致腦成熟障礙[13-14]。大量研究證實，宮內(nèi)感染也是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的重要因素[15]，其主要機制包括炎性反應(yīng)學(xué)說和干擾胎盤血液循環(huán)。雖然孕期激素的應(yīng)用治療是促進胎兒肺成熟有效方法，但已有相當(dāng)?shù)膭游镌囼炞C據(jù)提示皮質(zhì)激素對未成熟腦的生長和發(fā)育可能有不利影響，皮質(zhì)激素甚至可抑制神經(jīng)生長因子，并促進其凋亡，從而影響大腦發(fā)育[12]。

1.2.2 早產(chǎn)兒自身因素 包括早產(chǎn)兒大腦發(fā)育生理因素、胎齡及低體重、血糖或膽紅素異常等。早產(chǎn)兒由于過早離開母體，缺乏孕后期母體營養(yǎng)的供給，使其發(fā)育較不成熟。其腦生理解剖也有其自身的特點，腦血管自我調(diào)節(jié)功能不成熟，腦白質(zhì)中常存在易損區(qū)，對早產(chǎn)兒的腦發(fā)育具有潛在的危險，胎齡越小，發(fā)生腦室周圍白質(zhì)病變和顱內(nèi)出血的機會就越多。另一方面，胎齡和體質(zhì)量也是反映胎兒成熟度較好的指標(biāo)，特別是胎齡優(yōu)于體質(zhì)量。低出生體重和低胎齡的早產(chǎn)兒，其腦發(fā)育成熟度越低[16]。血糖異常也是引起腦發(fā)育異常的潛在因素之一。雖有報道顯示，暫時性的低血糖不會引起腦發(fā)育的異常，嚴(yán)重而持續(xù)時間長的低血糖才有可能引起腦結(jié)構(gòu)的變化[15]，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為程度嚴(yán)重或持續(xù)長時間的高血糖對早產(chǎn)兒腦發(fā)育存在危害作用，極易造成腦室管膜下出血。另外，膽紅素早已被證明對神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。早期新生兒血腦屏障通透性較大，易發(fā)生膽紅素腦病，早產(chǎn)兒血腦屏障功能較足月兒更加不成熟，胎齡越小越不成熟，過多的膽紅素進入腦組織，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生腫脹、固縮、崩解及被吞噬，神經(jīng)膠質(zhì)增生，引起不可逆的腦損害，嚴(yán)重影響腦發(fā)育[17]。

2 母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響

2.1 母乳喂養(yǎng)與早產(chǎn)兒腦發(fā)育的相關(guān)性 母乳喂養(yǎng)是世界衛(wèi)生組織（WHO）及聯(lián)合國兒童基金會（UNICEF）一直倡導(dǎo)的最佳的科學(xué)喂養(yǎng)方式，國際社會早已達成共識，將保護、促進和支持母乳喂養(yǎng)作為婦幼保健全球化的戰(zhàn)略。母乳對新生兒的免疫保護和促進發(fā)育功能是大自然進化的結(jié)果，對早產(chǎn)兒則更甚。新生兒的大腦發(fā)育在孕后期至產(chǎn)后早期具有可塑性，出生后母乳喂養(yǎng)補充腦發(fā)育相關(guān)物質(zhì)，通過神經(jīng)元形成、細(xì)胞程序性死亡、突觸連接等機制，促使大腦具有較高的可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)與大腦白質(zhì)發(fā)育存在一定的關(guān)聯(lián)。母乳中含有多種與大腦發(fā)育有關(guān)的活性物質(zhì)，母乳中的脂肪和乳糖能提供大腦需要的能量和營養(yǎng)，母乳中長鏈不飽和脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、花生四烯酸（ARA）和?；撬幔瑢Υ龠M早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的發(fā)育有積極意義[18]，其中DHA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要成分，?；撬峥擅黠@促進腦的發(fā)育，表現(xiàn)為腦重量顯著增加。蛋白質(zhì)測定結(jié)果揭示這些營養(yǎng)素可能直接或間接參與大腦細(xì)胞代謝和增殖過程，其作用可能是通過增加腦細(xì)胞內(nèi)的合成，使腦蛋白水平提高實現(xiàn)的[19]。母乳中膽堿、類胰島素生長因子（Insulin-like Growth Factors-1，IGF-1）、谷氨酸鹽等成分也在一定程度上促進大腦的發(fā)育。母乳喂養(yǎng)能夠增加大腦白質(zhì)并促進額葉區(qū)的成熟[20]。2013年Deoni等[20]的關(guān)于母乳喂養(yǎng)與大腦發(fā)育的研究結(jié)果顯示，2歲之前，母乳喂養(yǎng)組的腦白質(zhì)增加明顯高于混合喂養(yǎng)組和配方奶喂養(yǎng)組，高出配方奶組20%～30%，而混合喂養(yǎng)組也高于配方奶喂養(yǎng)組，同時進行的認(rèn)知測試結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)組的孩子在語言、視力、運動能力測試中都表現(xiàn)得最為優(yōu)秀。

