胰十二指腸切除術(shù)中應(yīng)用胰管支撐管內(nèi)外引流的Meta分析

余安 黃強(qiáng) 劉臣海 林先盛 謝放 朱成林

胰十二指腸切除術(shù)中應(yīng)用胰管支撐管內(nèi)外引流的Meta分析

余安 黃強(qiáng) 劉臣海 林先盛 謝放 朱成林

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹部周圍腫瘤和某些良性疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。自1935年Whipple首次實(shí)施PD以來(lái)，手術(shù)的安全性有較大的提高，圍手術(shù)期的死亡率已控制在5%以下，然而其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍維持在30%～40%，其中胰瘺作為主要的手術(shù)并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致PD術(shù)后患者死亡的主要原因。大樣本回顧性病例研究報(bào)道，PD術(shù)后胰瘺發(fā)生率為9.2%～26.7%，而胰瘺的致死率高達(dá)20%～50%[2-3]。近年來(lái)，胰管支撐管的不同引流方式在降低PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率中的作用成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)[4]。為此，本研究Meta分析近年來(lái)的有關(guān)研究結(jié)果，探討降低PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率中優(yōu)選胰管支撐管的引流方式。

一、資料與方法

1．檢索策略：通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、PubMed、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法，收集2006年1月31日至2016年1月31日間發(fā)表的關(guān)于PD術(shù)后臨床療效的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，NRCT)的文獻(xiàn)。英文檢索主題詞為“Whipple”、“pancreatico-duodenectomy”、“pancreatic resection”、“pancreatic fistula”、“l(fā)eakage”、“POPF”、“stent”、“stents”、“stenting”、“drainage”；中文檢索關(guān)鍵詞為“胰十二指腸切除術(shù)”、“Whipple手術(shù)”、“支撐管”、“引流”。

2．納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在2006年1月31日至2016年1月31日以論文形式發(fā)表的、并提供原始數(shù)據(jù)的有關(guān)PD術(shù)后內(nèi)外引流臨床療效的中英文文獻(xiàn)，各研究收集的患者的基本情況具有可比性。(2)優(yōu)先納入RCTs和臨床對(duì)照試驗(yàn)(observational clinical study，OCS)，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏。同時(shí)選擇性納入相匹配的回顧性病例對(duì)照研究。(3)研究對(duì)象均為行PD者，不考慮病因差異。(4)研究必須是比較術(shù)中放置內(nèi)引流和外引流胰管支撐管，且每組病例數(shù)超過(guò)20例。(5)有相關(guān)術(shù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，如術(shù)后發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、術(shù)后胰瘺、胃排空障礙發(fā)生率以及術(shù)后出血等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行PD術(shù)，但僅為胰管支撐管內(nèi)引流或外引流與非引流者的比較。(2)觀察指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，如綜述、個(gè)案報(bào)道等。(3)原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

3．文獻(xiàn)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提?。河蓛晌辉u(píng)價(jià)者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)(PRISMA標(biāo)準(zhǔn))[5]；如果存在爭(zhēng)議，需要第3位獨(dú)立的評(píng)價(jià)者進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估參考Cochrane handbook 5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[6]，主要從研究序列產(chǎn)生、納入病例的分配隱藏、施盲情況、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等方面評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。提取的數(shù)據(jù)包括研究者、發(fā)表時(shí)間、例數(shù)、患者平均年齡、性別、干預(yù)措施及其結(jié)果等，將不同內(nèi)外引流方式對(duì)PD術(shù)后并發(fā)癥的影響做過(guò)獨(dú)立的對(duì)比研究。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。顯著性水平設(shè)定為P=0.05。I2評(píng)估異質(zhì)性大?。篒2<25%提示有輕度異質(zhì)性，I2在25%～75%之間提示中度異質(zhì)性，I2>75%提示明顯異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析或者敏感性分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10時(shí)表示各文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)。二項(xiàng)分類資料計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)為合并統(tǒng)計(jì)量。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，分析結(jié)果以森林圖表示。另外根據(jù)RCT和OCS不同的研究設(shè)計(jì)，對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)“胰瘺”進(jìn)行亞組分析。

