右美托咪定在小兒圍術(shù)期的應(yīng)用進展

彭旭樺　姜閩英

[摘要]右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感、穩(wěn)定血流動力學、減少麻醉用藥量、呼吸抑制作用輕的特點。其在成人的臨床應(yīng)用價值得到越來越多的醫(yī)師認同，但是小兒應(yīng)用右美托咪定還未形成共識。本文就右美托咪定對小兒呼吸、循環(huán)的影響以及小兒應(yīng)用右美托咪定的安全性等進行綜述，旨在更好地指導右美托咪定在小兒麻醉中的應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定；麻醉；圍術(shù)期；小兒

[中圖分類號] R971+.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（a）-0014-04

[Abstract]Dexmedetomidine is a highly selective alpha 2-adrenoceptor agonist，which possesses the characteristics such as sedation，analgesia，anti-anxiety，anti-sympathetic，hemodynamic stability，reducing dose ofanesthetic drugs，without causing respiratory depression.The value of the clinical application of Dexmedetomidine in adults is more and more recognized by doctors，but the application of Dexmedetomidine in children has not yet formed a consensus.In this article，the influence of Dexmedetomidine on respiration and circulation in children，and the safety of Dexmedetomidine in children were reviewed in order to better guide the application of Dexmedetomidine in pediatric anesthesia.

[Key words]Dexmedetomidine；Anesthesia；Perioperative period；Children

右美托咪定是一種新型的高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑（與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1600∶1），能夠作用于脊髓水平和脊髓上水平，具有顯著的鎮(zhèn)痛效能，同時還能夠保護患者的器官。右美托咪定所具備的鎮(zhèn)靜作用具有獨特優(yōu)勢，存在劑量依賴性。與此同時，右美托咪定不會對患者的呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生巨大的抑制作用，術(shù)后不良反應(yīng)率較低。目前，以歐洲和美國為代表的醫(yī)院在臨床中均采用右美托咪定，具體的領(lǐng)域包括輔助檢查鎮(zhèn)靜、防止全身麻醉后躁動、術(shù)前鎮(zhèn)靜、預防阿片類藥物階段反應(yīng)等。本文針對右美托咪定在小兒科的實際應(yīng)用和藥理機制進行綜述。

1藥代動力學

右美托咪定具有首關(guān)消除的效果，若口服使用，并不會產(chǎn)生良好的生物利用度。經(jīng)過注射，右美托咪定能夠快速被機體吸收。其快速分布相的分布半衰期控制在6 min左右。實際上，右美托咪定是通過肝臟來實現(xiàn)代謝的，代謝后形成的產(chǎn)物通過尿液和糞便排出。肝臟損傷的程度越嚴重，患者右美托咪定的清除率也就越低，因此，若患者的肝功能損傷，則需要降低劑量。

2藥效動力學

α2腎上腺素能受體有3種亞型：α2A、α2B、α2C。α2A主要分布在腦內(nèi)，而藍斑是α2腎上腺素能受體數(shù)量最多的地方。藍斑能夠?qū)θ说挠X醒和睡眠機制進行調(diào)節(jié)，與此同時也是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源。在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)整機制中，藍斑發(fā)揮的作用是巨大的。右美托咪定能夠?qū)Υ竽X內(nèi)的α2A受體產(chǎn)生作用，并實現(xiàn)鎮(zhèn)靜、低溫、抗傷害性感受等重要作用。與此同時，右美托咪定還能夠?qū)ρ芷交〉摩?B受體產(chǎn)生作用，促使血管出現(xiàn)收縮反應(yīng)并影響血壓。不僅如此，右美托咪定還能夠?qū)Ζ?C受體進行作用，實現(xiàn)對多巴胺能神經(jīng)介導的調(diào)節(jié)。

3臨床應(yīng)用

3.1鎮(zhèn)靜效應(yīng)

