硼替佐米皮下注射治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

陳亮

硼替佐米皮下注射治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

陳亮

目的分析蛋白酶體抑制劑硼替佐米皮下注射為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效和不良反應(yīng)。方法多發(fā)性骨髓瘤（包括初治、復(fù)發(fā)）患者接受以硼替佐米為主的方案化療。根據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。結(jié)果15例初治患者獲得CR/NCR 10例，PR 3例，NR 2例，2例復(fù)發(fā)患者均達(dá)PR，總有效率為88%。結(jié)論硼替佐米用于治療初治和復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤安全有效。

硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤；臨床療效

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種多發(fā)于中老年人的惡性漿細(xì)胞腫瘤，過去多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案如長春新堿+吡柔比星+地塞米松（VAD）、馬法蘭+強(qiáng)的松（MP）治療起效慢，完全緩解率低，療效維持時間短[1]。硼替佐米是世界上第一個應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制劑，屬于雙肽基硼酸鹽類藥物，可選擇性地結(jié)合于蛋白酶體活性位點蘇氨酸，對蛋白酶體26 s亞單位胰蛋白酶/糜蛋白酶活性予以可逆性抑制[2]，使泛素化的蛋白質(zhì)不被降解從而進(jìn)行抗腫瘤，對初發(fā)和復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤均有明顯療效。本文為探討硼替佐米皮下注射治療初治和復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果，收集我院近5年來治療的多發(fā)性骨髓瘤患者17例作為研究對象，對其治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院血液科自2011年6月—2016年2月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者共17例，其中女性11例，男性6例，年齡44～83歲，中位年齡為64歲。初治患者15例，復(fù)發(fā)患者2例，復(fù)發(fā)患者為既往接受過標(biāo)準(zhǔn)方案（M2方案、VCMP方案、VAD方案）治療有效，又再次病情進(jìn)展者。其中7例IgG，4例IgA，1例IgD，輕鏈型5例。按照ISS（International Staging System）分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期6例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2 治療方法

所有患者均接受至少2個療程化療，選用下述化療方案中的一種，硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺治療14例，硼替佐米+表阿霉素+地塞米松1例，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松2例。硼替佐米1.3 mg/（m2·d），皮下注射，第1、4、8、11 d，每21 d為1個療程。

1.3 療效評價

參照EMBT療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：血、尿的免疫固定電泳均為陰性，并且至少要持續(xù)6周。骨髓中漿細(xì)胞比例＜5%。骨破壞的大小和數(shù)量均未增加；接近完全緩解（NCR）：免疫固定電泳為陽性，其他同CR。部分緩解（PR）：血清免疫固定電泳M蛋白減少≥50%，輕鏈型尿輕鏈蛋白分泌減少90%以上;輕微治療反應(yīng)（MR）：血清免疫固定電泳M蛋白減少25%～49%;治療無效（NR）：M蛋白減少＜25%，或者骨髓中漿細(xì)胞及M蛋白明顯升高。達(dá)到PR或者PR以上者判斷為治療有效?；熐昂筮M(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、血清免疫電泳、尿蛋白電泳、血尿β2微球蛋白測定、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 療效

初治患者獲得CR/NCR 10例，PR 3例，NR 2例，2例復(fù)發(fā)患者均達(dá)PR，總有效率為88%。6例患者伴有骨痛，在結(jié)束第1個化療周期后5例患者骨痛明顯減輕，復(fù)查X片骨破壞較前改善。1例患者骨痛未緩解。

2.2 不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變，有6例出現(xiàn)不同程度雙手、雙足、雙手指尖麻木及針刺樣疼痛，給予營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療后緩解。4例患者發(fā)生腹瀉，給予抗感染、對癥治療后緩解。3例患者發(fā)生血小板減少，1例患者輸注血小板后明顯上升，2例患者停止化療后自行升至正常。1例患者出現(xiàn)皮疹，給予抗過敏治療后皮疹消退。1例患者出現(xiàn)排尿困難，經(jīng)對癥處理后緩解。1例患者出現(xiàn)帶狀皰疹，給予更昔洛韋抗病毒治療后痊愈。2例伴有腎功能不全的患者在化療結(jié)束后腎功能明顯改善。9例患者在治療過程中及結(jié)束后出現(xiàn)不同程度的感染，以上呼吸道感染和肺部感染為主，細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)肺炎克雷白桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等，給予積極抗菌治療后9例患者均治愈。

