氣道高反應(yīng)性疾病的藥物治療現(xiàn)狀

熊應(yīng)權(quán)，黃淑萍，張 潔

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

正常人體的氣道對(duì)各種物理、化學(xué)、藥物或生物刺激會(huì)產(chǎn)生正常的收縮反應(yīng)，稱(chēng)為氣道反應(yīng)性，是人體對(duì)于外界刺激的自身保護(hù)性反應(yīng)之一。當(dāng)氣道對(duì)正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反應(yīng)的刺激物出現(xiàn)過(guò)度的氣道收縮反應(yīng)，稱(chēng)為氣道高反應(yīng)性[1]，氣道反應(yīng)性增高是臨床呼吸系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的癥狀，支氣管哮喘的重要特征之一[2]，常見(jiàn)于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺氣腫、過(guò)敏性鼻炎、上呼吸道感染、急慢性支氣管炎等多種呼吸系統(tǒng)疾病中，發(fā)病率高[3]。持續(xù)性的氣道反應(yīng)性增高可導(dǎo)致肺功能的持續(xù)下降，加重呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，因此積極有效的治療氣道高反應(yīng)性疾病是非常有必要的。

在呼吸系統(tǒng)疾病中，正確的識(shí)別氣道反應(yīng)性及其程度對(duì)臨床醫(yī)生做出正確的診斷和治療具有十分重要的意義。目前國(guó)際上通行的用于評(píng)價(jià)BHR 的反應(yīng)性和反應(yīng)程度的方法是支氣管激發(fā)試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的氣道反應(yīng)性測(cè)定方法為潮氣法，激發(fā)劑為乙酰甲膽堿(MCH)，配制成0.049～12.5 mg/ml濃度倍倍遞增溶液，測(cè)定比氣道導(dǎo)氣性(sGaw)下降35%時(shí)MCH濃度，乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗(yàn)的氣道反應(yīng)性指標(biāo)：若sGaw下降35%時(shí)MCH濃度<8 mg/ml為氣道反應(yīng)性增高，即支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，反之陰性。呼氣容積(FEV1)降低20%所需乙酰甲膽堿藥物累積量(PD20-FEV1 )<12.8 μmol/L為乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，氣道反應(yīng)性增高[5，6]。

大多數(shù)研究表明, BHR 發(fā)生的主要機(jī)制是氣道炎性反應(yīng)[7]。BHR患者氣道組織發(fā)生病理改變，主要為慢性炎癥，即支氣管黏膜下肥大細(xì)胞活化，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)侵襲、血管充血、組織液滲出，導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞聚集，加速支氣管黏膜上皮損傷，因此當(dāng)氣道受到刺激原或其他刺激后, 由于其病理改變，氣道中多種炎性反應(yīng)細(xì)胞、相關(guān)的細(xì)胞炎性介質(zhì)和部分免疫炎性相關(guān)的細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)[8]、導(dǎo)致氣道發(fā)生炎癥，過(guò)敏和痙攣，損害氣道上皮細(xì)胞和氣道神經(jīng)，導(dǎo)致BHR 增高[9]。

目前BHR的治療以控制癥狀為主，主要為抗炎，抗過(guò)敏，解除氣道平滑肌痙攣為主，長(zhǎng)期用藥帶來(lái)一定不良反應(yīng)，導(dǎo)致用藥依從性差，本文將目前臨床治療BHR的主要方法和藥物做一綜述，為治療BHR疾病和改善病人生存狀態(tài)提供參考。

1 吸入性霧化藥物在治療BHR疾病中的作用

糖皮質(zhì)激素藥理作用廣泛，是目前用于治療氣道疾病作用最強(qiáng)的藥物，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物分為短效藥物如氫化可的松，中效藥物如甲潑尼龍和曲安西龍，長(zhǎng)效藥物如地塞米松。該類(lèi)藥物對(duì)于BHR 發(fā)生的氣道炎性反應(yīng)具有十分有效的抑制作用，在體內(nèi)可有效的抑制毛細(xì)血管的擴(kuò)張，收縮微小血管, 減小炎癥介質(zhì)的釋放滲出，抑制炎癥介質(zhì)聚集，降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生, 從而有效清除氣道炎癥, 顯著減低支氣管痙攣收縮，降低哮喘的支氣管反應(yīng)性[10-12]。對(duì)于嚴(yán)重的急性哮喘患者發(fā)作，靜脈注射給予傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素起效時(shí)間短，癥狀減輕快，可以顯著降低患者病情，對(duì)于后期疾病的治療和診斷具有十分主要的價(jià)值且重要性不可替代。但是糖皮質(zhì)激素不可長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的糖皮質(zhì)激素藥物給藥途徑為口服或者靜脈注射給藥，這種全身給藥的方式會(huì)造成患者血糖紊亂，骨代謝異常，對(duì)患者的免疫系統(tǒng)造成破壞等，且氣道高反應(yīng)性疾病患者需長(zhǎng)期用藥，傳統(tǒng)的給藥途徑極易造成骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，嚴(yán)重的還可以誘發(fā)潰瘍和細(xì)菌感染，因此限制了其在臨床對(duì)氣道高反應(yīng)性疾病的治療應(yīng)用[13，14]。