對學齡前兒童而言，焦慮是圍術(shù)期常見的并發(fā)癥，如果能夠在術(shù)前給予苯二氮類藥物——咪達唑侖，患者的焦慮情緒將得到緩解，但對于一些容易焦躁、情緒激動、年齡段較小的兒童來說，咪達唑侖的效果并不理想。在人的大腦內(nèi)，藍斑負責對睡眠和覺醒機制進行調(diào)節(jié)，而右美托咪定能夠?qū)δX干藍斑核內(nèi)的α2腎上腺素能受體進行作用，并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用[1-2]。與苯二氮類相比較，右美托咪定還能夠?qū)δc胃蠕動的過程進行抑制，避免分泌過多腺體，進而有效改善術(shù)后惡心和嘔吐等不良反應(yīng)[3]。對于一些情緒較為焦慮、神經(jīng)行為紊亂的小兒患者，在進行治療時，通過術(shù)前口服或鼻內(nèi)給藥的方式，能夠有效起到鎮(zhèn)靜、防止躁動的效果。一項隨機雙盲實驗證明，鼻腔內(nèi)給藥，右美托咪定產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果比口服更加明顯，患者也表現(xiàn)出穩(wěn)定的血流動力學[4]。另外的一項前瞻性研究報道中也同樣指出，鼻腔內(nèi)給予右美托咪定比口服咪達唑侖的鎮(zhèn)靜效果更明顯[5]。

3.2鎮(zhèn)痛效應(yīng)

多項醫(yī)學報道顯示，使用右美托咪定能夠減少手術(shù)過程中阿片類藥的用量，不會對患者的呼吸功能造成影響，同時降低了惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生概率[6-8]。

右美托咪定能夠作用在脊髓水平和脊髓上水平，具有一定的鎮(zhèn)痛效能，但目前尚未闡明其作用機制。在不同的實驗?zāi)Ｐ蜕?，右美托咪定的?zhèn)痛效果存在差異。在臨床應(yīng)用過程中，由于人類α2A和α2C基因存在差異，患者對右美托咪定的反應(yīng)也存在差異[7]。對于小兒外科產(chǎn)生嚴重疼痛的患兒，右美托咪定也得到了應(yīng)用。以O(shè)lutoye等[9]為代表的研究人員發(fā)現(xiàn)，在小兒扁桃體及增殖腺切除手術(shù)中，右美托咪定可以作為鎮(zhèn)痛劑的初步驗證?？梢缘弥氖?，右美托咪定所起到的鎮(zhèn)痛效果顯著，同時有助于維持小兒術(shù)后的鎮(zhèn)靜，減少躁動。

聯(lián)合使用右美托咪定及氯胺酮對小兒患者進行麻醉，存在眾多優(yōu)點：①作為鎮(zhèn)靜劑，右美托咪定能夠產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用；②作為鎮(zhèn)痛藥，氯胺酮本身具備健忘癥性能。有研究顯示，使用右美托咪定能夠減輕氯胺酮所產(chǎn)生的譫妄，與此同時，還能夠有效減弱氯胺酮導致的擬交感作用[10]，但目前仍然需要更多的相關(guān)研究來驗證其劑量搭配的具體比例和操作方法。

3.3對血流動力學的影響

右美托咪定對血壓呈雙相作用，有劑量依賴性。與此同時，給藥速度也會影響其血流動力學。由于右美托咪定還能夠?qū)ρ芷交〉摩?B受體產(chǎn)生作用，促使血管出現(xiàn)收縮反應(yīng)，并影響血壓，如果快速注射，會引起一段時間內(nèi)的高血壓；如果選擇緩慢注射，則能夠避免這種高血壓反應(yīng)的出現(xiàn)。在持續(xù)注射的過程中，右美托咪定會產(chǎn)生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的效果，進而降低血壓和心率。在麻醉前靜脈注射右美托咪定，能夠避免氣管插管時出現(xiàn)的血流動力學波動[11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與芬太尼或丙泊酚組比較，右美托咪定組的血流動力學穩(wěn)定性更強[12]。在離體鼠心肌缺血實驗?zāi)Ｐ椭?，通過注射右美托咪定可以減小心肌梗死面積，同時能夠?qū)诿}血流量的恢復產(chǎn)生積極作用[13]。有研究顯示，右美托咪定的輸注可減少心肌需氧量和心肌血流量，但并不會引發(fā)心肌缺血[14]。

