宮腔粘連的診療進展

王萌 劉晨 夏波

摘要：宮腔粘連（IUA）又稱Asherman綜合征，主要是由宮腔手術創(chuàng)傷、感染等多因素造成子宮內膜基底層損傷后，子宮內膜異常修復致宮腔內或宮頸管瘢痕或粘連帶形成，導致子宮形態(tài)失常的一種病變。近年來隨著二胎政策的開放，繼發(fā)性不孕癥人數(shù)逐漸增多，臨床IUA檢出率與確診率也在不斷提高。因此，了解IUA的發(fā)病原因，診斷、治療方法、預防粘連再發(fā)方法具有重要意義，本文現(xiàn)就IUA的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、分類、治療及預防粘連再發(fā)作一綜述。

關鍵詞：宮腔粘連;宮腔鏡;復發(fā)

中圖分類號：R711.74? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.013

文章編號：1006-1959（2020）08-0035-03

Abstract：Intrauterine adhesions（IUA），also known as Asherman syndrome，are mainly caused by uterine cavity trauma，infection and other factors that cause endometrial basal layer damage，and abnormal repair of the endometrium causes scars or adhesions in the uterine cavity or cervical canal，A disease that causes abnormal uterine morphology.In recent years，with the opening of the second child policy，the number of secondary infertility has gradually increased，and the clinical IUA detection rate and the diagnosis rate have also continued to increase. Therefore， to understand the causes of IUA，diagnosis，treatment，and prevention of adhesion recurrence are of great significance.This article now reviews the causes，pathogenesis，clinical manifestations，diagnosis，classification，treatment，and prevention of adhesion recurrence of IUA.

Key words：Intrauterine adhesions;Hysteroscopy;Recurrence

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是較為常見的影響女性生殖健康的疾病，主要是由于宮腔手術創(chuàng)傷、感染等因素引起子宮內膜基底層損傷，子宮內膜異常修復從而導致宮腔或宮頸管瘢痕或粘連帶的形成，繼而引起月經經量減少、閉經、周期性腹痛、繼發(fā)性不孕、復發(fā)性流產、早產、胎盤功能異常等一系列臨床癥狀[1，2]。宮腔鏡能夠全面準確直觀地評估宮腔形態(tài)，了解粘連類型、程度、范圍及部位，已成為IUA的首選診斷方法[3]。IUA的治療目的主要是恢復宮腔解剖學形態(tài)和宮腔容積。宮腔鏡IUA分離術（transcervical resection of adhesion，TCRA）憑借其直觀、微創(chuàng)、安全等優(yōu)點，已然成為治療IUA的“金標準”，但是術后粘連再發(fā)率高達20%[4]，因此預防TCRA術后粘連再次復發(fā)是確保治療效果的一項關鍵措施。本文就IUA的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷方法、手術方式及術后預防作一綜述，本文通過分析總結IUA的發(fā)病原因、診斷及治療方法的優(yōu)缺點，比較預防粘連再發(fā)的方法的優(yōu)劣點，為IUA的診療提供一定的參考價值。

1 IUA的流行病學與病因

1.1 IUA的流行病學? 常規(guī)正常人宮腔鏡檢查中IUA的發(fā)病率約為2.2%[2]，人工流產后IUA的發(fā)病率約為37.4%[5]，宮腔殘留反復刮宮者IUA發(fā)病率高達40%[6]，總之，IUA的發(fā)病率在逐漸升高[7]。分析其原因可能為：①繼發(fā)性不孕癥人數(shù)的增多，使得IUA的發(fā)現(xiàn)與確診率提高;②宮腔鏡的發(fā)展和普及，宮腔鏡電切手術增多，使得IUA發(fā)病率增多。Salzani A等[8]報道88%的宮腔鏡子宮縱隔電切術、67%的TCRA及40%的宮腔鏡子宮粘膜下肌瘤電切術后均發(fā)生IUA。③各種清宮、刮宮等宮腔手術操作增多。