2.2 母乳喂養(yǎng)與腦發(fā)育相關(guān)的可能潛在機制-腦腸軸 腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道的腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間形成的雙向神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。一方面，胃腸道傳入神經(jīng)纖維通過腦腸軸投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軀體、情感和認(rèn)知中樞，對各種胃腸道刺激信號產(chǎn)生反應(yīng)；另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)還能夠抑制或者激動各種傳入信號，調(diào)節(jié)機體的內(nèi)臟活動功能。研究表明，母乳中含有豐富的母源性抗體，在新生兒腸道中提供了第一道來源的腸道抗原特異性免疫。母乳喂養(yǎng)能夠促進腸道益生菌群定植，調(diào)節(jié)新生兒腸道菌群的構(gòu)成[21]，促進腸道菌群微環(huán)境的穩(wěn)定性[22]。腸道微生物菌群能夠通過腦腸軸進一步調(diào)節(jié)腦功能、情緒及焦慮相關(guān)的行為。動物研究顯示，腸道微生物菌群主要通過神經(jīng)途徑（神經(jīng)遞質(zhì)）、免疫途徑（細(xì)胞因子）和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑（激素）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行信息交流，從而影響宿主腦功能，進而影響情緒和行為[23]。例如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素，大量存在于哺乳動物大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)，也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，同樣有助于抑制中樞神經(jīng)過于興奮并緩解焦慮感。研究顯示小鼠腸道菌群會影響大腦中5-HT水平[24]。另一項動物研究表明，腸道菌群可通過腦腸軸促進大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達，對大腦神經(jīng)發(fā)育和功能產(chǎn)生有益影響[25]，或者通過影響小鼠大腦神經(jīng)回路調(diào)節(jié)機體運動和焦慮行為[26]。目前越來越多的研究顯示，腸道內(nèi)的微生物與腦功能之間可能存在著重要的聯(lián)系，腸道菌群可能通過腦腸軸對人類大腦發(fā)育、認(rèn)知和行為產(chǎn)生一定的影響[27]。

2.3 母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒大腦的保護作用 母乳喂養(yǎng)對于早產(chǎn)兒具有特別的意義，由于早產(chǎn)兒本身的特殊性，出生后在許多方面的發(fā)育仍然非常不完善，最重要的是其免疫系統(tǒng)還不完善，特別容易發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）和晚發(fā)性敗血癥等，這些疾病本身可能增加腦損傷的概率。母乳喂養(yǎng)的抗炎、抗氧化作用，可以顯著降低NEC、敗血癥風(fēng)險，間接發(fā)揮了對大腦的保護作用。Meinzen-Derr等[28]已通過研究證實母乳喂養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險。因此，在早產(chǎn)兒生命的最初12至24個月，如果積極母乳喂養(yǎng)，將為早產(chǎn)兒提供更全面的免疫保護。

3 結(jié) 語

母乳喂養(yǎng)不僅能補充早產(chǎn)兒日常所需的能量，母乳中含有多種與大腦發(fā)育有關(guān)的活性物質(zhì)，更能促進早產(chǎn)兒大腦神經(jīng)發(fā)育；另一方面，母乳能夠促進早產(chǎn)兒胃腸道成熟、提升免疫功能，調(diào)節(jié)新生兒腸道菌群的構(gòu)成，通過腦腸軸進一步調(diào)節(jié)腦功能。然而母乳喂養(yǎng)促進大腦發(fā)育的確切機制尚不明確，尚待未來進一步研究。

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R174

A

1671-9875（2017）03-0244-04

章瑤（1986－），女，碩士，博士在讀，護士.

2016-11-04

徐鑫芬，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

10.3969/j.issn.1671-9875.2017.03.012