幼兒異戊酸血癥的臨床特征分析

王仙　王正洪　商杰

[摘要]異戊酸血癥是常見的遺傳代謝性疾病之一，在某些代謝壓力下，可以急性發(fā)作，病情迅速惡化甚至猝死。隨著代謝病診斷水平的提高，特別是開展了血氨基酸、尿有機酸分析以來，早期采取及時正確的治療措施，可以使大多患者度過危險期而避免死亡或傷殘的發(fā)生，明顯改善預后。本文回顧性分析異戊酸血癥病例1例，結(jié)合病史、臨床特征、實驗室檢查及相關(guān)文獻探討幼兒異戊酸血癥的特點。本案例成功的關(guān)鍵是盡早考慮到了遺傳代謝性疾病的可能性，完善相關(guān)輔助檢查，以最快的速度明確診斷，給予了相應的處理。幼兒異戊酸血癥易被誤診、漏診，治療該疾病最好的辦法就是早診斷、早治療，以改善預后。

[關(guān)鍵詞]幼兒異戊酸血癥；血小板減少；異戊酸鋪酶A脫氫酶；漏診

[中圖分類號] R725.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（a）-0101-03

[Abstract]Isovaleric acidaemia （IVA） is one of the common inherited metabolic diseases.It can attack acutely，rapidly deteriorate and even suddenly die under certain metabolic stress.With the improvement of the diagnostic level of metabolic diseases，especially the analysis of blood amino acids and the analysis of urinary organic acids，early and correct treatment can make most patients through the risk of death or disability to avoid the occurrence of significant improvement in the prognosis.One case of IVA was given retrospective analysis，combined history，clinical features，laboratory tests and related literature to discuss the characteristics of children with IVA，the key to the success of this case was the first consideration of the possibility of genetic metabolic disease，gave the relevant auxiliary examination and a clear diagnosis by fastest speed.IVA of Children is easy to be misdiagnosed，missed diagnosis，the best way to cure the disease is early diagnosis and early treatment，to improve the prognosis.

[Key words]IVA of Children；Thrombocytopenia；isova leryleryl-CoA dehydrogenase；Missed diagnosis

異戊酸血癥（isovaleric acidaemia，IVA）是指由于先天缺乏亮氨酸代謝酶（異戊酰輔酶A脫氫酶）致血中異戊酸量增加或從尿中大量排出異戊酸甘氨酸。劇烈嘔吐，重癥的有酮體酸中毒并伴有間歇性嗜眠昏睡的發(fā)作是其主要臨床表現(xiàn)?；颊哂捎诋愇焖嵝罘e，呼氣時及體表均有惡臭。該疾病雖然發(fā)病率低，但隨著臨床檢測技術(shù)的提高，也加深了臨床醫(yī)生對該疾病的認識，診斷率也逐漸提高。

1臨床資料

患兒，男，2歲零9個月，漢族。G1P1，足月、順產(chǎn)，生產(chǎn)史無異常，父母體健，非近親結(jié)婚，家族中無遺傳代謝病史，母孕期無疾病史，患兒有1姐，健康。生后有反復嘔吐病史，曾在40日齡時行幽門松解術(shù)，術(shù)后嘔吐無明顯好轉(zhuǎn)，近1年來，每月嘔吐發(fā)作1次，每次持續(xù)5～6 d。發(fā)作時口腔有反腐氣味，伴酸中毒，尿酮體、尿酸升高，血白細胞及血小板下降，低鈉、低鉀血癥，無多飲、多尿。當?shù)蒯t(yī)院予止吐、糾酸、補液等治療后癥狀可緩解。平素厭食蛋白質(zhì)，喜食素菜及谷類，目前智力相當于1歲正常小兒。