1.2 IUA的病因? 多種因素可造成子宮內膜基底層損傷，子宮內膜異常修復均可以導致IUA的發(fā)生。①妊娠期相關宮腔操作，如妊娠后清宮術（人工流產負壓吸引術、鉗刮術、稽留流產清宮、中孕引產清宮術、妊娠物殘留清宮術等）、剖宮產術、滋養(yǎng)細胞疾病清宮術。②非妊娠宮腔操作，如診斷性刮宮、子宮動脈栓塞術、產后子宮出血壓迫性性縫合、放置宮內節(jié)育器、宮腔鏡手術等（宮腔鏡下粘膜下肌瘤電切術、宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術、宮腔鏡下子宮縱隔電切術、宮腔鏡下瘢痕妊娠電切術等）。③生殖道炎性疾病。生殖道炎性疾病可促使IUA的進一步發(fā)展已得到國際學者的廣泛認可，如：慢性或者亞急性子宮內膜炎，尤其是反復宮腔操作手術后繼發(fā)宮腔感染更易促使IUA的發(fā)生。Liu L等[9]研究證實慢性子宮內膜炎影響中重度IUA患者子宮內膜纖維化的程度。④繼發(fā)生殖器結核。Sharma JB等[10]回顧性研究印度28例IUA患者，既往有結核病病史占67.8%，其中宮腔鏡檢查盆腔結核所致Ⅲ度以上IUA占46%，可見生殖器結核與IUA的發(fā)生密切相關，是引起月經量減少、閉經、繼發(fā)性不孕、復發(fā)性流產的重要原因。⑤子宮畸形。苗勒氏管發(fā)育畸形與IUA發(fā)生相關，如：子宮縱隔，可能由于該畸形使得經血不能順利流出，導致宮腔炎癥和繼發(fā)IUA的發(fā)生。⑥遺傳因素。臨床上有些患者即使沒有上述危險因素和宮腔手術史，只是在宮腔鏡檢查時發(fā)現(xiàn)IUA，追問其病史，家族中有IUA患者，說明IUA的發(fā)生與遺傳因素也有關。

2 IUA的發(fā)病機制

IUA的發(fā)病機制尚未完全明確，IUA的發(fā)生主要與子宮內膜基底層損傷，子宮內膜異常修復有關，因此，子宮內膜修復障礙是IUA的主要發(fā)病機制。①血管生成學說。IUA的發(fā)生主要與子宮內膜的創(chuàng)傷學說有關，當創(chuàng)傷導致子宮內膜新生血管生成受阻，內膜基底層修復障礙，從而導致粘連的形成?？梢姡苌墒茏枋菍е翴UA發(fā)生的重要步驟。有關血管生成的相關因子有血管生成因子（VEGF）、血管生成素等、表皮生長因子等。②纖維細胞增殖學說。IUA發(fā)生過程與子宮內膜纖維組織增生以及瘢痕的形成密切相關。轉化生長因子（TGF-β）主要參與組織細胞的損傷修復過程，主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞型，其中TGF-β1活性最強，對細胞的生長、分化和細胞外基質（ECM）的生成起調節(jié)作用，而Smad蛋白家族是將細胞外的TGF-β信號傳導至細胞核內的中介分子，Smad2和Smad3主要負責TGF-β的傳導，Guo LP等[11]設計IUA大鼠模型通過比較正常大鼠和IUA大鼠子宮內膜組織中TGF-β1、Smad3的表達，認為TGF-β1、Smad3高表達在IUA的發(fā)展有關。③miRNA學說。miRNA是一種新型基因表達調控分子，在組織修復過程中，即血管生成、成纖維細胞的功能、ECM的表達和功能等方面發(fā)揮重要的調節(jié)作用。有研究表示，miR-29表達下調與IUA的發(fā)生有關[12]。④雌激素學說。雌激素對子宮內膜的生物學效應主要是通過與細胞內雌激素受體結合發(fā)揮作用。李秀芳等[13]認為IUA患者雌激素受體在子宮內膜腺上皮細胞中的表達高于健康人群，且子宮內膜細胞雌激素受體的高表達與IUA的發(fā)生有關。⑤干細胞學說。干細胞是一類具有廣泛分化潛能的未分化細胞，子宮內膜中存在骨髓來源的具有自我更新、高度增殖，且具有多分化潛能的干細胞。Azizi R等[14]認為子宮內膜中干細胞數(shù)量減少或分化異?？赡苁荌UA發(fā)生的重要因素。⑥神經反射學說。有研究指出宮頸處有神經分布，宮腔操作可以引起子宮痙攣，若子宮痙攣持續(xù)存在，可能導致?lián)p傷的子宮內膜痙攣、缺血、粘連形成[15]。

