胰腺癌化療方案的選擇及療效評價

卓 萌， 崔玖潔， 王理偉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 上海 200127)

胰腺癌化療方案的選擇及療效評價

卓 萌， 崔玖潔， 王理偉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 上海 200127)

胰腺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，其治療極具挑戰(zhàn)。近年來發(fā)現(xiàn)藥物治療不僅在局部進(jìn)展期胰腺癌術(shù)前及術(shù)后輔助治療中起著舉足輕重的作用，同時也是晚期胰腺癌的主要治療手段，可使胰腺癌患者的生存時間及生活質(zhì)量得到改善。以吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療在晚期胰腺癌治療中療效有限，目前分子靶向治療研究已取得了一定的進(jìn)展?；谝认侔┰\治相關(guān)指南或共識并結(jié)合現(xiàn)有胰腺癌治療領(lǐng)域重要的臨床試驗研究，闡述了胰腺癌的化療選擇方案及療效評價，相信隨著新藥的研發(fā)及新技術(shù)的應(yīng)用，未來胰腺癌的治療一定會有新的突破。

胰腺腫瘤； 化學(xué)療法， 輔助； 治療結(jié)果

2016年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，美國胰腺癌新增病例53 070例，占惡性腫瘤病死率的第4位，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。胰腺癌惡性程度高，預(yù)后極差，5年存活率<5%[2]。近年來越來越多研究表明積極的化學(xué)治療有利于延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。因此對于胰腺癌患者，積極尋找合理有效的化療方法顯得尤為重要。

1 內(nèi)科治療原則

近期眾多證據(jù)表明，胰腺癌為系統(tǒng)性疾病，單純依賴手術(shù)并不能改善患者生存，基于循證醫(yī)學(xué)的多學(xué)科團(tuán)隊(multidisciplinary team，MDT)綜合診治已成為胰腺癌診療的核心。根據(jù)MDT討論評估，結(jié)合患者基礎(chǔ)健康狀況、臨床癥狀、腫瘤分期、病理類型及分子標(biāo)志物等結(jié)果，共同制訂合理的化療計劃，以達(dá)到最佳的治療效果。

2 術(shù)后輔助治療及療效評價

與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助化療具有明確的療效，可以防止或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高胰腺癌患者生存率，因此，積極推薦胰腺癌患者術(shù)后實施輔助化療[3-4]。

胰腺癌輔助化療中，北美胃腸腫瘤研究組[5]首先報道了以5-氟尿嘧啶(5-Fu) 為基礎(chǔ)的同步放化療組較觀察組具有顯著生存優(yōu)勢，兩組中位生存期分別為20、11個月，5年生存率分別為18%、8%。隨后吉西他濱(GEM)在局部進(jìn)展期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌中療效獲得肯定，其在胰腺癌術(shù)后輔助治療中的作用也成為新的研究熱點[6]。2008年報道的CONKO-001研究[7]中，354例胰腺癌根治術(shù)后患者被隨機(jī)分為GEM組與觀察組，結(jié)果證明術(shù)后應(yīng)用GEM輔助化療與單純手術(shù)切除術(shù)后觀察相比，可以顯著提高無病生存率和總體生存率。同時2013年的更新結(jié)果[8]顯示：GEM組的中位無病生存期和中位生存期、5年和10年的無病生存率以及總生存率均明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此后，在亞洲人群中開展的JASPAC-01 Ⅲ期臨床研究[9]顯示，與GEM組相比，替吉奧膠囊(S-1)組的死亡風(fēng)險降低 (風(fēng)險比=0.56) ，S-1組與GEM組的2年生存率分別為70%、53%；兩組的無復(fù)發(fā)生存期分別為23.2、11.2個月。此研究確立了亞洲人胰腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，且使氟尿嘧啶類重新成為胰腺癌術(shù)后輔助治療藥物。然而JASPAC-01研究為非劣效性設(shè)計，且S-1在歐美國家仍需進(jìn)一步開展Ⅲ期臨床研究。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會報道了ESPAC-4的研究結(jié)果，表明與GEM單藥治療相比，GEM聯(lián)合卡培他濱輔助治療胰腺癌可顯著改善生存期。

因此，基于《胰腺癌綜合診治中國專家共識(2014 年版)》[10]，結(jié)合臨床試驗研究，胰腺癌術(shù)后輔助化療方案推薦: (1)S-1單藥；(2)GEM單藥；(3)GEM聯(lián)合卡培他濱；(4)5-Fu/甲酰血氫葉酸(LV);(5)部分體力狀態(tài)較好的患者，可采用含GEM和(或)S-1的聯(lián)合化療方案;(6)參加臨床研究(表1)。對于胰腺癌術(shù)后輔助治療患者的療效評估指標(biāo)選用無病生存期，通常評估間隔時間：術(shù)后第1年，每3個月隨訪1次；第2～3年，每6個月隨訪1次；之后每年進(jìn)行1次全面檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 新輔助化療及療效評價