3.4神經(jīng)保護作用

根據(jù)研究結(jié)果顯示，在動物模型中，使用全身麻醉藥物會造成大腦皮質(zhì)細胞的壞死以及神經(jīng)的退化。由于這種現(xiàn)象無法在人體展開研究，因此相關(guān)內(nèi)容十分有限。有研究表明，低于4歲的兒童若多次接受麻醉，其日后的學習能力將明顯下降，知識理解和記憶能力將出現(xiàn)障礙[15]。此類研究為回顧性研究，因此無法確定以上現(xiàn)象的因果關(guān)系。目前，醫(yī)學研究人員仍然在積極探索這樣的一種藥物，其能夠在小兒麻醉過程中發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，同時又不會對其神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負面影響。已有醫(yī)學臨床實驗證實，右美托咪定能夠起到保護腎臟、腦組織等重要器官的作用。值得一提的是，選擇小鼠作為模型，右美托咪定能夠有效保護其神經(jīng)認知功能，避免由于異氟烷誘導給神經(jīng)功能帶來的損傷。在腦缺血/再灌注機制后，右美托咪定能夠提高神經(jīng)細胞的存活率。與此同時，以Kakinohana等[16]為代表的學者通過研究證實，對大鼠模型注射右美托咪定，能夠有效預防由于注射嗎啡所導致的脊髓神經(jīng)元的退化。通過以上資料可以發(fā)現(xiàn)，在兒科手術(shù)中，右美托咪定可能發(fā)揮出神經(jīng)保護的作用。

3.5對麻醉復蘇及術(shù)后的影響

目前已有醫(yī)學報道觀察使用右美托咪定后離開蘇醒室的時間。以Turgut等[17]為代表的研究者指出術(shù)中使用芬太尼和右美托咪定的拔管時間和離開蘇醒室時間相似，但芬太尼組出現(xiàn)了顯著的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。與此同時，以Turgut等[18]為代表的學者發(fā)現(xiàn)，若使用右美托咪定/丙泊酚和瑞芬太尼/丙泊酚對患者進行麻醉，右美托咪定組的誘導時間將縮短，拔管時間卻延長，但并不影響清醒室的離開時間。以Bekler等[19]為代表的學者則發(fā)現(xiàn)，對照組在蘇醒室的時間要短于右美托咪定組。使用右美托咪定能夠降低術(shù)后寒戰(zhàn)出現(xiàn)的概率。相關(guān)研究表明，使用右美托咪定（靶血漿濃度為0.4 ng/ml）能夠降低寒戰(zhàn)閾值2℃[20]。有學者設(shè)置了右美托咪定組和對照組進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組術(shù)后出現(xiàn)惡心、食欲不振等不良反應(yīng)的概率明顯降低，對其原因進行研究，可以認為是由于右美托咪定本身具有良好的鎮(zhèn)痛作用，不必使用過多的七氟醚、芬太尼等，進而降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。

4右美托咪定在圍術(shù)期的其他作用

4.1預防譫妄的作用

注射使用右美托咪定能夠?qū)g(shù)期小兒譫妄的發(fā)生率進行抑制。兒童的性格、術(shù)前的焦慮情況、心理狀態(tài)、麻醉方式?jīng)Q定了是否會發(fā)生譫妄和躁動等并發(fā)癥。截止目前，根據(jù)相關(guān)臨床實驗發(fā)現(xiàn)，在麻醉恢復前給予患者一定劑量的右美托咪定，能夠有效降低譫妄的發(fā)生率[21-24]，手術(shù)完成之前靜脈注射0.15～1.00 μg/kg的右美托咪定能減少3～10倍的譫妄發(fā)生率。有文獻報道，硬膜外向尾側(cè)給予0.5～1.0 μg/kg的右美托咪定，能夠促使術(shù)后譫妄的發(fā)生率從28%下降到6%。此類研究的深度較淺，但已經(jīng)充分說明了右美托咪定在圍術(shù)期對譫妄的預防作用。

4.2 在ICU中的應(yīng)用

在ICU中，右美托咪定可應(yīng)用于有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜、預防小兒躁動等方面，這充分說明了右美托咪定的巨大潛力和應(yīng)用前景。