3 IUA的臨床表現(xiàn)、診斷及分型

3.1 IUA的臨床表現(xiàn)? IUA的主要的臨床表現(xiàn)在月經異常和生育功能障礙兩方面，月經異常主要表現(xiàn)在月經經量減少、閉經。有一部分患者表現(xiàn)周期性下腹痛或者痛經，可能是由于宮頸內口粘連或IUA導致經血流出不暢，從而導致經血逆流，繼而引起繼發(fā)性子宮內膜異位癥。月經異常主要在宮腔手術后出現(xiàn)明顯月經經量減少或者閉經，可能是由于子宮內膜容量減少或內膜組織纖維化。生育功能障礙主要表現(xiàn)在生育能力的低下，即不孕、復發(fā)性流產、早產、胎盤功能異常等，Deans R等[16]認為經過治療后的IUA患者懷孕后產科的并發(fā)癥相比正常人群增多，同時胎盤置入和子宮破裂的風險較正常人群增多。

3.2 IUA的診斷? 宮腔鏡能全面準確直觀地評估宮腔形態(tài)，了解粘連類型、程度、范圍及部位，是IUA診斷的首選方法[3]。子宮輸卵管造影（hysterosalpingography，HSG）在宮腔鏡問世前在IUA診斷與研究中中應用較為廣泛，雖然可以明確地顯示宮腔內阻塞情況，但卻不能明確粘連的性質。且相較于宮腔鏡檢查來說，診斷率只有50%[17]。由于宮腔內黏液組織及子宮內膜碎片等使得造影劑也可在影像學上顯示充盈缺損，故其假陽性率較高。經陰道超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）簡單、無創(chuàng)，且可測量子宮內膜厚度及內膜下血流，Knopman J等[18]研究認為，三維超聲診斷IUA的敏感度可達到100%。子宮聲學造影檢查（sonohysterogrsphy，SHSG），即向宮腔內注入液體，將宮腔內粘連病變和液體聲學造影形成對比，相比于單純超聲，其對IUA的診斷更具有敏感性，但其在完全宮腔閉鎖時應用受限。核磁共振用于IUA的診斷耗時、耗資，2017年美國婦科宮腔鏡協(xié)會聯(lián)合歐洲婦科內鏡協(xié)會已經指出：核磁共振已經不用于IUA的診斷[7]。