3 討論

3.1 硼替佐米的作用機(jī)制

淋巴系統(tǒng)惡性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中細(xì)胞核因子KB即NF-KB家族（nuclear factor-KB）有著重要作用。在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中，NF-KB家族對IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子與血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）以及E-選擇素的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄進(jìn)行介導(dǎo)，對腫瘤細(xì)胞的生長、繁殖進(jìn)行維持，并轉(zhuǎn)錄與表達(dá)抗凋亡因子（bcl-2），保證多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞不會受到地塞米松的誘導(dǎo)而凋亡。硼替佐米首先對NF-KB的抑制因子（IkBa）的降解進(jìn)行阻止，使NF-kB結(jié)合于 IkBa，對NF-kB 活化加以抑制。硼替佐米通過降低NF-KB活性，減少骨髓瘤細(xì)胞生長因子的分泌，抑制粘附因子的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對相關(guān)藥物的敏感性。此外，硼替佐米還可結(jié)合于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白等多種靶蛋白，停止細(xì)胞周期，誘導(dǎo)凋亡。另一方面硼替佐米能夠通過抑制NF-KB降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長，從而減少骨破壞。臨床研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米可以對多種實體腫瘤細(xì)胞與血液腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)行誘導(dǎo)，與地塞米松聯(lián)合使用有較好臨床效果，總反應(yīng)率高[3]。

3.2 硼替佐米的安全性和耐受性、不良反應(yīng)

本研究中，硼替佐米最常見的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性（PN），17例患者中有6例出現(xiàn)PN，根據(jù)以往臨床試驗，30%～50%的患者出現(xiàn)硼替佐米誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性（PN）[4]。硼替佐米誘導(dǎo)的PN發(fā)生機(jī)制尚不清楚，盡管PN的發(fā)生與年齡、以往化療方案或累積劑量的關(guān)系仍然存在爭論，但考慮硼替佐米的劑量強(qiáng)度與PN發(fā)生有關(guān)。停藥后3～6個月將近70%的患者PN癥狀改善或穩(wěn)定。其次胃腸道反應(yīng)也比較常見，本研究中4例患者出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)補(bǔ)液、保護(hù)胃腸黏膜、止瀉對癥治療后癥狀緩解。1例患者發(fā)生帶狀皰疹病毒感染，這可能與硼替佐米有一定的免疫抑制作用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米對樹突細(xì)胞、T細(xì)胞有一定的毒性作用，能夠誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，阻礙樹突細(xì)胞活化T細(xì)胞的功能。帶狀皰疹的發(fā)生還可能與患者自身免疫功能低下有關(guān)；硼替佐米可能會激活病毒。另外推測地塞米松也有可能是引起病毒活躍的重要因素。

近年來研究表明，硼替佐米具有選擇性誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡的作用，其治療MM的總有效率為30%～50%[5]，硼替佐米與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有很好的協(xié)同效應(yīng)，因此目前硼替佐米聯(lián)合其他化療藥物的治療方案已成為治療多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段[6]。由于硼替佐米蛋白酶體抑制劑的使用，MM 患者的生存期明顯延長，最長的可以達(dá)到10年，但是MM仍然是不能治愈的疾病，患者需要長期化療，有的患者停止治療后，疾病會復(fù)發(fā)或者進(jìn)展。治療的目的是減輕癥狀，改善生活質(zhì)量和延長生存，目前國際權(quán)威組織已經(jīng)公認(rèn)，MM是一種慢性疾病[7-8]。硼替佐米治療初治和復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤安全有效，起效快，治療反應(yīng)率及完全緩解率高，雖然會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，可能會一定程度地影響治療效果，經(jīng)過對癥治療后不良反應(yīng)都能夠緩解或減輕。由于本研究收集的病例數(shù)量有限，今后將會在臨床實踐工作中做更多的研究進(jìn)而更科學(xué)地評價硼替佐米的療效和不良反應(yīng)。

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Clinical Study of Subcutaneous Injection of Bortezomib for Multiple Myeloma

CHEN Liang Office of Drug Testing, Inner Mongolia Baogang Hospital, Baotou Inner Mongolia 014010, China

ObjectiveTo analyze the clinical efficacy and side effects of subcutaneous injection of bortezomib in the treatment of multiple myeloma.MethodsPatients with multiple myeloma (including early treatment, recurrence)

bortezomib-based regimen chemotherapy.ResultsIn 15 cases of newly diagnosed patients, 10 cases received CR/NCR, 3 cases received PR,2 cases received NR, 2 patients with recurrence were PR, thetotal e ff ective rate was 88%.ConclusionBortezomib is a safe and e ff ective treatment for primary and recurrent multiple myeloma.

bortezomib; multiple myeloma; clinical efficacy

R733.3

A

1674-9308（2017）10-0140-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.10.077

內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院藥物試驗辦公室，內(nèi)蒙古 包頭 014010