為解決上述傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，臨床上開(kāi)發(fā)了吸入用霧化糖皮質(zhì)激素。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻或者經(jīng)口吸入霧化藥物更容易到達(dá)和聚集在氣道，起到治療作用的劑量遠(yuǎn)低于全身給藥，給藥劑量小，治療作用顯著，治療方式簡(jiǎn)單，可以直接作用于氣道黏膜，抑制炎性反應(yīng)，因此吸入性糖皮質(zhì)激素是目前臨床上治療BHR疾病的首選藥物，可長(zhǎng)期用于治療哮喘等疾病。目前臨床用于吸入性糖皮質(zhì)激素主要有丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、布地奈德和環(huán)索奈德[15，16]。

霧化顆粒的大小是決定藥物到達(dá)呼吸道部位的重要因素之一，目前臨床用吸入性霧化藥物的顆粒通常小于5μm，沉積在氣道的霧化顆粒通常為2～5 μm，低于2 μm的微粒沉積在遠(yuǎn)端末梢支氣管和肺部。常用的霧化方式為噴射式，通過(guò)壓縮空氣或者氧氣使藥物溶液以微粒化噴射進(jìn)入人體內(nèi)。超聲霧化由于可能會(huì)改變糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，目前已少用。最理想的吸入用糖皮質(zhì)激素應(yīng)該具有極小的口服生物利用度，口服生物利用度不僅不增加呼吸道局部抗炎活性，反而只會(huì)產(chǎn)生全身作用，帶來(lái)與治療無(wú)關(guān)的副作用。在呼吸道高生物利用度有利于產(chǎn)生抗炎作用，藥物最大化的集中在呼吸道，通過(guò)呼吸道吸收代謝，以達(dá)到最大的治療療效。丙酸倍氯米松和布地奈德的口服生物利用度相對(duì)較高，丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和環(huán)索奈德口服生物利用度相對(duì)較低。

M受體阻斷劑和β受體激動(dòng)劑也已被開(kāi)發(fā)成霧化劑型用于治療BHR疾病，β受體激動(dòng)類(lèi)藥物按臨床使用分，短效制劑包括沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、瑞普特羅和吡布特羅等；長(zhǎng)效制劑包括沙美特羅、福莫特羅和班布特羅等，抗膽堿能藥物如異丙托溴銨和新型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物噻托溴銨等。但是相比于糖皮質(zhì)激素的抗炎癥作用，此兩類(lèi)藥物主要用于對(duì)癥治療，控制BHR疾病的癥狀，改善患者生存質(zhì)量，但研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用此兩類(lèi)藥物不良反應(yīng)較多，還有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，霧化吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用M受體阻斷劑或者β受體激動(dòng)劑，對(duì)于急性發(fā)作和重度的肺心病和哮喘患者的治療具有良好的效果，可以顯著改善患者的氣道高反應(yīng)癥狀[17，18]。

使用霧化吸入治療BHR疾病的患者，在使用霧化藥物時(shí)應(yīng)時(shí)刻保持呼吸道的順暢，呼吸道不順暢或者存有異物均會(huì)使霧化吸入治療的效果下降，霧化吸入結(jié)束時(shí)應(yīng)及時(shí)漱口和洗臉，以免藥物引起刺激和不良反應(yīng)。