3.3 IUA的分類? IUA的分類對其預后極其重要，重度IUA相比輕、中度IUA治療后的復發(fā)率高達62.5%[2]。IUA的分類方法很多，國際上目前尚無統(tǒng)一分類標準?，F(xiàn)總結臨床中常用的分類標準如下：①1988年美國生殖學會（AFS）對IUA的評分標準[19]：根據(jù)IUA累及范圍，<1/3評1分，1/3～2/3評2分，>2/3評4分;根據(jù)粘連性質，膜樣評1分，膜樣及致密評2分，致密評4分;根據(jù)月經模式，正常評0分，月經量減少評2分，閉經評4分。AFS總分=IUA累及范圍得分+粘連類型得分+月經模式得分，其中重度：9～12分;中度：5～8分;輕度：1～4分。此評分標準較為常用。②2015年中華醫(yī)學會婦產科學分會對IUA進行診斷分級評分標準[3]：根據(jù)粘連范圍評分：<1/3評1分，1/3～2/3評2分，>2/3評4分;根據(jù)粘連的性質評分：膜性評1分，纖維性評2分，肌性評4分;根據(jù)輸卵管開口狀態(tài)評分：單側開口不可見評1分，雙側開口不可見評2分，桶狀宮腔，雙側宮角消失評4分;根據(jù)子宮內膜厚度評分：≥7 mm評1分，4～6 mm評2分，≤3 mm評4分;根據(jù)月經狀態(tài)評分：經量≤1/2平時量評1分，點滴狀評2分，閉經評4分;根據(jù)既往妊娠史評分：自然流產1次評1分，復發(fā)性流產評2分，不孕評4分;根據(jù)既往刮宮史：人工流產評1分，早孕期清宮評2分，中晚孕期清宮評4分。輕度：總分0～8分;中度：總分9～18分;重度：總分19～28分。

4 IUA的治療

IUA的治療目的主要是恢復宮腔解剖學形態(tài)和宮腔容積，改善其臨床癥狀，預防再粘連的形成，促進子宮內膜修復，恢復患者的生育能力[20]。對于無臨床癥狀且無生育要求患者可以觀察，不予治療。對于輕度IUA患者且無生育要求，是否必要手術尚且還存在爭議。對于不孕或者反復多次流產的IUA患者，手術分離粘連組織，恢復患者的生育能力是首選的治療手段。

4.1機械性手術方式? 主要通過探針、擴棒、活檢鉗等方法機械性分離粘連組織，這種方法只適用于輕度IUA患者，且手術過程為盲視下進行，極易發(fā)生子宮穿孔、宮腔假道形成、子宮肌壁層損傷。隨著宮腔鏡的問世和不斷發(fā)展，其直觀、安全、創(chuàng)傷小的優(yōu)點使宮腔鏡手術已經成為婦科臨床診療技能中一項重要診療方法。宮腔鏡直視下使用微型剪、取物鉗或者鏡體尖端鈍性分離，其優(yōu)點是對子宮內膜損傷小，不易形成瘢痕，但缺點是對于中重度IUA患者不易分離，且出血多，適用于輕度IUA患者。

4.2能源性手術方式? 包括宮腔鏡下IUA電切術（TCRA）和Nd：YAG激光手術。TCRA是在宮腔鏡直視下利用環(huán)形電極或者針狀電極對粘連瘢痕組織進行分離切除，保護殘存子宮內膜，其優(yōu)點是手術時間短、容易止血，對中重度IUA患者切除粘連組織、恢復宮腔形態(tài)效果較好。但由于嚴重的宮腔狹窄、變形，宮腔膨宮手術視野小，TCRA易引起子宮穿孔。Jansen FW等[21]研究報道13600例宮腔鏡電切術，TCRA的子宮穿孔率最高，為4.5%，同時由于TCRA使用電熱能源在電切粘連組織時可導致局部瘢痕組織形成，電輻射也可使正常子宮內膜受到損傷，使得以后妊娠時容易發(fā)生胎盤植入和胎盤粘連。重度IUA行TCRA時由于手術創(chuàng)面較大，電切時可增加粘連因子和炎性因子的滲出，使得術后粘連風險增加，所以重度IUA電切術術后IUA復發(fā)率也高達62.5%[2]。Nd：YAG激光手術是在宮腔鏡下激光切除粘連組織，但由于價格昂貴，照射范圍小，手術耗時長，臨床上較少應用。