二、結(jié)果

1．納入文獻(xiàn)特征：共檢出8篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。其中王剛等的2篇文獻(xiàn)來(lái)源于同一單位，考慮到RCT的結(jié)果可靠性更高，舍棄最近發(fā)表的樣本量更大的回顧性研究，最終納入7篇[7-13]，其中4篇為前瞻性RCT文獻(xiàn)，3篇為OCS文獻(xiàn)。納入病例共993例，其中行外引流術(shù)470例，行內(nèi)引流術(shù)523例(表1)。所有文獻(xiàn)收集的患者的基本情況具有可比性。

2．文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：參考Cochrane handbook 5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的4篇RCT研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，其中3項(xiàng)研究[7,9-10]均提及隨機(jī)產(chǎn)生的方法，其余未進(jìn)行詳細(xì)描述。所有研究均未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況。1篇報(bào)道指標(biāo)相對(duì)較少，可能會(huì)有選擇性報(bào)道及報(bào)告不完整。就每一個(gè)而言，4項(xiàng)研究均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3．術(shù)后胰瘺發(fā)生率：Ito等[11]僅報(bào)道了“軟胰腺”患者胰瘺的發(fā)生率，其余6篇文獻(xiàn)[7-10,12-13]均比較了胰管支撐管內(nèi)、外引流的胰瘺發(fā)生率的差異，共427例采用外引流，486例采用內(nèi)引流。固定效應(yīng)模型分析(I2=36%，P=0.17)結(jié)果顯示外引流組術(shù)后胰瘺總發(fā)生率為17.33%(74/427)，內(nèi)引流組為22.22%(108/486)，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70，95%CI0.51～0.98，P=0.04)(圖1)。但I(xiàn)2=36%提示各文獻(xiàn)間存在中度異質(zhì)性，故進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.51)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著低于內(nèi)引流組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.61%比26.77%，OR=0.54，95%CI0.36～0.82，P=0.004)(圖1)。進(jìn)一步Meta分析結(jié)果表明胰管放置支撐管內(nèi)外引流組在術(shù)后B、C級(jí)胰瘺發(fā)生率以及軟胰腺和胰管直徑<3 mm的患者術(shù)后胰瘺發(fā)生率等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：PPPD：保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)；-：未提供數(shù)據(jù)

術(shù)后胰瘺發(fā)生率的漏斗圖分析結(jié)果顯示，漏斗圖對(duì)稱性較好，表明發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果影響較小(圖2)。

4．PD術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率：外引流組術(shù)后胃排空延遲(delayed gastric emptying，DGE)和術(shù)后出血的發(fā)生率均低于內(nèi)引流組(9.30%比15.46%，6.83%比13.35%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。內(nèi)引流組和外引流組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率、病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

圖1 6篇納入文獻(xiàn)中外引流組與內(nèi)引流組PD術(shù)后胰瘺發(fā)生率比較的森林圖

臨床指標(biāo)(例)文獻(xiàn)外引流組內(nèi)引流組異質(zhì)性檢驗(yàn)I2(%)P值OR(95%Cl)P值B、C級(jí)胰瘺[7][8][9]182180410.180.44(0.20～0.97)0.04軟胰腺者胰瘺[7][9][10]10911400.830.33(0.18～0.58)0.0002胰管<3mm者胰瘺[9][10]708200.600.42(0.20～0.87)0.02胃排空延遲[7-9][12][13]344388310.220.57(0.36～0.90)0.02術(shù)后出血[7][8][11][12]32236700.630.56(0.33～0.96)0.04術(shù)后并發(fā)癥[7][9][10]249248760.380.70(0.32～1.54)0.84病死率[7][9][10]24924800.640.86(0.30～2.49)0.78

