Tau蛋白與α-突觸核蛋白在常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的致病機(jī)制

唐智偉，張淑坤，吳世政

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810007)

Tau蛋白與α-突觸核蛋白在常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的致病機(jī)制

唐智偉1，張淑坤2，吳世政2

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810007)

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的不斷發(fā)展，社會(huì)老齡化趨勢(shì)日益加劇，與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病也隨之增加。而在這其中，阿爾茨海默癥(AD)與帕金森病(PD)是最經(jīng)典的兩種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，AD主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶功能減退和認(rèn)知功能障礙；而PD主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙，這兩種疾病影響著全世界范圍內(nèi)約5 000萬的人口，而這其中大部分病例的分布特點(diǎn)表現(xiàn)為散發(fā)。研究表明AD及PD發(fā)病分別與Tau蛋白及α-突觸核蛋白的關(guān)系密切，本文就Tau蛋白與α-突觸核蛋白在這兩種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的發(fā)病機(jī)制及兩種蛋白的相關(guān)性加以綜述。

Tau蛋白；α-突觸核蛋白；阿爾茨海默癥；帕金森病

近年來各種臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative diseases，NDs)，諸如阿爾茨海默癥(Alzheimer diesease，AD)與帕金森病(Parkinson's diesease，PD)的病理改變主要是由于異常和有毒性的蛋白質(zhì)的集聚，在尸檢中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象在衰老的神經(jīng)元更加明顯，它可直接導(dǎo)致特定區(qū)域神經(jīng)元的死亡。因此理論上抑制該類蛋白質(zhì)異常聚集和加速其降解能夠減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)度，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。這其中Tau蛋白及α-突觸核蛋白作為在NDs中兩個(gè)重要的致病蛋白，分別在阿爾茨海默癥和帕金森病發(fā)病過程中起到了重要作用，然而以阿爾茨海默癥和帕金森病為代表的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制仍舊相當(dāng)復(fù)雜，本文就目前該方面的研究進(jìn)展加以綜述。

1 Tau蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Tau蛋白及其結(jié)構(gòu)特點(diǎn) Tau蛋白作為一種特殊微管相關(guān)蛋白，其基因主要定位于17號(hào)常染色體基因長(zhǎng)臂上，它由單基因編碼而成，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中在大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元的軸突內(nèi)表達(dá)較多，在樹突中也能發(fā)揮生理作用[1]。根據(jù)Tau蛋白與微管的相互作用可以將Tau蛋白分為3個(gè)結(jié)構(gòu)域：N末端酸性區(qū)、脯氨酸富含區(qū)、C末端功能區(qū)。另外根據(jù)Tau蛋白C末端有3或4個(gè)由31～32個(gè)氨基酸殘基組成的微管結(jié)合區(qū)以及N末端有0、1或2個(gè)由29個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列，Tau蛋白可分為六型，按照大小不等分別由352～441個(gè)氨基酸殘基組成，它們都是由Tau蛋白基因mRNA選擇性剪切形成的[2]。在人類，最短的亞型只在胎兒的大腦中表達(dá)，而所有六個(gè)亞型在成年人群大腦均有表達(dá)。開放松散的結(jié)構(gòu)是Tau蛋白在天然狀態(tài)下的主要構(gòu)象，此外，Tau蛋白僅含少量的α折疊和β螺旋結(jié)構(gòu)。

1.2 Tau蛋白的功能 (1)誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚集成微管，Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合，可以作為早期組裝的核心，并且在此基礎(chǔ)上可促進(jìn)其他微管相關(guān)蛋白聚集延伸形成微管。另外Tau蛋白可與已形成的微管聚集在一起，防止其解聚；(2)維持已形成微管的穩(wěn)定性，保持微管間的間距；(3)與其他蛋白相互作用，包括蛋白磷酸酶、酪氨酸激酶、Ser/Thr激酶；(4)此外Tau蛋白還在軸突信息傳遞、神經(jīng)元可塑性及記憶鞏固中起到重要作用。

