非小細(xì)胞肺癌高鈣血癥多學(xué)科綜合治療近期療效觀察

王瓊　鄧勇軍　施云飛　李玨　劉煥鵬

摘要：目的 探討以化療為基礎(chǔ)，聯(lián)合放射性核素及雙磷酸鹽的綜合治療手段治療肺癌骨轉(zhuǎn)移性高鈣血癥的近期臨床療效。方法 采用非小細(xì)胞肺癌含鉑化療方案聯(lián)合放射性核素89SrCL2及唑來(lái)膦酸治療33例肺癌骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的高鈣血癥，動(dòng)態(tài)觀察患者血鈣濃度變化。結(jié)果 33例患者高鈣血癥有效緩解23例，總有效緩解率為69.7%；化療有效組12例，高鈣血癥有效緩解11例，緩解率為91.7%，化療無(wú)效組21例，高鈣血癥有效緩解12例，緩解率為57.1%，化療有效組高鈣血癥的有效緩解率高于化療無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.309，P=0.042）?；熡行ЫM及無(wú)效組高鈣血癥有效緩解的平均持續(xù)時(shí)間分別為（82.2±12.4）d及（68.5±7.6）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.007，P=0.011）。結(jié)論 化療聯(lián)合放射性核素及雙磷酸鹽的綜合治療手段可以有效緩解部分非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移性高鈣血癥，其中化療有效患者接受該治療手段顯示出更好的療效。

關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞 非小細(xì)胞肺癌；惡性高鈣血癥；綜合治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.53 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Hort-term Efficacy Observation of Multidisciplinary Synthetic Therapy of Non-small-cell Lung Cancer

with Hypercalcemia

WANG Qiong1， DENG Yong-Jun2， SHI Yun-Fei3， LIU Huang-Peng2， LI Jue2

（1. Department of Pharmacy， The People's Hospital of Luoping County， Luoping 655800，Yunnan，China；2. Department of Thoracic Surgery， The Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650017， Yunnan，China；3. Department of Thoracic Surgery，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 6500327， Yunnan，China）

Abstract：Objective To explore the short-term clinical effects of multidisciplinary synthetic therapy of chemotherapy combined with radionuclide and bisphosphonates in treatment on 33 non-small-cell lung cancer patients with hypercalcemia. Methods 33 non-small-cell lung cancer patients with hypercalcemia were treated with platinum-based chemotherapy combined with radionuclide 89SrCL2 and zoledronic acid by the support of Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor （GM-CSF）. The level of blood-calcium was observed regularly and the efficacy was evaluated. Results Hypercalcemia in 23 cases were found to be alleviated effectively and the alleviation rate was 69.7%， thereinto， 11 cases happened in 12 chemotherapy-effective patients （chemotherapy-effective group） and the other 12 cases occurred in 21 chemotherapy-ineffective patients （chemotherapy-ineffective group）. The effective alleviation rate of hypercalcemia in chemotherapy-effective group was higher that in chemotherapy-ineffective group， the difference was statistically significant （91.7% vs. 57.1%，χ2=4.309， P=0.042）. The average duration of the alleviation of hypercalcemia effectively in chemotherapy-effective group was longer than that in chemotherapy-ineffective group （82.2±12.4d vs. 68.5±7.6d， t=3.007， P=0.011）. Conclusion Multidisciplinary synthetic therapy of chemotherapy combined with radionuclide and bisphosphonates could effectively alleviated part patients with malignant hypercalcemia. It seemed that these patients who were sensitive to chemotherapy showed better clinical effect.

