他汀君，高歌猛進(jìn)別忘了“深耕細(xì)作”

麥憬霆

他汀君，調(diào)脂藥中的絕對(duì)主力，內(nèi)科醫(yī)生的最愛之一，他無(wú)所不能，大到降低ASCVD患者心血管事件發(fā)生率，小到抗炎、防治房顫、抑制腫瘤、預(yù)防造影劑腎病云云。然而，他汀君你要聽我說(shuō)，雖有各大指南護(hù)體，高歌猛進(jìn)，別忘了深耕細(xì)作。毋庸置疑，他汀很有用，但是不要到處用力，也不要用力過(guò)猛。

一、要強(qiáng)化，不要目標(biāo)？

在2013年，美國(guó)ACC/AHA 治療膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南放出重磅炸彈，放棄調(diào)脂的目標(biāo)值，明確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者（冠心病、腦卒中、外周血管病等），一律給予高強(qiáng)度他汀，即阿托伐他汀40mg qd，瑞舒伐他汀20mg qd，以求LDL-C水平下降50%以上。

按美國(guó)指南所說(shuō)，使用他汀，不需考慮患者起始的血脂水平，甚至LDL-C小于70-100mg/dl（1.8-2.6mmol/L）的患者，也應(yīng)該給予強(qiáng)化他汀，至于要降到多少，沒有底線。而放棄目標(biāo)值的理由是因?yàn)椤癐nsufficient evidence for LDL-C treatment targets from RCTs”，就是目前基于目標(biāo)值設(shè)計(jì)的RCT證據(jù)不夠。然而，更合符邏輯的應(yīng)該是，有證據(jù)，可以去做；而不是，因?yàn)闆]有證據(jù)，所以放開做。

事實(shí)是，LDL-C起始水平小于70-100mg/dl，用高強(qiáng)度他汀，證據(jù)不足有爭(zhēng)議；LDL-C越低越好，證據(jù)不足有爭(zhēng)議。比如，今年發(fā)布的一項(xiàng)納入了31619名的缺血性心臟病患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受他汀治療并平均隨訪1.6年，LDL降到70.1-100 mg/dl與LDL降到≤70 mg/dL對(duì)比，心臟事件發(fā)生或死亡的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)差異。非線性建模表明，達(dá)到較低的LDL-C水平與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但目標(biāo)值可能是90 mg/dL左右，而不是越低越好。因此，筆者認(rèn)為，ASCVD患者的他汀治療“一概要強(qiáng)化，不要目標(biāo)”是不合理的，是用力過(guò)猛。

二、慢性腎臟病（CKD）都需他汀治療？

歐洲的血脂指南，將CKD4-5期（GFR<30ml/min/1.73m2）的患者劃為極高危（等危于ASCVD患者），CKD3期（GFR 30-59ml /min/1.73m2）的患者劃為高危。均需要他汀治療（極高危LDL-C目標(biāo)值為小于1.8mmol/L；高?；颊吣繕?biāo)值為小于2.6mmol/L）。然而，這里必須擺出兩組數(shù)據(jù)：

1. 目前診斷CKD是基于GFR，而GFR一般是通過(guò)公式（納入年齡、性別、血清肌酐、種族）估算的，叫eGFR。常用的公認(rèn)的算法（MDRD、EPI-CKD、CG公式）準(zhǔn)確率只有60-70%。

2. 目前認(rèn)為，CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于老年人可能造成相當(dāng)程度的過(guò)度診斷[5]。70歲以上老年中，高達(dá)一半eGFR <60ml/min/1.73m2。舉個(gè)例子，75歲男性，肌酐105umol/L，經(jīng)MDRD計(jì)算eGFR <60ml/min/1.73m2。老年人GFR下降與衰老因素有關(guān)（每年自然下降1ml/min/1.73m2），而不完全是腎臟的病理性損傷。

回到歐洲的血脂指南，CKD3期及以上就給予他汀治療，必然納入大量高齡的患者。首先，這些高齡患者真正的腎損害情況怎么樣，可能會(huì)打折扣。再者，今年美國(guó)USPSTF頒布的他汀一級(jí)預(yù)防指南提出，大于75歲的患者使用他汀的風(fēng)險(xiǎn)和獲益證據(jù)不足，也就是說(shuō)高齡患者使用他汀應(yīng)該謹(jǐn)慎。第三，他汀是否引起腎損害，也存在爭(zhēng)議。瑞舒伐他汀的說(shuō)明書明確指出禁用于GFR小于30ml/min/1.73m2患者。

因此，這些高齡、血肌酐正常，又沒有其他心血管危險(xiǎn)因素的患者，服用他汀是否都能獲益，必須打個(gè)問(wèn)號(hào)。歐洲指南推薦CKD3-5期患者都服用他汀，可能也是用力過(guò)猛了。筆者認(rèn)為：合并蛋白尿的患者，他汀使用可以積極些，但高強(qiáng)度他汀需要謹(jǐn)慎，大于75歲的患者也需要謹(jǐn)慎。