2 Tau蛋白磷酸化與AD發(fā)病的關(guān)系

2.1 AD(阿爾茨海默癥)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知及記憶功能減退為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨后可出現(xiàn)情感及語言障礙，最后可因神經(jīng)系統(tǒng)遭受嚴(yán)重破壞而死亡[3]。異常磷酸化的Tau蛋白從內(nèi)嗅皮層轉(zhuǎn)移到大腦皮質(zhì)和海馬的進(jìn)程與患者出現(xiàn)臨床癥狀高度吻合，這是目前國(guó)際評(píng)估AD病程進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)(即Braak分級(jí))[4]。按發(fā)病時(shí)間AD可分為早發(fā)型AD及遲發(fā)型AD，一般情況下認(rèn)為早發(fā)型AD發(fā)病年齡多小于60歲，遲發(fā)型AD發(fā)病年齡多大于60歲?，F(xiàn)研究認(rèn)為早發(fā)型AD的發(fā)病主要與淀粉樣前體蛋白基因(APP)、PSE N1基因和早老素(PSEN2)基因有關(guān)，上述基因突變被認(rèn)為是導(dǎo)致早發(fā)型AD的主要原因。而目前研究較多的是遲發(fā)型AD，該型的主要病理特征表現(xiàn)為神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(Tau蛋白異常聚集)和神經(jīng)元外老年斑(Aβ沉積)的形成。最近研究顯示，Aβ的毒性作用也需要通過Tau蛋白介導(dǎo)[5]，這些研究結(jié)果均提示Tau蛋白在AD患者神經(jīng)細(xì)胞變性及記憶功能減退的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

2.2 Tau蛋白及其磷酸化的影響 Tau蛋白的微管結(jié)合能力受多種翻譯后修飾控制，其中磷酸化修飾被認(rèn)為是最重要的過程，這個(gè)過程是由多種Tau蛋白激酶催化的。Tau蛋白有多達(dá)80多個(gè)Ser/Thr殘基磷酸化位點(diǎn)，在正常人的腦組織內(nèi)，含有少量Ser和Thr殘基位點(diǎn)，這些殘基可以較低水平磷酸化，這種正常水平磷酸化對(duì)于調(diào)節(jié)Tau蛋白與微管結(jié)合及維持軸突穩(wěn)定性是必要的，有利于Tau蛋白正常生理功能的維持[6]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中提示Tau蛋白過度磷酸化后會(huì)對(duì)神經(jīng)元功能產(chǎn)生不同程度的影響，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)通路的破壞[7]。一般認(rèn)為，過度磷酸化的Tau蛋白會(huì)部分或完全喪失其生物活性，容易形成β樣折疊結(jié)構(gòu)，失去與正常微管的結(jié)合能力,從微管上脫落下來，微管與Tau蛋白分離后可發(fā)生解聚重新形成單體微管蛋白，喪失正常的軸突運(yùn)輸能力；而異常磷酸化的Tau蛋白則形成二聚體，形成成對(duì)的雙螺旋細(xì)絲(PHFs)，最后在神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)形成AD的特征性病理改變——神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。此外異常磷酸化的Tau蛋白還可與微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合正常的Tau蛋白，引起神經(jīng)元的退行性變[8]。

3 Tau蛋白異常磷酸化的酶活性調(diào)節(jié)

3.1 Tau蛋白的異常磷酸化 Tau蛋白異常磷酸化主要是由于蛋白激酶與磷酸酯酶調(diào)節(jié)作用失衡的結(jié)果，當(dāng)激酶活性升高，酯酶活性下降時(shí)，表現(xiàn)為Tau蛋白過度磷酸化狀態(tài)。根據(jù)蛋白激酶作用底物的不同，可將其分為：非脯氨酸依賴的蛋白激酶(non-PDPK)和脯氨酸依賴的蛋白激酶(PDPK)。在與AD相關(guān)的異常磷酸化位點(diǎn)中，一部分是PDPK位點(diǎn)，其余的是non-PDPK位點(diǎn)[9]，其中使PDPK發(fā)生磷酸化的最重要的位點(diǎn)包括：糖原合成酶激酶3(GSK-3)、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5(Cdk5)，其中GSK-3β可以使Tau蛋白多個(gè)位點(diǎn)磷酸化，Tau蛋白特定位點(diǎn)被GSK-3β磷酸化后，可顯著降低其微管結(jié)合能力，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性。有大鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示GSK-3β被抑制后可顯著改善多種因素誘導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化及大鼠認(rèn)知障礙[10]。此外激活GSK-3β可抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的形成，而抑制GSK-3β則促進(jìn)LTP，其機(jī)制與突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)[11-12]。目前大量圍繞以GSK-3β的研究已經(jīng)廣泛開展，因?yàn)樗赡茏鳛楹蚑au蛋白病理相關(guān)的一個(gè)潛在的神經(jīng)治療靶點(diǎn)，如微量的鋰離子可以阻止GSK-3β的促磷酸化作用[13]，進(jìn)而抑制Tau蛋白的過度磷酸化作用，為臨床治療AD提供新思路。其中非脯氨酸依賴的蛋白激酶有：蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、CaMKⅡ(鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ)、酪蛋白激酶-Ⅰ、酪蛋白激酶-Ⅱ，有研究顯示GSK-3β與蛋白激酶A具有正協(xié)同作用，即PKA預(yù)磷酸化的Tau蛋白更容易被GSK-3β過度磷酸化，解釋了短暫激活PKA導(dǎo)致GSK-3β位點(diǎn)持續(xù)過度磷酸化的機(jī)制[14-15]?？傊甌au蛋白的異常磷酸化不是由單一位點(diǎn)的磷酸化所致，它是由多種因素共同導(dǎo)致的，其完整的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有待進(jìn)一步的研究。