4.3其他手術方式? 經腹子宮切開術治療IUA[2]現(xiàn)已經很少應用于臨床。Broome JD[22]研究報道55名重度IUA患者采用宮腔鏡聯(lián)合熒光檢查治療，術后所有患者均月經恢復，且無嚴重并發(fā)癥。鄭備紅等[23]回顧性分析16例水囊擴宮分離IUA手術患者，14例患者IUA改善（其中8例患者成功妊娠），1例無改善，1例失訪，該手術方法分離IUA效果良好，操作簡便，可防止IUA復發(fā)。Garbin O等[24]報道了IUA診治新技術：宮內刨削裝置（IBS MyoSure），相較于傳統(tǒng)宮腔鏡電切術，宮內刨削裝置手術時間更短、出血更少、更安全、且大大降低了宮腔鏡手術的并發(fā)癥，是治療宮腔疾病的一大進展，但由于國內尚未大量文獻報道，其優(yōu)勢技能尚需進一步驗證。

綜上所述，無論何種手術方式，IUA分離術均需在手術視野清晰的條件下進行，同時為防止子宮穿孔及損傷臟器，對于中重度IUA患者需在腹腔鏡監(jiān)測下或者B超監(jiān)測下行宮腔鏡下IUA分解術，以達到恢復宮腔解剖形態(tài)和宮腔容積的目的，即宮腔形態(tài)恢復正常，宮底、宮角和雙側輸卵管開口可見。同時注重預防術后粘連復發(fā)。

5預防IUA術后復發(fā)

重度IUA相比輕、中度IUA治療后的復發(fā)率高達62.5%[2]。預防IUA分解術后粘連再次復發(fā)是確保治療效果的一項關鍵措施。國內外學者針對預防術后粘連再發(fā)提出了許多術后輔助治療，現(xiàn)總結以下幾種主要預防術后IUA的輔助療法。

5.1宮內節(jié)育器? TCRA術后常規(guī)放置宮內節(jié)育器2～3個月一直被廣泛使用，且認為是預防術后IUA的一項有效方法，一般和人工周期聯(lián)合使用。Vesce F等[25]認為對于術前嚴重IUA，宮內節(jié)育器聯(lián)合人工周期預防粘連再發(fā)效果甚微，其與單用人工周期比較，術后月經恢復、IUA發(fā)生率及生殖預后均無明顯差異。

5.2子宮球囊支架? 子宮球囊支架是一種類似宮腔形態(tài)的球囊，主要起到分離宮腔，避免前后壁粘連的作用。TCRA術后宮腔內放置球囊3～7 d，可以有效預防中、重度粘連再發(fā)。徐爽等[26]認為中、重度IUA患者TCRA術后放置COOK子宮球囊支架相比于宮內節(jié)育器預防宮腔再粘連、宮頸管粘連、遠期生育結局方面效果更佳。Wei M等[27]認為子宮球囊支架在IUA分解術后放置1周是相對安全，且患者對子宮球囊支架有較好的接受度。

5.3 Foley球囊尿管? Foley導尿管球囊主要是通過機械性方式分離子宮球囊各個側壁，有效促進子宮內膜的修復與增值，而且避免了再次損傷子宮內膜的風險，同時還可以起到局部壓迫止血作用，楚光華等[28]研究報道TCRA術后放置Foley尿管球囊聯(lián)合可吸收防粘連材料預防粘連再發(fā)與術后僅放置Foley尿管球囊或術后放置宮內節(jié)育器效果更佳。

5.4透明質酸? 透明質酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級多糖，廣泛分布于人體各個部位，具有調節(jié)血管壁的通透性，調節(jié)蛋白質、水電解質的擴散及轉運，促進創(chuàng)傷愈合等特點。透明質酸的衍生物-自交聯(lián)多糖凝膠可在創(chuàng)面表面形成隔離膜，預防粘連發(fā)生，但是由于透明質酸的衍生物-自交聯(lián)多糖凝膠的降解時間較短，而TCRA術后粘連再發(fā)的時間為1周左右，因此可用來預防創(chuàng)面早期愈合過程中粘連的發(fā)生。Lin X等[29]認為子宮內放置球囊支架或者放置宮內節(jié)育器較透明質酸鈉對于預防TCRA術后粘連再發(fā)療效更佳。