唐穎等[19]用吸入布地奈德治療可逆性氣道高反應(yīng)性疾病64 例，2次/d，治療14 d，檢測(cè)給予藥物霧化吸入治療前后治療組和對(duì)照組肺功能、血清淋巴細(xì)胞的亞群、白細(xì)胞介素IL-3 和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。結(jié)果治療組經(jīng)霧化吸入糖皮質(zhì)激素后在改善患者肺功能、糾正淋巴細(xì)胞亞群功能失調(diào)、降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目和IL-3 水平方面，效果與對(duì)照組相比，具有顯著地治療作用(P<0.05)，說(shuō)明吸入性布地奈德可以通過(guò)改善免疫反應(yīng)，減輕氣道炎癥，從而降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。

官立和等[20]給予支氣管哮喘患者50例吸入沙美特羅氟替卡松50 μg/250 μg，1～2次/d，在干預(yù)治療之前和治療3、6、9個(gè)月進(jìn)行常規(guī)肺功能檢查和支氣管激發(fā)試驗(yàn)，測(cè)定最大呼氣流量(PEF)、用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中段流量(MMEF)及比氣道傳導(dǎo)率下降35%或以上時(shí)吸入乙酰甲膽堿濃度(PC35sGaw)。經(jīng)干預(yù)3個(gè)月后大部分氣道高反應(yīng)性哮喘患者的臨床癥狀較治療前PEF、FEV1明顯上升(P<0.05)，但全部患者的支氣管激發(fā)試驗(yàn)仍為陽(yáng)性，經(jīng)霧化吸入干預(yù)6個(gè)月后氣道高反應(yīng)性哮喘患者得到完全控制的比例超過(guò)80%、其肺功能已基本恢復(fù)正常，但仍有38例患者氣道激發(fā)試驗(yàn)為陽(yáng)性；經(jīng)霧化吸入干預(yù)12個(gè)月后氣道高反應(yīng)性哮喘患者得到完全控制的比例超過(guò)90%、仍有28例患者氣道激發(fā)試驗(yàn)為陽(yáng)性，說(shuō)明在哮喘臨床治療過(guò)程中，控制哮喘癥狀達(dá)比控制氣道反應(yīng)性要容易，氣道反應(yīng)性指標(biāo)在哮喘的臨床治療方案中的價(jià)值要比臨床癥狀和肺功能等常規(guī)指標(biāo)更有力度，為臨床評(píng)估哮喘的程度、判斷藥物治療療效具有非常重要的意義。

吳海云等[21]發(fā)現(xiàn),氣道反應(yīng)性升高可能與二尖瓣狹窄患者的咳嗽和呼吸困難相關(guān)，該類(lèi)患者存在氣道反應(yīng)性增高、咳嗽及呼吸困難。為改善氣短癥狀，該研究對(duì)15 例二尖瓣狹窄且氣道反應(yīng)性增高患者，采用霧化吸入丙酸倍氯米松6 周后，測(cè)定患者氣道反應(yīng)性、咳嗽嚴(yán)重程度并對(duì)氣短癥狀評(píng)分，結(jié)果經(jīng)6周丙酸倍氯米松霧化吸入干預(yù)治療后，患者氣道反應(yīng)性顯著降低(P<0.05)；咳嗽程度和氣短癥狀評(píng)分同樣顯著下降(P<0.05)。通過(guò)該實(shí)驗(yàn)證實(shí)二尖瓣狹窄患者在臨床治療中，常見(jiàn)的氣道反應(yīng)性增高癥狀可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素吸入治療，降低其氣道反應(yīng)性并減輕其呼吸系統(tǒng)癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。

2 常用口服藥物在治療BHR疾病中的作用

在目前常用的治療BHR疾病的藥物中，口服藥物具有攜帶方便，易于服用的優(yōu)點(diǎn)，特別是在患者呼吸道不通暢時(shí)(如感冒)、外出不方便攜帶霧化藥物時(shí)使用具有良好的實(shí)用性，且口服藥物不受年齡和環(huán)境影響。常用的口服藥物有白三烯拮抗劑孟魯司特鈉、扎魯司特、乙酰半胱氨酸等，磷酸二酯酶抑制劑茶堿、氨茶堿、多索茶堿和二羥丙茶堿等。茶堿類(lèi)可用于緩解成人和3歲以上兒童支氣管哮喘的發(fā)作，哮喘急性發(fā)作后的維持治療；孟魯司特用于不低于15歲哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療。茶堿類(lèi)藥物可以通過(guò)胎盤(pán)屏障，臍帶血濃度和母體血漿濃度相當(dāng)，因此只有在權(quán)衡利弊之后，才可以對(duì)妊娠期婦女使用。