3.2 蛋白磷酸酯酶的作用 蛋白磷酸酯酶在Tau蛋白異常磷酸化的過程中也很重要，在所有的磷酸酯酶中最重要的磷酸酯酶是PP-2A。目前有足夠的證據(jù)顯示在AD患者腦組織中磷酸酯酶活性較正常人群降低，可能是由于PP-2A的表達(dá)及活性降低所致，該酶活性降低同樣可引起Tau蛋白異常磷酸化程度增加。Zhou等[16]研究發(fā)現(xiàn)在AD患者腦中，磷酸酯酶的活性明顯降低，而磷酸激酶的活性卻并沒有明顯改變，而PP-2A使AD患者Tau蛋白去磷酸化的作用最強(qiáng)[17-18]。在體外PP-2A可使AD患者腦內(nèi)多個(gè)Tau蛋白位點(diǎn)去磷酸化，從而恢復(fù)其生物活性，而通過抑制PP-2A可誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化、導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常、動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶障礙[19-23]，此外也有研究發(fā)現(xiàn)，某些蛋白激酶能夠上調(diào)PP-2A的內(nèi)源性抑制因子而使得其活性的下降，因此如何保持甚至提高蛋白磷酸酯酶的活性也是AD治療的切入點(diǎn)之一。

4 帕金森病(PD)發(fā)病及其病理特點(diǎn)

帕金森病(PD)是繼阿爾茨海默癥后第二大類最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，PD患者的平均發(fā)病年齡約60歲，從診斷該病后平均的期望壽命約15年。大多數(shù)早發(fā)型患者(平均年齡約40歲)有PD陽性家族史，與那些遲發(fā)型患者(診斷發(fā)病時(shí)平均年齡約70歲)相比病程較長(zhǎng)，而且病程進(jìn)展也較快[24]。其顯著的病理特點(diǎn)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，多巴胺能神經(jīng)元的丟失使得皮質(zhì)基底層皮層控制的隨意運(yùn)動(dòng)減少。認(rèn)知功能損害在PD發(fā)病過程中很常見，在疾病發(fā)病的早期表現(xiàn)的較為輕微，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、解決問題及視空間能力的損害[25]。當(dāng)前關(guān)于PD的治療方法較多，但目前的藥物僅僅是對(duì)癥治療，而且這些藥物的長(zhǎng)期使用可能會(huì)給機(jī)體帶來嚴(yán)重的副作用，因此了解神經(jīng)性退行性變中神經(jīng)元死亡的機(jī)制對(duì)確定疾病的治療策略至關(guān)重要。除了多巴胺神經(jīng)元丟失外，PD最主要的病理特征是神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)蛋白包涵體-路易體(LBs)或者是神經(jīng)突(LN)。當(dāng)這些包涵體出現(xiàn)在黒質(zhì)中時(shí)，表明PD已進(jìn)展至疾病后期階段，而在此之前它們可出現(xiàn)前嗅及延髓，在PD的終末期，可在大腦皮層中檢測(cè)到LBs/LN[26]。所有的這些結(jié)果均顯示黒質(zhì)可能是神經(jīng)退行性變的主要部位，而α-突觸核蛋白作為路易體的主要的蛋白成分，被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳的主要致病基因，在PD患者腦內(nèi)能發(fā)現(xiàn)其表達(dá)增加[27]。其次越來越多的研究證據(jù)表明：自噬溶酶體途徑(ALP)可能在PD的發(fā)病中同樣也起一定作用。