此次因“反復嘔吐4 d，意識不清3 d”于2015年12月收入院。體檢：T 36.2℃，P 100次/min，R 24次/min，體重12 kg，頭圍46 cm，嗜睡、反應差，面色蠟黃，全身皮膚及黏膜無淤點。雙側(cè)瞳孔等大等圓、直徑約0.25 ㎝，對光反射存在。頸部無抵抗，口周無發(fā)紺，兩肺呼吸音清，無啰音，心音略低鈍，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部平軟，腹肌無緊張，肝脾肋下及劍下均未觸及，腸鳴音4次/min，膝反射亢進，左側(cè)踝陣攣陽性，Gordon征陽性。輔助檢查：腦電圖為中度異常，腦脊液、顱腦MRI無異常，骨髓涂片提示有核細胞增生減低、幼紅細胞減少、巨核細胞減少。血常規(guī)：WBC 1.3×109/L，N% 58.4%，RBC 4.0×109/L，HGB 105 g/L，PLT 45×109/L。尿常規(guī)：pH值7.373，比重1.015，RBC（-），上皮細胞（-），酮體（++++）；血氣分析：吸入氧濃度2 L/min，T 37℃，pH值7.37，PCO2 25.8 mmHg，PO2 74.9 mmHg，HCO3- 17.6 mmol/L，BE- 9.6 mmol/L，血乳酸0.70 mmol/L，血糖6.0 mmol/L，血氨26 μmol/L，鈉145 mmol/L，鉀3.1 mmol/L，氯101 mmol/L，ECO2 8 mmol/L，BUN 5.5 mmol/L，Cr 22.8 mmol/L，尿酸（uric acid，UA）785.4 mmol/L，血清鈣、鎂、磷、肝功能、心肌酶、血漿蛋白、CRP及免疫功能均正常。腹部彩超未見異常。入院診斷：①意識不清待查（有機酸血癥？代謝性腦?。浚?；②代謝性酸中毒。入院后給予抗病毒、甘露醇脫水，及糾酸、補液等對癥支持治療，入院第2天，患兒未再嘔吐，仍意識不清。第3天出現(xiàn)口舌刻板運動，給予魯米那鎮(zhèn)靜，刻板運動稍減少。鑒于患兒長時間反復嘔吐，每次均伴酸中毒，智力發(fā)育落后。疑有有機酸血癥，采血尿標本送上海市兒科醫(yī)學研究所遺傳代謝病研究室進行檢測。入院第7天，血濾紙串聯(lián)質(zhì)譜分析：異戊?；鈮A（C5）3.77 μmol/L（參考值0.04～0.30 μmol/L），乙?；鈮A（C2-1）4.78 μmol/L（參考值6～30 μmol/L），丙酰基肉堿（C3-1）0.08 μmol/L（參考值0.5～4.0 μmol/L），丁酰基肉堿（C4-1）0.04 μmol/L（參考值0.06～0.50 μmol/L），C5/C2值0.79（參考值0.02），3-羥基丁酰肉堿（C4-OH）0.91 μmol/L（參考值0.35 μmol/L），辛二酰甘氨酸4.86 μmol/L（參考值0 μmol/L），丙氨酸57.94 μmol/L（參考值60～300 μmol/L），纈氨酸64.91 μmol/L（參考值80～300 μmol/L）。尿氣相質(zhì)譜分析：異戊酰甘氨酸-1，125.67 （參考值范圍0～0.4）；異戊酰甘氨酸-2，576.18l（參考值0），均顯著升高。血、尿串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果均顯示丙氨酸和纈氨酸等必需氨基酸均明顯降低，異戊酰基肉堿明顯升高，其他肉堿降低提示異戊酸血癥，最后確診為“異戊酸血癥”，給予左旋肉堿、甘氨酸及無亮氨酸奶粉治療。入院第10天，患兒意識清醒，刻板動作消失，白細胞、血小板升至正常，出院。

2討論

遺傳代謝性疾病是由于代謝途徑缺陷造成的代謝性疾病和毒性中間產(chǎn)物積聚的遺傳和表型高度異質(zhì)性疾病[1-2]。IVA即異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是新生兒期常見的遺產(chǎn)代謝性疾病之一，發(fā)病率約1/5萬，為常染色體隱性遺傳，父母表型正常[3]。由于亮氨酸代謝途徑中異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏，導致亮氨酸代謝中斷，從而使上游物質(zhì)異戊酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，引起代謝性酸中毒及腦、肝、腎、骨髓等臟器的功能損害[4]。異戊酸可以抑制線粒體的氧化磷酸化，致使異戊酸主要的代謝產(chǎn)物異戊酰甘氨酸等在顱內(nèi)堆積，對神經(jīng)系統(tǒng)造成持續(xù)損傷，臨床表現(xiàn)為蒼白球和中腦髓質(zhì)的損傷，是昏迷和腦電圖改變的基礎[4]。IVA有兩種不同的臨床類型[5-6]：第一種為急性型，大多數(shù)患兒出生后進行性喂養(yǎng)困難，四肢肌張力降低，開奶后出現(xiàn)拒乳、嘔吐、脫水、反應差和嗜睡等。患兒的體液出現(xiàn)“汗腳樣”氣味，因此又名“汗腳”綜合征，這種氣味是短鏈脂肪酸所致[7]，繼而出現(xiàn)腦出血造成震顫或抽搐、驚厥，病情進展迅速，出現(xiàn)嚴重的代謝危象，病死率極高[8]。如果能度過則第二種為慢性型，僅表現(xiàn)為非特異性空腹不耐受或發(fā)育落后，患兒僅有輕微的生化異常而臨床無持續(xù)癥狀，第1次臨床發(fā)作通常在<1歲，常因感染或高蛋白飲食后發(fā)生，主要表現(xiàn)為嘔吐、代謝性酸中毒[9]。