Key words：Non-small cell lung cancer； Malignant hypercalcemia；Combined therapy

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其中部分骨轉(zhuǎn)移患者常合并高鈣血癥，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告其發(fā)生率為5%～10%[1]， 多見(jiàn)于肺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、腎癌、前列腺癌等腫瘤。擺在腫瘤醫(yī)師面前的一個(gè)難題是如何有效地緩解骨痛降低高鈣血癥，提高患者的生活質(zhì)量。目前放射性核素及雙膦酸鹽整體治療的效果較好，并越來(lái)越多地為臨床醫(yī)生接受[2]，在這方面已進(jìn)行的臨床試驗(yàn)大體上顯示這些治療手段在控制由轉(zhuǎn)移性骨損害所致的疼痛和高鈣血癥有效，但其療效持續(xù)時(shí)間較短，容易再出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移病灶[3]，其中一個(gè)重要原因是忽略了同時(shí)對(duì)原發(fā)腫瘤的全身治療。近幾年來(lái)本院采用化療聯(lián)合放射性核素89SrCL2及唑來(lái)膦酸的綜合治療手段治療晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移所致高鈣血癥，本文對(duì)其近期臨床療效進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1一般資料 本組病例選自2008年5月～2015年5月昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院及昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科治療的部分非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移性高鈣血癥患者，共33例，其中男性22例，女性11例，年齡42～75歲（中位年齡58.8歲），初治者13例，復(fù)治者20例，鱗癌13例，腺癌17例，腺鱗癌2例，大細(xì)胞肺癌1例，高分化（G0）6例，中分化（G1）10例，低分化（G2）13例，未分化（G3）4例。治療前有1個(gè)以上可測(cè)量的病灶，SPECT骨掃描證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移，校正血清鈣≥2.75 mmol/L，平均校正血清鈣水平為（3.05±0.22）mmol/L，排除非骨轉(zhuǎn)移所致高鈣血癥，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分>60分，所有患者均知情同意。

1.2方法 采用紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱或者培美曲塞+順鉑方案，3 w為1療程，第二療程化療結(jié)束后靜脈注射放射性核素89SrCL2治療，劑量為1.48～2.22MBq/kg體重，期間給予粒細(xì)胞-巨嗜細(xì)胞集落刺激因子支持治療。第三療程開(kāi)始前評(píng)價(jià)化療療效，如患者無(wú)疾病進(jìn)展且不良反應(yīng)可耐受則繼續(xù)接受2～4療程化療，治療期間給予唑來(lái)膦酸靜脈注射，劑量為4mg/次/w。

1.3療效觀察及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 放射性核素89SrCL2治療后3w每周檢測(cè)血鈣濃度。定期復(fù)查SPECT骨顯像及血細(xì)胞分析，第2次化療結(jié)束3 w后進(jìn)行影像學(xué)檢查，按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，化療療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化或穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）[4]，不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度[5]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1血鈣濃度變化 33例高鈣血癥患者中有23例在接受兩療程化療聯(lián)合放射性核素89SrCL2及唑來(lái)膦酸治療后3 w，血清鈣及校正血鈣濃度下降到正常范圍（圖1），其有效緩解率為69.7%（23/33）；其余10例高鈣血癥患者血鈣濃度未下降到正常范圍或升高。

圖1 兩組血鈣濃度變化

2.2原發(fā)腫瘤控制情況與高鈣血癥有效緩解率 33例非小細(xì)胞肺癌患者中化療有效（化療有效組）12例（CR+PR+SD=1+6+5），化療無(wú)效（化療無(wú)效組）21例，疾病控制率為36.3%（12/33）?；熡行ЫM高鈣血癥有效緩解11例，緩解率為91.7%（11/12）；化療無(wú)效組高鈣血癥有效緩解率為57.1%（12/21），化療有效組高鈣血癥的有效緩解率高于化療無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.309，P=0.042），見(jiàn)表1。

2.3原發(fā)腫瘤控制情況與高鈣血癥有效緩解持續(xù)時(shí)間 化療有效組及化療無(wú)效組高鈣血癥有效緩解的平均持續(xù)時(shí)間分別為（82.2±12.4）d及（68.5±7.6）d，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.007，P=0.011）。見(jiàn)表1。

2.4不良反應(yīng) 本組病例不良反應(yīng)主要為骨髓抑制（見(jiàn)表2），經(jīng)粒細(xì)胞-集落刺激因子支持治療后恢復(fù)正常。

3 討論

在惡性腫瘤發(fā)展到晚期，往往會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞隨血流到達(dá)骨髓后，通過(guò)與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長(zhǎng)因子，使腫瘤細(xì)胞不斷增殖形成轉(zhuǎn)移灶[6]。骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性、成骨性、混合性三種類(lèi)型。一般說(shuō)來(lái)，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨性轉(zhuǎn)移為主，而乳腺癌和肺癌則以溶骨性轉(zhuǎn)移為主。因此，晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移后容易發(fā)生高鈣血癥[7]。