5 α-突觸核蛋白聚集與PD發(fā)病相關(guān)性

α-突觸核蛋白基因可編碼140種氨基酸，主要在海馬、大腦皮質(zhì)、丘腦、小腦、嗅球及黑質(zhì)表達(dá)，它是一種分子量小、自然狀態(tài)下呈展開的蛋白質(zhì)，包括神經(jīng)元在內(nèi)的各種細(xì)胞都能發(fā)現(xiàn)其表達(dá)。在神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白的潛在功能包括維持突觸囊泡穩(wěn)定[28]、突觸池的維護(hù)及多巴胺合成調(diào)控[29]，此外還在突觸可塑性中發(fā)揮著潛在的作用。特異性的損害(興奮性毒性、MTPT、百草枯)可引起α-突觸核蛋白基因在上述表達(dá)部位的激活，在轉(zhuǎn)錄水平上上調(diào)黑質(zhì)致密部α-突觸核蛋白的表達(dá)。α-突觸核蛋白的異常聚集不僅損害突觸功能，而且也影響線粒體中ATP的釋放[30]，研究認(rèn)為多巴胺神經(jīng)元線粒體α-突觸核蛋白的異常聚集可導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加[31-32]，一方面導(dǎo)致線粒體等細(xì)胞器內(nèi)一系列細(xì)胞大分子物質(zhì)氧化應(yīng)激損傷；另一方面可加速其他部位α-突觸核蛋白的異常聚集，這些研究結(jié)果顯示α-突觸核蛋白可能在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)參與一系列重要的過程。α-突觸核蛋白的大量聚集使得在形成LBs/LNs前形成大量的α-突觸核蛋白纖維，其中毒性最強(qiáng)的α-突觸核蛋白類型是由α-突觸核蛋白單體形成的可溶性的低聚物[33]，隨后低聚物可以形成更大、更成熟的、不溶于水的α-突觸核蛋白纖維，最后在僅存的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)同化為不溶于水的LBs和LNs。但是目前對(duì)LBs如何形成及α-突觸核蛋白在LBs形成中如何發(fā)揮作用尚不清楚，主要有以下幾種解釋：(1)α-突觸核蛋白大量堆積形成LBs的核心；(2)神經(jīng)元突觸蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)異常；(3)硝化或氧化作用；(4)金屬離子具有促使α-突觸核蛋白形成寡聚體的作用[34]。目前來自奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科的Sprenger等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在研究特發(fā)性REM睡眠行為障礙(iRBD)患者結(jié)腸活檢α-突觸核蛋白的表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)帕金森病外周自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的路易體病變可在帕金森病發(fā)病前數(shù)年在結(jié)腸活檢可見黏膜下陽性α-突觸核蛋白染色，因此結(jié)腸活檢組織α-突觸核蛋白染色可能有望成為臨床早期診斷帕金森病的標(biāo)志物。

6 α-突觸核蛋白基因突變與PD發(fā)病

和AD一樣，PD絕大部分為散發(fā)病例，家族遺傳性PD僅占10%。1997年P(guān)olymeropoulos等[36]對(duì)一個(gè)意大利Contursi家族(常染色體顯性遺傳)進(jìn)行家系連鎖分析，這個(gè)家系患者的臨床表現(xiàn)符合典型的PD，病理檢查發(fā)現(xiàn)LBs，且平均發(fā)病年齡較小，屬于單基因缺陷導(dǎo)致的臨床綜合征。對(duì)α-突觸核蛋白基因的外顯子編碼序列進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白基因的核苷酸G突變?yōu)锳，導(dǎo)致氨基酸序列的第53位丙氨酸被蘇氨酸所取代。隨著PD常染色體顯性遺傳的基因SNCA的-53A/T位點(diǎn)突變確定后，人們首次將α-突觸核蛋白和PD的發(fā)病聯(lián)系起來，到目前為止錯(cuò)義突變的位點(diǎn)數(shù)仍然不斷增加，如A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E。此外基因的二倍體化和三倍體化也可以導(dǎo)致家族遺傳性PD[37-38]，這些表明正常的α-突觸核蛋白的表達(dá)增加可成為PD的一個(gè)病因，此外全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)SNCA基因的單核苷酸多態(tài)性與PD的易感性相關(guān)，因此α-突觸核蛋白作為遺傳因素在家族性PD發(fā)病中可能有重要作用。