這類(lèi)藥物可以舒緩氣道平滑肌，降低氣道張力，是治療BHR急性發(fā)作的有效藥物，且口服此類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用久遠(yuǎn)，療效可靠，可以適當(dāng)降低BHR患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素的依賴(lài)。但由于此類(lèi)藥物治療指數(shù)較低，安全窗窄，療效弱于可吸入的糖皮質(zhì)激素且不能完全替代糖皮質(zhì)激素，因此這類(lèi)藥物通常被用來(lái)治療氣道高反應(yīng)性哮喘輕癥或者用做激素的補(bǔ)充治療，聯(lián)合使用可以降低單獨(dú)使用口服藥物或者糖皮質(zhì)激素的用量。

BHR患者呼吸道阻力增加呈晝夜節(jié)律變化，凌晨患者對(duì)乙酰膽堿和組胺最為敏感，因此白三烯拮抗劑類(lèi)藥物睡前服用為佳，茶堿類(lèi)藥物白日吸收快，晚間吸收很慢，故茶堿類(lèi)易于晨服。

陳挺劍等[22]采用布地奈德與孟魯司特鈉聯(lián)合應(yīng)用治療支氣管哮喘61 例，給予孟魯司特鈉，每晚1次，10 mg/次；布地奈德霧化劑，2次/d，100 μg/次，聯(lián)合應(yīng)用3個(gè)月，考察患者日間哮喘癥狀評(píng)分、夜間哮喘癥狀評(píng)分、呼吸功能以及誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞水平和一氧化氮水平的改善情況。結(jié)果經(jīng)布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療3個(gè)月后，患者日間哮喘癥狀評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，夜間哮喘癥狀評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，呼吸功能得到顯著改善(P<0.05)，PEF 、FEV1顯著改善(P<0.05)；但對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著提高，說(shuō)明布地奈德與孟魯司特鈉聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)防急性哮喘患者發(fā)作再入院，明顯增進(jìn)對(duì)哮喘患者治療作用，減輕哮喘癥狀，改善患者生活質(zhì)量，改善肺功能，抗炎降低氣道高反應(yīng)性效果更顯著。

吳友茹等[23]為治療支氣管擴(kuò)張癥患者氣道高反應(yīng)性，采用平滑肌擴(kuò)張劑與糖皮質(zhì)激素吸入聯(lián)合干預(yù)，考察對(duì)肺功能，降低氣道高反應(yīng)性和臨床療效的影響。支氣管擴(kuò)張癥并發(fā)氣道高反應(yīng)性患者186 例，特步他林片3次/d，1.25～2.5 mg/次；沙美特羅/福替卡松50 μg /250 μg，2次/d，1吸。結(jié)果經(jīng)特布他林與舒利迭聯(lián)合治療后，支氣管擴(kuò)張癥合并氣道高反應(yīng)性患者肺功能指標(biāo)FEV1得到顯著改善(P<0.05)，F(xiàn)EF25%得到顯著改善(P<0.05)，F(xiàn)EF50%得到顯著改善(P<0.05)，F(xiàn)EF75%得到顯著改善(P<0.05)，氣道反應(yīng)性顯著降低(P<0.05)，發(fā)病次數(shù)明顯減少(P<0.05)。說(shuō)明對(duì)支氣管擴(kuò)張伴氣道高反應(yīng)性患者藥物聯(lián)合干預(yù)可以顯著改善患者肺功能、減少患者減少支氣管擴(kuò)張的次數(shù)，降低急性發(fā)病率，降低氣道高反應(yīng)性，顯著改善生活質(zhì)量。

3 中醫(yī)藥理論在BHR疾病治療中的作用

目前常規(guī)治療BHR疾病仍然具有病程長(zhǎng)、癥狀易反復(fù)、難以根治的特點(diǎn),傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論采用辨證施治，根據(jù)不同的辯證理論，在臨床實(shí)踐中積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