本例患兒為慢性型，新生兒期起病，主要表現(xiàn)為嘔吐、生長發(fā)育落后，曾因嘔吐行幽門松解術(shù)。因未能明確診斷，2年來多次發(fā)作，給予抗感染、糾酸、補液、支持治療后均可緩解。此次發(fā)作出現(xiàn)意識不清，收入院，鑒于既往史，考慮可能存在遺傳代謝方面疾病，故留取血、尿標本送檢，診斷為異戊酸血癥。診斷明確后限制亮氨酸的攝入并給予高糖類補充所需能量，癥狀消失，血常規(guī)恢復正常。出院3個月電話隨訪，患兒未再出現(xiàn)既往癥狀。

由于臨床醫(yī)生對代謝性疾病認識的逐漸深入，該病例長期反復的嘔吐及生長發(fā)育落后，可提示多數(shù)醫(yī)生進行遺傳代謝性疾病的篩查。但是該病例有三個臨床常見的現(xiàn)象：意識不清、血象的兩系下降和陰離子間隙（anion gap，AG）升高型代謝性酸中毒，容易對診斷造成干擾。首先，對意識障礙患兒，首先考慮神經(jīng)系統(tǒng)疾病和電解質(zhì)紊亂等常見病，相關(guān)的輔助檢查包括頭顱磁共振、腦脊液檢測、血氣、生化等。這些檢查結(jié)果對急性期的處理有幫助，也正如該病例曾多次就診，癥狀緩解后即停止治療，未找到根本癥結(jié)所在，延誤了病情診治。其次，兩系減少的現(xiàn)象一般見于血液性疾病及重癥感染性疾病，骨髓細胞檢查必不可少，對鑒別診斷有重要意義。這三種現(xiàn)象同時出現(xiàn)時，會考慮急性病，從而忽略了慢性病的存在，就該病例來講，其既往史更為重要。目前分析，患兒的所有癥狀都是異戊酸的代謝異常造成的，該病程2余年才被診斷，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及體格發(fā)育已經(jīng)受到影響。腦損傷主要是因為異戊酸的代謝產(chǎn)物異戊酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等在顱內(nèi)的堆積，誘導患者體內(nèi)產(chǎn)生氧化應激反應，導致腦細胞損傷；另一方面是抑制Na+-K+-ATP酶的活性，從而抑制大腦皮層的能量代謝[10]。IVA患者通常會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制表現(xiàn)，目前研究認為是由于堆積的異戊酸CoA抑制了造血祖細胞有關(guān)，這種抑制發(fā)生在早幼粒階段，表現(xiàn)為粒細胞生產(chǎn)的障礙。AG升高見于代謝性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥等。代謝性酸中毒的原因，主要是因為H+產(chǎn)生過多，常見于急性腹膜炎、休克、高熱等酸性代謝物產(chǎn)生過多，或長期不能進食，脂肪分解過多，酮體積累；其次由于排出受阻，見于急性腎功能衰竭，排H+和再吸收HCO3-受阻[11]；還有HCO3-丟失過多，如腹瀉、腸瘺等，大量HCO3-由消化道中丟失等。該患兒酸中毒的原因是亮氨酸代謝途徑中異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏，導致異戊酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，引起代謝性酸中毒。臨床給予限制亮氨酸的攝入后效果顯著[12]。

目前，我國大陸遺傳代謝性疾病的發(fā)病率預計為6.6%，臨床癥狀各異，僅僅依靠臨床診斷無法降低治愈率和死亡率。1960年Robert Guthrie為了診斷苯丙酮尿癥引入了氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析與串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)[13]。隨著臨床醫(yī)師對遺傳代謝性疾病認識的深入和各種檢測技術(shù)的推廣，如對新生兒篩查進行外顯子和全基因組的測序，實現(xiàn)了在分子水平對遺傳代謝性疾病的診斷[14]，對于該類疾病的診斷率不斷提高。但是早期發(fā)現(xiàn)率尚低，尤其在基層醫(yī)院，因此有必要加強對臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生的培訓學習，同時開展新生兒35種代謝性疾病的篩檢。

綜上，早診斷、早治療可以有效預防IVA中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，提高患兒的生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-08-11 本文編輯：方菊花）