7 自噬溶酶體途徑與PD發(fā)病

7.1 溶酶體在細(xì)胞內(nèi)的保護(hù)作用 溶酶體是細(xì)胞內(nèi)含大量水解酶的動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，能夠降解細(xì)胞內(nèi)多種成分，包括胞內(nèi)變性蛋白質(zhì)及衰老及破壞的細(xì)胞器。溶酶體膜蛋白含有約200種蛋白成分，包括分泌蛋白、質(zhì)子泵、血漿膜蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[39]。線粒體外膜通透性(MOMP)是衡量細(xì)胞凋亡途徑的一個(gè)主要指標(biāo)，溶酶體膜的通透性(LMP)也被認(rèn)為和細(xì)胞死亡有關(guān)[40]。自噬是PH依賴的降解途徑，細(xì)胞內(nèi)的大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞器在溶酶體內(nèi)降解，用來滿足細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和線粒體能量的需要。細(xì)胞內(nèi)有多種生理路徑最終會(huì)聚到溶酶體，包括吞噬、胞吞、自噬，它們通過不同的作用方式分別被稱為：小自噬、CMA、大自噬，簡(jiǎn)而言之：CMA可通過分子伴侶選擇性識(shí)別底物、進(jìn)而通過溶酶體膜表面受體LAMP-2α的誘導(dǎo)使底物進(jìn)入溶酶體內(nèi)；小自噬通過溶酶體膜的直接內(nèi)陷形成；大自噬參與到自噬體的囊泡形成。囊泡與溶酶體融合后，形成自噬溶酶體，用于遠(yuǎn)隔物質(zhì)的降解，尤其在酸性環(huán)境下，自噬溶酶體能夠充分發(fā)揮其降解大分子物質(zhì)的能力。如雷帕霉素[41]等可以增加大自噬的作用，加快突變的α-突觸核蛋白的清除，減少細(xì)胞內(nèi)低聚物的形成，從而對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用。

7.2 自噬溶酶體途徑異常與PD的發(fā)病 自噬溶酶體途徑(ALP)異常被認(rèn)為和PD及其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的發(fā)病密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性PD患者腦組織中，ALP損害與溶酶體大量消耗有關(guān)。更確切的說，體外微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)陽性的囊泡聚集，可降低溶酶體膜表面受體LAMP-1和LAMP-2A的表達(dá)，使得大分子有害物質(zhì)及突變產(chǎn)生的α-突觸核蛋白通過溶酶體降解受阻，α-突觸核蛋白大量異常聚集在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)或突觸內(nèi)形成LBs或LNs，造成PD發(fā)病。此外，在PD中，編碼溶酶體蛋白的基因ATP13A2以及葡萄糖腦苷脂酶(GBA)任意一個(gè)突變將導(dǎo)致自噬障礙和α-突觸核蛋白聚集，進(jìn)一步說明α-突觸核蛋白降解受阻是PD發(fā)病的重要原因。