對于可能切除的胰腺癌患者，如體能狀況良好，可以采用聯(lián)合化療方案或單藥進(jìn)行術(shù)前治療，降期后再行手術(shù)切除。由于目前尚缺乏前瞻性隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究，胰腺癌新輔助化療并無標(biāo)準(zhǔn)方案，因此通過新輔助治療仍不能手術(shù)切除的患者，即可采用晚期胰腺癌的一線化療方案。2007年一項隨機(jī)臨床研究[11]報告，對50例潛在可切除的胰腺癌患者分別給予GEM單藥和GEM聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，1年生存率分別為42%、62%，認(rèn)為術(shù)前聯(lián)合化療可提高生存率。最新2016年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[12]推薦：體能狀況較好(ECOG評分0～1分)的患者術(shù)前可采用FOLFIRINOX方案(奧沙利鉑+伊立替康+5-Fu/LV)或GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合方案等。同時，新的臨床試驗也在不斷開展，如GEM+S-1用于胰腺癌新輔助化療的前瞻性Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗在將來有助于更好地認(rèn)識和把握新輔助化療的臨床價值和意義。

4 不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療及療效評價

對于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，積極化療有利于減輕癥狀、延長生存期和提高生活質(zhì)量。

4.1 晚期一線治療

4.1.1 局部進(jìn)展期胰腺癌 局部進(jìn)展期胰腺癌是指外科手術(shù)不能完全切除且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的胰腺癌，其最佳治療方案目前仍未達(dá)成共識。近期多項臨床研究提示，新的臨床試驗應(yīng)針對局部進(jìn)展期胰腺癌存在微轉(zhuǎn)移灶的現(xiàn)象制訂合理的序貫化放療策略，即先讓患者接受誘導(dǎo)化療，化療后重新分期，然后僅針對無轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者給予放化療，從而降低不必要的不良反應(yīng)。2013年報道的一項Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(LAP07研究)[13]將分子靶向藥物厄羅替尼運用于局部進(jìn)展期胰腺癌，其結(jié)果顯示：對于經(jīng)過4個月誘導(dǎo)治療后獲得疾病控制的局部進(jìn)展期胰腺癌，化療聯(lián)合放療與單用化療相比，并未獲得更長的總生存期(15.3個月vs 16.5個月)。因此可根據(jù)患者全身狀態(tài)在放化療前選擇單藥或聯(lián)合全身化療作為一線治療，其適于局部進(jìn)展和不可切除的病變。

表1 胰腺癌推薦治療方案

4.1.2 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 胰腺癌患者確診時，大多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要治療手段為姑息性的系統(tǒng)治療。2013年von Hoff等[14]報道的MPACT是GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇對照GEM單藥用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者一線治療的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果顯示，接受聯(lián)合用藥方案患者的總生存期顯著延長，其中位總生存期(8.5個月vs 6.7個月)、1年生存率(35% vs 22%)和2年生存率(9% vs 4%)均明顯高于單藥治療組。同年美國NCCN胰腺癌診治指南[12]中，將GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇列為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)1類推薦方案。

目前胰腺癌治療中另一個被廣泛使用的治療方案為FOLFIRINOX方案，近年的大型臨床研究進(jìn)一步證實該方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的GEM單藥方案。其中，PRODIGE 4/ACCOED 11研究[15]發(fā)現(xiàn)FOLFIRINOX方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌可實現(xiàn)31.6%的目標(biāo)緩解率及11.1個月的中位生存期，較GEM單藥化療的效果明顯提高(目標(biāo)緩解率9.4%，中位生存期6.8個月)；但鑒于該方案的毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，因此需要慎重選擇患者，并嚴(yán)密監(jiān)測，是體力狀況良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的治療選擇之一。

因此對體能狀況良好的晚期胰腺癌患者，一線治療推薦化療方案[10]：(1)GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇；(2)FOLFIRINOX方案；(3)GEM單藥；(4)GEM+S-1;(5)S-1單藥。

胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中有許多分子可作為靶向治療的靶點，因此靶向藥物的出現(xiàn)為胰腺癌的綜合治療拓寬了途徑。表皮生長因子受體(EGFR)，屬酪氨酸激酶受體，其在胰腺腫瘤中過表達(dá)，在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。針對胰腺癌EGFR的靶向治療藥物可分為兩類:一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，如厄洛替尼；另一類是與EGFR細(xì)胞外部分特異結(jié)合的單克隆抗體，如西妥昔單抗。加拿大國立癌癥研究所(NCIC)完成的NCICPA.3研究[16]結(jié)果顯示：與GEM單藥治療組相比，GEM與厄洛替尼聯(lián)合組中位生存期明顯延長(6.24個月vs 5.91個月)；1年生存率分別為23%、17%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究之后，GEM+厄洛替尼方案成為新的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于晚期胰腺癌的治療。2013年，Strumberg等[17]報道的隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究結(jié)果示，GEM聯(lián)合尼妥珠單抗與GEM單藥相比，中位總生存期延長(8.7個月vs 6.0個月)，中位無疾病進(jìn)展生存期分別為5.4、3.7個月；對于≥62歲的患者(占入組患者的60%)，GEM聯(lián)合尼妥珠單抗較GEM單藥治療獲益明顯，中位總生存期分別為8.8個月和5.2個月，中位無疾病進(jìn)展生存期分別為5.5、3.2個月[15]。

因此對于體能較好的胰腺癌患者，可以考慮化療聯(lián)合分子靶向治療[10]：(1)GEM+厄洛替尼；(2)GEM+尼妥珠單抗。對體能狀況較差者，一線治療推薦治療方案[10]：(1)GEM單藥；(2)氟尿嘧啶類單藥：替吉奧膠囊、卡培他濱或持續(xù)灌注5-Fu。

4.2 晚期二線治療 由于藥物治療其臨床療效有限，大多數(shù)晚期胰腺癌患者在接受一線化療后可能會出現(xiàn)病情進(jìn)展。目前認(rèn)為一線治療失敗的患者中體能狀態(tài)較好者，可以進(jìn)一步接受二線化療。

納米脂質(zhì)體伊立替康(MM-398，也稱為PEP02)是利用納米技術(shù)開發(fā)的伊立替康微脂體制劑，微脂體包覆藥物，使其可長時間存于血液循環(huán)，且毒性較低。Ko等[18]進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗中，40例患者接受PEP02治療，結(jié)果顯示3個月的生存率為75%，無疾病進(jìn)展生存期為2.4個月，中位總生存期為5.2個月。NAPOLI-1研究[19]結(jié)果顯示：納米脂質(zhì)體伊立替康+5-Fu/LV組與對照組的總生存期分別為6.1、4.2個月，無疾病進(jìn)展生存期分別為3.1、1.5個月，生存期有顯著改善；而納米脂質(zhì)體伊立替康單藥不能明顯改善生存期。因此，2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局已同意納米脂質(zhì)體伊立替康+5-Fu/LV二線治療含GEM方案治療后進(jìn)展的晚期胰腺癌。

二線治療方案對體能狀況良好者，可以選擇納米脂質(zhì)體伊立替康+5-Fu/LV，還可選擇其他以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，包括S-1單藥、卡培他濱單藥、5-Fu/LV/奧沙利鉑、S-1/奧沙利鉑、卡培他濱/奧沙利鉑或參加臨床研究。對于既往未接受過GEM治療的患者首選GEM為基礎(chǔ)的化療[10]。同時對于術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，若距離輔助治療結(jié)束時間>6個月，除選擇原方案全身化療外，也可選擇替代性化療方案(表1)。

對體能狀況較差胰腺癌患者，二線治療推薦方案[10]：(1)推薦進(jìn)行二線化療;(2)可選擇GEM或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的單藥化療；(3)最佳支持治療(表1)。針對晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療患者，其療效評估指標(biāo)選用：無疾病進(jìn)展生存期、客觀緩解率，其中評估間隔時間：每2～3個月隨訪1次。最終評估指標(biāo)(金標(biāo)準(zhǔn))：總生存期全程隨訪。

5 小結(jié)

綜上，雖然外科治療仍是胰腺癌的主要治療手段，但術(shù)后必要的輔助化療可提高遠(yuǎn)期療效。胰腺癌對化療藥物不敏感，因此其治療進(jìn)展緩慢。然而新藥的研發(fā)及新技術(shù)的應(yīng)用在不斷進(jìn)行，相信未來胰腺癌的治療一定會有所突破。

[1] SIEGEL RL, MILLER KD, JEMAL A. Cancer statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30.

[2] WITKOWSKI ER, SMITH JK, TSENG JF. Outcomes following resection of pancreatic cancer[J]. J Surg Oncol, 2013, 107(1): 97-103.