討論 PD是治療胰頭及壺腹部周圍良惡性腫瘤的常規(guī)術(shù)式，作為腹部外科的最復(fù)雜的手術(shù)，雖然近年來(lái)隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)和術(shù)后管理水平的提高，PD的安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，然而由于其復(fù)雜的手術(shù)操作過(guò)程所導(dǎo)致的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，其中術(shù)后胰瘺是引起腹腔感染、腹腔大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因[9]。胰管支撐管用于預(yù)防PD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，其機(jī)制在于通過(guò)將帶有側(cè)孔的支撐管插入胰管內(nèi)以預(yù)防胰腸吻合口狹窄，使胰液引流通暢。根據(jù)支架引流遠(yuǎn)端是位于腸腔內(nèi)還是腹壁外分為內(nèi)引流和外引流兩種引流術(shù)式，目前對(duì)兩種引流方式預(yù)防PD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有無(wú)差別并沒(méi)有形成共識(shí)[9,14]。一些臨床回顧性研究表明，內(nèi)引流在術(shù)后消化道出血、胃排空障礙發(fā)生率與外引流的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反而延長(zhǎng)了住院時(shí)間[11-12]。而Tani等[7]的RCT研究證實(shí)PD術(shù)中應(yīng)用胰管外引流可顯著降低術(shù)后胰瘺的發(fā)病率，且在高危人群中作用更加明顯。本研究結(jié)果顯示，胰管支撐管外引流組術(shù)后胰瘺總發(fā)病率和術(shù)后B、C級(jí)胰瘺發(fā)病率明顯低于內(nèi)引流組，在預(yù)防軟胰腺和胰管直徑<3 mm的患者術(shù)后胰瘺、DGE發(fā)生率、術(shù)后出血率等方面同樣優(yōu)于內(nèi)引流組。

圖2 7篇納入文獻(xiàn)中外引流組與內(nèi)引流組PD術(shù)后胰瘺發(fā)生率比較的漏斗圖

胰管支撐管外引流組預(yù)防胰瘺發(fā)生的原因可能有：(1)術(shù)后早期將胰液完全引流出體外可避免術(shù)后早期因腸道蠕動(dòng)功能未恢復(fù)導(dǎo)致的胰液積聚，從而有效減輕了腸腔內(nèi)壓力，改善其血運(yùn)，利于吻合口愈合；(2)胰液引出體外可避免其在腸道內(nèi)被激活，減弱了胰液對(duì)吻合口的腐蝕作用；(3)胰液外引流便于觀察每日胰液量及性狀等的變化，可對(duì)胰瘺進(jìn)行早期診斷[15-16]。即使發(fā)生了胰瘺，因胰管外引流能將絕大部分胰液引流到體外，漏入腹腔的胰液量不高，其腐蝕性也大大減小，繼發(fā)腹腔出血、DGE等并發(fā)癥發(fā)生的概率也明顯降低。目前普遍認(rèn)為，胰腺的質(zhì)地、胰管直徑、胰腺殘端的供血、胰液分泌量是影響的PD術(shù)后胰瘺發(fā)生最重要的因素。其中胰腺質(zhì)地柔軟和胰管直徑<3 mm是獨(dú)立高危因素[17-18]。

本Meta分析結(jié)果還顯示，胰管支撐管外引流組術(shù)后DGE的發(fā)生率顯著低于內(nèi)引流組，盡管DGE的病理機(jī)制尚不明確，但一些研究表明胰瘺是DGE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]，因此胰瘺的減少在某種程度上也降低了DGE的發(fā)生率，這與本結(jié)果中外引流組低胰瘺發(fā)病率、低DGE發(fā)病率是相符合的。

然而，本Meta分析顯示兩種引流術(shù)式術(shù)后總病死率、總并發(fā)癥發(fā)生率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)論需要有更大樣本量的分析進(jìn)行驗(yàn)證。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.01.014

安徽省科技計(jì)劃項(xiàng)目(1506c085018)

230001 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院普通外科，肝膽胰外科安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

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2016-03-17)