右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果十分明顯。喚醒手術(shù)患者后，其能夠有意識地配合醫(yī)務(wù)人員并進行交流，這有助于減少鎮(zhèn)痛藥的使用。與此同時，使用右美托咪定能夠很好地耐受氣管插管和機械通氣，并不延長拔管時間和出室時間，患者自身的皮質(zhì)類固醇激素合成反應(yīng)也不會受到影響。對于一些全身炎性反應(yīng)、感染的患者而言，其不增加風險且長時間應(yīng)用無撤藥反應(yīng)。有研究認為，在小兒心臟手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定具有以下優(yōu)勢：①取得理想的鎮(zhèn)靜效果，不會出現(xiàn)無循環(huán)呼吸的并發(fā)癥；②能夠有效降低小兒心臟病手術(shù)后的病死風險[25]。

4.3在小兒影像學等輔助檢查中的應(yīng)用

受到心理特點的影響，小兒患者在接受輔助檢查的過程中往往會出現(xiàn)抵觸心理，不配合醫(yī)護人員的工作，進而導致診斷效率的下降。右美托咪定具有良好的鎮(zhèn)靜效果，同時不會對小兒的呼吸產(chǎn)生影響，因而多見于小兒輔助檢查。目前使用右美托咪定對小兒行MRI的報道較多[26]，有研究人員指出，在未來小兒放射診斷領(lǐng)域，右美托咪將發(fā)揮出巨大的價值和作用[27]。與此同時，右美托咪定鎮(zhèn)靜后，小兒腦電圖與二項睡眠相當，θ波、α波、β波出現(xiàn)小幅度的增加，但不干擾腦電圖對小兒病情的診斷。在進行胃腸鏡檢查時，也出現(xiàn)了應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜的案例。

4.4其他臨床應(yīng)用前景

筆者查看相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，由于應(yīng)用效果顯著，右美托咪定還在孤獨癥及精神發(fā)育障礙小兒麻醉前誘導領(lǐng)域發(fā)揮出巨大的作用和價值[28]。在臨床應(yīng)用中，對異磷酚胺引起的神經(jīng)毒性進行治療時，聯(lián)合使用右美托咪定及亞甲藍取得了成功，充分肯定了右美托咪定對患者神經(jīng)的保護功能[29]。

在相關(guān)醫(yī)學報道中可見，右美托咪定能夠用于小兒阿片及地西泮類藥物的撤藥，從而起到鎮(zhèn)靜、止痛的效果，未來其在相關(guān)領(lǐng)域?qū)⒌玫嚼肹30]。一些報道指出，右美托咪定可用于室上性心動過速的預防及治療[31]。這些用法目前尚未得到嚴密的臨床驗證，同時也缺乏成熟度，但充分說明了右美托咪定的使用潛質(zhì)。

5右美托咪定在小兒麻醉中的不良反應(yīng)

雖然右美托咪定的優(yōu)點很多，但也有一定的副作用。近年來，一項關(guān)于13歲以下小兒的心臟電生理研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能明顯抑制竇房節(jié)功能，因此，右美托咪定應(yīng)盡量避免在心室功能不全、缺乏心血管保護、低心率或者患有心室傳導阻滯的患者中使用。另一項研究認為，年齡小、反復靜脈推注是導致右美托咪定相關(guān)高血壓的高危因素，因此建議右美托咪定不宜快速停藥。另外，對于嬰兒或者新生兒等特殊人群的臨床應(yīng)用還較少，其安全性和有效性還需要更多的臨床研究來進一步證實，一些非常規(guī)的用法應(yīng)當慎重。

6小結(jié)

綜上所述，右美托咪定能夠起到鎮(zhèn)靜、止痛、緩解焦慮、保護神經(jīng)等效果，同時不會產(chǎn)生大量的副作用。由于其本身具備良好的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，因此在臨床治療和診斷過程中具有重大的應(yīng)用價值。在小兒圍術(shù)期的藥物使用方面，其表現(xiàn)出良好的安全性。需要強調(diào)的是，右美托咪定還能夠?qū)θ说纳窠?jīng)系統(tǒng)進行保護，因此在小兒手術(shù)麻醉過程中能夠有效保護大腦發(fā)育。與此同時，在對右美托咪定進行用藥的過程中，需要謹慎選擇劑量，并觀察患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時調(diào)整用藥方案。隨著學者和醫(yī)學人士對小兒右美托咪定基礎(chǔ)藥理及臨床治療研究的深入，在未來，該藥可能在小兒臨床醫(yī)療中產(chǎn)生巨大的作用和價值。

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（收稿日期：2016-08-23 本文編輯：祁海文）