骨轉(zhuǎn)移是一種全身性疾病，必須進(jìn)行全身治療。原發(fā)病灶如果得不到有效控制，將會(huì)不斷在體內(nèi)（包括骨骼）產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)移灶和微轉(zhuǎn)移灶，從而影響對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的治療療效。同時(shí)，由于單一治療手段的局限性，對(duì)骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的高鈣血癥必須進(jìn)行綜合治療。因此，基于以上認(rèn)識(shí)，對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移需要進(jìn)行全身治療和綜合治療，即對(duì)原發(fā)腫瘤及骨轉(zhuǎn)移灶同時(shí)進(jìn)行治療，其中針對(duì)原發(fā)腫瘤的全身治療為化療或生物治療，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的全身治療手段為放射性核素及雙磷酸鹽。

89SrCL2是一種具有很強(qiáng)親骨性的放射性核素，發(fā)射β射線，由于其親骨性特點(diǎn)，靜脈注射后很快在骨組織內(nèi)聚集，且在骨轉(zhuǎn)移灶的聚集量是正常骨的2～30倍。89Sr產(chǎn)生的β射線持續(xù)對(duì)病灶照射，可使骨轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞死亡，轉(zhuǎn)移瘤體積縮小，減少破骨產(chǎn)生[2，8]。唑來(lái)膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。臨床研究表明，唑來(lái)膦酸能降低血清鈣并增加尿液中的鈣排泄量，從而直接緩解高鈣血癥[9-10]。

但是據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，一些骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)放射性核素或者唑來(lái)膦酸治療后，現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn)或消失的同時(shí)又出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移灶，表明89SrCL2或者雙磷酸鹽雖然能夠?qū)ΜF(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，但卻不能預(yù)防新的骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生[3]。這是由于局部骨骼在出現(xiàn)骨代謝活躍的轉(zhuǎn)移病灶之前，放射性核素不能在該部位大量聚集，而同時(shí)由于原發(fā)腫瘤未控，新的骨轉(zhuǎn)移灶不斷形成。因此，對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，單用放射性核素或者雙磷酸鹽進(jìn)行全身治療，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的控制有限，需同時(shí)針對(duì)原發(fā)腫瘤病灶進(jìn)行全身治療。

本組33例晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移所致高鈣血癥患者中，經(jīng)化療聯(lián)合放射性核素及雙磷酸鹽綜合治療后，23例患者高鈣血癥有效緩解，表明該綜合治療手段對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移所致高鈣血癥具有一定的近期療效。進(jìn)一步分析高鈣血癥有效緩解率與原發(fā)腫瘤疾病控制情況的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)化療有效病例其高鈣血癥的有效緩解率及緩解持續(xù)時(shí)間均明顯高于化療無(wú)效病例的高鈣血癥有效緩解率及持續(xù)時(shí)間，這表明在肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥的治療中，化療作為針對(duì)原發(fā)腫瘤的全身治療手段，對(duì)控制原發(fā)腫瘤，減少腫瘤負(fù)荷，減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的形成具有重要作用，綜合治療手段更適合骨轉(zhuǎn)移高鈣血癥的治療。

因化療或放射性核素治療均會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，若二者聯(lián)合應(yīng)用，其骨髓抑制效應(yīng)將會(huì)呈累加效應(yīng)，因此，本組病例在治療期間均采用大劑量粒細(xì)胞-集落刺激因子支持，以防發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。本組病例共7例（21.2%）發(fā)生III～Ⅳ度白細(xì)胞減少，5例（15.1%）出現(xiàn)III～Ⅳ度血小板下降，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

綜上所述，化療聯(lián)合放射性核素及雙磷酸鹽的綜合治療手段，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移所致高鈣血癥具有一定的近期臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，其中對(duì)化療敏感患者接受該治療手段可以明顯獲益，但其遠(yuǎn)期臨床療效需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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編輯/周蕓霏