5.5羊膜移植? Dvis于1910年將羊膜組織用于皮膚移植取得成功后，羊膜開始在醫(yī)學領域受到越來越多的關注。Li B等[30]通過建立IUA小鼠模型表明人羊膜細胞具有干細胞潛力，能夠修復創(chuàng)傷后的子宮內膜。在Foley球囊上覆蓋一層新鮮的羊膜組織已經成為預防術后IUA的新型療法。

5.6雌激素? 雌激素能有效促進子宮內膜基底層的修復、促進內膜生長，分離子宮前后壁，預防再粘連形成。Zhang L等[31]研究表明TCRA術前應用雌激素與術前不用雌激素相比，有效降低了術前AFS評分、減少了手術所需時間，但兩者術后妊娠率并無明顯差異。劉玉環(huán)等[32]研究報道中重度TCRA術后使用10 mg/d補佳樂（戊酸雌二醇）3個月能提高其治愈率，連續(xù)用藥優(yōu)于人工周期治療。但是歐妙嫻[33]研究認為雌激素的使用是一把雙刃劍，低劑量的雌激素會使子宮內膜萎縮，而高劑量的雌激素也會誘導纖維化因子的形成，促進子宮內膜纖維化，因此TCRA術后雌激素的最佳劑量還需要較大樣本去證實。

5.7 Interceed防粘連膜? Interceed防粘連膜是由再生氧化纖維素制備而成的無菌可吸收性編織物，由于其降解時間較長，可有效預防外科手術后臟器粘連，其可根據(jù)創(chuàng)面大小被修剪成各種形狀，能很大程度上降低創(chuàng)面可接觸幾率。有研究報道，TCRA術后應用Interceed防粘連膜相較于術后放置宮內節(jié)育器治療IUA的效果更佳[34]。

5.8干細胞移植? 干細胞是一類具有多向分化潛能的細胞，因具有自我更新、多向分化潛能、取材方便、可自體移植等特點，從而避免了免疫排斥反應及醫(yī)學倫理問題。有研究報道人子宮內膜干細胞（hEDSCs）、胚胎干細胞、骨髓干細胞、多功能干細胞、脂肪來源干細胞等均有促進子宮內膜再生的功能。Shao X等[35]通過建立大鼠子宮內膜創(chuàng)傷模型研究脂肪來源干細胞修復創(chuàng)傷子宮內膜的作用，結果表明，脂肪來源干細胞有修復創(chuàng)傷的子宮內膜作用，這為IUA的術后預防提供了新的治療思路。Bai X等[36]研究認為，干細胞療法對于重度IUA患者的再發(fā)粘連具有良好預防作用，干細胞療法治療IUA具有廣闊的研究前景，但目前尚處于初級階段，還需進一步大量實驗來驗證其安全性。

相關文獻報道其他預防術后粘連再發(fā)還有醫(yī)用幾丁糖、血管擴張劑、生長激素等，但尚無最確切的方法能夠完全預防IUA。Myers EM等[37]回顧性分析IUA的綜合治療方法，認為對IUA患者實施全面系統(tǒng)的綜合治療措施優(yōu)于單一的治療措施。

6總結

IUA是全世界普遍存在的疾病，宮腔鏡檢查和治療目前是診斷IUA的“金標準”，但是對于重度IUA患者IUA分解術后的預防尚存在一定的治療難度。因此IUA的治療重在預防，即減少宮腔操作的次數(shù)，減少子宮內膜的創(chuàng)傷。盡管預防TCRA術后粘連再發(fā)方法多樣，但尚無十分把握能夠完全預防中、重度IUA再發(fā)，因此，對于IUA的治療還任重而道遠。

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收稿日期：2020-02-10;修回日期：2020-02-25

編輯/李國苗