8 a-突觸核蛋白與Tau蛋白的關(guān)系

α-突觸核蛋白病是指一類在神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白以不溶性聚集物的形式異常積聚的一類疾病，這類疾病以帕金森病(PD)為代表，還包括：路易體癡呆(DLB)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、神經(jīng)軸突營(yíng)養(yǎng)不良等。有研究證實(shí)約有10%的年齡大于60歲的正常老年人的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也存在α-突觸核蛋白，但其密度遠(yuǎn)較患病組降低，同樣在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)異常磷酸化的Tau聚集的疾病被稱為Tau蛋白病，這類疾病AD為代表，還包括：額顳葉癡呆、17號(hào)染色體Tau基因突變相關(guān)的帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)。有報(bào)道稱α-突觸核蛋白低聚物可誘導(dǎo)毒性Tau蛋白低聚物的形成，α-突觸核蛋白和Tau蛋白可相互協(xié)同，形成纖維淀粉樣結(jié)構(gòu)。此外在PD的發(fā)病過程中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Tau蛋白與α-突觸核蛋白可相互作用[42]，還有研究認(rèn)為：PD相關(guān)的神經(jīng)毒素(MPTP)可以增加α-突觸核蛋白的表達(dá)及神經(jīng)培養(yǎng)細(xì)胞和野生型大鼠Tau蛋白相關(guān)的Ser262、Ser396和Ser404三個(gè)位點(diǎn)磷酸化水平的表達(dá)，但是在α-突觸核蛋白基因敲除的大鼠的表達(dá)不增加[43]，其可能的機(jī)制是α-突觸核蛋白可以直接刺激GSK-3β介導(dǎo)的Tau蛋白在Ser396位點(diǎn)的磷酸化(不影響GSK-3β本身活性)及激酶的自動(dòng)磷酸化。后續(xù)進(jìn)一步研究認(rèn)為，GSK-3β單獨(dú)激活不足以誘導(dǎo)Tau蛋白的高度磷酸化，GSK-3β介導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化需要某種中間媒介可以同時(shí)聯(lián)系GSK-3β和Tau蛋白分子，由于GSK-3β和α-突觸核蛋白關(guān)聯(lián)密切，α-突觸核蛋白可能在體外和Tau蛋白及GSK-3β形成了一個(gè)三聯(lián)體[44]，三聯(lián)體形成后啟動(dòng)GSK-3β介導(dǎo)的Tau蛋白的磷酸化。如前所述，氧化應(yīng)激和線粒體功能紊亂可以上調(diào)α-突觸核蛋白的表達(dá)，在正常生理?xiàng)l件下，神經(jīng)元中的Tau蛋白和α-突觸核蛋白的摩爾比值是1/35～1/70，而通過GSK-3β誘導(dǎo)Tau蛋白最大磷酸化的兩者比值是1/20，所以只有當(dāng)在氧化應(yīng)激或線粒體功能紊亂時(shí)，α-突觸核蛋白濃度較高情況下才能誘導(dǎo)Tau蛋白最大磷酸化，因此阻斷α-突觸核蛋白和GSK-3β間形成復(fù)合物可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的一個(gè)有效的治療策略。

9 展 望

盡管目前對(duì)Tau蛋白病和α-突觸核蛋白病兩大類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療手段有限，但是這兩類疾病的重疊和相似性表明：以抑制兩種蛋白異常聚集的過程治療策略，可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中對(duì)患者有益。如在細(xì)胞內(nèi)的MPTP模型中，GSK-3β抑制劑可降低Tau蛋白的磷酸化、α-突觸核蛋白的聚集及細(xì)胞的死亡。作為未來的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的前驅(qū)期可加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生物標(biāo)記物的可靠性識(shí)別作為早期有效的診斷，相對(duì)于其他蛋白，Tau蛋白和α-突觸核蛋白可在腦脊液中作為可靠的生物標(biāo)記物，從而大大提高了疾病早期的診斷，如腦脊液中的Aβ、總的α-突觸核蛋白和磷酸化的α-突觸核蛋白、總的Tau蛋白及磷酸化的Tau蛋白，這些生物標(biāo)記物隨疾病不同而改變，此外通過比較這些蛋白之間的比例可使得臨床工作者能夠有效地評(píng)估罹患AD、PD及DLB等的風(fēng)險(xiǎn)，并且提供所需要的時(shí)間窗口來預(yù)防疾病進(jìn)展和針對(duì)自身特點(diǎn)的特異性治療[45]，相信不久的將來，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病領(lǐng)域里會(huì)取得更大的突破和進(jìn)展。

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Pathogenesis of Tau protein andα-synuclein in common degenerative diseases of nervous system.

TANG Zhi-wei1, ZHANG Shu-kun2,WU Shi-zheng2.1.Medical College of Qinghai University,Xining 810016,Qinghai,CHINA;2. Department of Neurology,Qinghai Provincial People's Hospital,Xining 810007,Qinghai,CHINA

Along with the continuous development of social economy and the aging of populations,the onset of age-related neurodegenerative diseases is increasing.Alzheimer's disease(AD)and Parkinson's disease(PD)are among the most classic neurodegenerative diseases.AD is mainly characterized by memory function impairment and cognitive dysfunction,and PD manifests mainly motor impairment.The two diseases affect about 50 million people in the world, and the cases are sporadic.Studies have shown that the pathogenesis of AD and PD is closely related to tau protein and α-synuclein.The review summarizes the pathogenesis of tau protein and α-synuclein in the two diseases and the correlation between the two proteins.

Tau protein;α-synuclein;Alzheimer's disease;Parkinson's disease

R741

A

1003—6350（2017）03—0451—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.035

2016-06-19)

青海省科技支撐計(jì)劃(編號(hào)：2014-NS-120-1)

吳世政。E-mail：wushizheng2005@hotmail.com