[3] NEOPTOLEMOS JP, STOCKEN DD, FRIESS H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 350(12): 1200-1210.

[4] STOCKEN DD, BüCHLER MW, DERVENIS C, et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2005, 92(8): 1372-1381.

[5] KALSER MH, ELLENBERG SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection[J]. Arch Surg, 1985, 120(8): 899-903.

[6] BURRIS HA 3rd, MOORE MJ, ANDERSEN J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial[J]. J Clin Oncol, 1997, 15(6): 2403-2413.

[7] JAVLE M, HSUEH CT. Updates in Gastrointestinal Oncology insights from the 2008 44th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology[J]. J Hematol Oncol, 2009, 2: 9.

[8] OETTLE H, NEUHAUS P, HOCHHAUS A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial[J]. JAMA, 2013, 310(14): 1473-1481.

[9] MAEDA A, BOKU N, FUKUTOMI A, et al. Randomized phase Ⅲ trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 in patients with resected pancreatic cancer: Japan Adjuvant Study Group of Pancreatic Cancer (JASPAC-01)[J]. Jpn J Clin Oncol, 2008, 38(3): 227-229.

[10] The Chinese Society of Clinical Oncology Pancreatic Cancer Expert Committee. Chinese consensus on pancreatic cancer diagnosis and treatment (2014 version)[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(10): 970-980. (in Chinese) 中國臨床腫瘤學(xué)會胰腺癌專家委員會. 胰腺癌綜合診治中國專家共識(2014年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(10): 970-980.

[11] PALMER DH, STOCKEN DD, HEWITT H, et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer: gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin[J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(7): 2088-2096.

[12] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: pancreatic adenocarcinoma (Version 2.2016)[EB/OL]. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf.

[13] BIDARD FC, HUGUET F, LOUVET C, et al. Circulating tumor cells in locally advanced pancreatic adenocarcinoma: the ancillary CirCe 07 study to the LAP 07 trial[J]. Ann Oncol, 2013, 24(8): 2057-2061.

[14] von HOFF DD, ERVIN T, ARENA FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. N Engl J Med, 2013, 369(18): 1691-1703.

[15] CONROY T, DESSEIGNE F, YCHOU M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 364(19): 1817-1825.

[16] MOORE MJ, GOLDSTEIN D, HAMM J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(15): 1960-1966.

[17] STRUMBERG D, SCHULTHEIS B, EBERT MP, et al. Phase Ⅱ, randomized, double-blind placebo-controlled trial of nimotuzumab plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC)[C]. ASCO Annual Meeting, 2013.

[18] KO AH, TEMPERO MA, SHAN YS, et al. A multinational phase 2 study of nanoliposomal irinotecan sucrosofate (PEP02, MM-398) for patients with gemcitabine-refractory metastatic pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2013, 109(4): 920-925.

[19] WANG-GILLAM A, LI CP, BODOKY G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016, 387(10018): 545-557.

引證本文：ZHUO M, CUI JJ, WANG LW. Selection and therapeutic effect evaluation of chemotherapy regimens for pancreatic cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 53-56. (in Chinese) 卓萌， 崔玖潔， 王理偉. 胰腺癌化療方案的選擇及療效評價[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 53-56.

(本文編輯：葛 俊)

Selection and therapeutic effect evaluation of chemotherapy regimens for pancreatic cancer

ZHUOMeng,CUIJiujie,WANGLiwei.

(DepartmentofMedicalOncology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China)

Pancreatic cancer is a highly malignant tumor and its treatment is still a challenge. Recent studies have shown that medication plays an important role in preoperative and postoperative adjuvant therapy for locally advanced pancreatic cancer and is also a major therapeutic method for advanced pancreatic cancer. It can improve the survival time and quality of life in patients with pancreatic cancer. Traditional chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have limited effects in the treatment of advanced pancreatic cancer, and studies on molecular targeted therapies have achieved some progress in recent years. With reference to related guidelines or consensus on the diagnosis and treatment of pancreatic cancer and important clinical trials of the treatment of pancreatic cancer, this article elaborates on the selection and therapeutic effect evaluation of chemotherapy regimens for pancreatic cancer. We believe that with the research and development of new drugs and the application of new techniques, the treatment of pancreatic cancer will achieve new breakthroughs in future.

pancreatic neoplasms； chemotherapy， adjuvant； treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.011

2016-10-28；

2016-12-05。

卓萌(1989-)，女，在讀博士，主要從事胰腺腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。

王理偉，電子信箱：yzwlw@hotmail.com。

R735.9

A

1001-5256(2017)01-0053-04