依照扶正補(bǔ)虛的理論，中醫(yī)認(rèn)為陰虛內(nèi)熱是BHR類(lèi)疾病的最根本發(fā)病原因。體內(nèi)蓄積邪氣，導(dǎo)致人體抑郁化熱，耗氣傷陰，從而發(fā)生陰虛內(nèi)熱，氣陰兩虛，氣虛則致氣機(jī)失調(diào)，升降紊亂，肺部失養(yǎng)，長(zhǎng)期處于肺陽(yáng)過(guò)亢和熱邪耗陰的狀態(tài)?！鞍l(fā)時(shí)治肺,平時(shí)治腎”、“扶正應(yīng)以扶脾為先”肺為哮喘本臟，補(bǔ)益肺氣對(duì)于哮喘至關(guān)重要，脾為后天之本，扶正必先健脾，健脾益氣對(duì)于肺、腎均有提高機(jī)能的作用，從而調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，達(dá)到扶正補(bǔ)虛的治療目的。張印等[24]用知母、黃芩和連翹聯(lián)合治療BHR疾病，該方平肺潛陽(yáng)，清熱祛火，滋陰補(bǔ)腎，62 例氣道高反應(yīng)性咳嗽患者，分別服用茶堿緩釋膠囊和中藥治療，服藥觀察時(shí)間為1 個(gè)月，分別在治療前、治療1 個(gè)月后觀察患者咳嗽、喉癢等常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀變化，觀察氣道高反應(yīng)性咳嗽的治療效果，結(jié)果經(jīng)過(guò)治療1 個(gè)月中藥和西藥的干預(yù)后，患者咳嗽、咯痰、咽痛、喉癢等癥狀均有改善(P<0.05)，服用中藥的患者氣道高反應(yīng)性咳嗽治療有效率顯著優(yōu)于服用單一西藥治療(P<0.05)。說(shuō)明中藥理論方劑對(duì)氣道高反應(yīng)性疾病有一定的治療作用，可用于指導(dǎo)BHR疾病。

依據(jù)中醫(yī)實(shí)邪理論，驅(qū)邪固本補(bǔ)實(shí)為治療BHR疾病的方法之一，風(fēng)邪、淤邪、濕邪侵入是哮喘的病機(jī)，是防治的主要依據(jù)，同時(shí)輔之以補(bǔ)腎化痰的藥物，對(duì)于BHR疾病的治療體現(xiàn)了一定的效果，在應(yīng)用細(xì)辛、五味子等驅(qū)邪的同時(shí)加入黃芩、蘇子等補(bǔ)腎化痰，對(duì)于BHR患者體現(xiàn)了良好的治療效果。

也有中醫(yī)理論認(rèn)為，BHR疾病是肺腎不足，陰虛燥熱導(dǎo)致，醫(yī)書(shū)記載，肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和。中醫(yī)認(rèn)為，人體呼吸系統(tǒng)的能力和肺和腎的功能有直接關(guān)系，因此補(bǔ)肺益腎，清熱祛火的方劑對(duì)BHR疾病有一定的治療作用。張印等[25]選取黃芪、黨參、肉蓯蓉、山萸肉，黃芩、麥冬、知母、蘆根治療氣道高反應(yīng)性咳嗽患者60 例，觀察患者常見(jiàn)呼吸道癥狀，并通過(guò)紅外圖像觀察上呼吸道的變化，結(jié)果經(jīng)過(guò)中藥干預(yù)治療1 個(gè)月，患者咳嗽等常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀顯著改善(P<0.05)；氣道高反應(yīng)性癥狀得到顯著降低，(P<0.05)，表明該理論對(duì)BHR疾病也有一定的指導(dǎo)治療意義。

常見(jiàn)的中成藥如金水寶和藍(lán)芩口服液等在呼吸系統(tǒng)疾病中有治療作用且臨床應(yīng)用廣泛，但目前此類(lèi)中藥針對(duì)氣道高反應(yīng)性的研究相對(duì)較少，有待進(jìn)一步的研究和積累[26-30]。

氣道高反應(yīng)性是目前臨床上諸多疾病的典型癥狀之一，癥狀難以根治，病情遷移反復(fù)，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期對(duì)病人的心理和免疫力造成一定的影響。雖然目前臨床應(yīng)用的多種類(lèi)的西藥、中成藥和中草藥對(duì)BHR的治療具有一定的療效，但對(duì)于疾病的整體療效并不十分理想。降低氣道高反應(yīng)性癥狀，使病情和緩可控是目前唯一可行的方法[31-36]。采用糖皮質(zhì)激素霧化吸入，輔助以常用口服藥物或輔以中醫(yī)藥，對(duì)于縮短癥狀發(fā)作，改善病情有一定的作用。目前針對(duì)氣道高反應(yīng)性疾病的中醫(yī)藥及相關(guān)研究較少，未來(lái)可充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展與治療BHR相關(guān)的中藥及其理論研究，同時(shí)尋求并開(kāi)發(fā)新型化學(xué)藥物，為BHR患者帶來(lái)希望。

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