三、指南打架，何去何從？

他汀的各大常用指南，“打架”情況非常普遍。下表匯總了各大的最新血脂指南的差異。

美國(guó)指南是最激進(jìn)的，二級(jí)預(yù)防患者，以及部分一級(jí)預(yù)防患者，均推薦高強(qiáng)度他汀，沒有目標(biāo)值。歐洲指南和中國(guó)指南均有目標(biāo)值。在二級(jí)預(yù)防時(shí)，目標(biāo)值均為L(zhǎng)DL-C<70mg/dl。然而在起始LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)，歐洲指南沒有推薦開始他汀治療，而中國(guó)指南則推薦他汀治療使LDL-C再降低30%。

對(duì)于一級(jí)預(yù)防，歐洲指南特別將慢性腎臟?。–KD）患者歸為極高危或高危。而中國(guó)指南則把ASCVD單獨(dú)列為極高危，其他情況的最高級(jí)別是高危（如LDL-C ≥4.9mmol/L；糖尿病患者1.8mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L），LDL-C目標(biāo)值是2.6mmol/L。USPSTF指南建議一級(jí)預(yù)防用低到中劑量的他汀，用藥強(qiáng)度明顯比其他指南要低，而且明確提出75歲以上患者一級(jí)預(yù)防缺乏證據(jù)。

那么，指南打架，調(diào)脂治療將何去何從？

究竟誰(shuí)要吃他汀，吃多少？他汀君高歌猛進(jìn)，伴隨著各種會(huì)議信息的轟炸，常使臨床醫(yī)生變得無(wú)所適從?；蛟S，血脂治療的目標(biāo)真的是越低越好，或許更多的人群應(yīng)該給予一級(jí)預(yù)防。但臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)保持清醒的頭腦，認(rèn)識(shí)到以下三點(diǎn)。

1、心血管風(fēng)險(xiǎn)越高獲益越大

目前一級(jí)預(yù)防的戰(zhàn)線不斷前移。今年發(fā)表于NEJM的HOPE-3研究[8]納入12705名中?；颊?，無(wú)論基線血脂水平怎樣，予瑞舒伐他汀10mg qd，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死下降35%，卒中下降30%，心血管死亡無(wú)差異。然而，“比例”的數(shù)據(jù)雖然漂亮，但因?yàn)橹形２∪吮旧戆l(fā)生心梗、卒中（對(duì)照組分別為1.1%，1.6%）就不多，計(jì)算需治數(shù)（number needed to treat， NNT）后發(fā)現(xiàn)，預(yù)防一例心梗，需要治療約153例病人，而預(yù)防一例卒中則需要治療208人。

無(wú)論戰(zhàn)線如何前移，不變的事實(shí)是，心血管風(fēng)險(xiǎn)越高，使用他汀獲益越大。心血管風(fēng)險(xiǎn)不怎么高的患者，也可能從他汀治療中獲益，但獲益可能要打折扣。

2、心血管獲益和血脂下降絕對(duì)幅度相關(guān)

膽固醇治療研究者協(xié)作組（CTT）關(guān)于17萬(wàn)患者的分析結(jié)果表明，LDL-C 每降低1 mmol/L，主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%，全因死亡率降低 10%。LDL-C的下降與心血管事件的降低有線性的趨勢(shì)。而遺憾的是，他汀降脂幅度遠(yuǎn)不是線性關(guān)系，常規(guī)劑量下LDL-C下降30-40%，而翻倍劑量?jī)H多下降6%。這就決定了高劑量他汀治療雖可能進(jìn)一步獲益，但進(jìn)一步獲益的絕對(duì)值要小。

3、他汀的副作用包括肝損害、肌肉不良反應(yīng)，新發(fā)糖尿病等等，與劑量相關(guān)，與患者年齡相關(guān)

劑量越大，患者年齡越大，副作用發(fā)生率越高。這種常理，不單單見于他汀，而且見于絕大部分藥物。對(duì)待有些會(huì)議中、文獻(xiàn)中，提到的加量不增加副作用，甚至副作用與安慰劑發(fā)生率相當(dāng)，都是要警惕的。臨床試驗(yàn)常有數(shù)周到數(shù)月的導(dǎo)入期或者洗脫期，入組前已經(jīng)把發(fā)生明顯副作用的患者剔除，因此試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)統(tǒng)計(jì)的副作用比例肯定明顯低于實(shí)際。

四、開疆拓土，不如深耕細(xì)作

現(xiàn)在的趨勢(shì)是，他汀的適應(yīng)癥范圍越拓越寬，治療強(qiáng)度越來(lái)越大。然而，不要忘了問(wèn)一句，究竟哪些病人真正獲益。一個(gè)人群的臨床試驗(yàn)得出陽(yáng)性結(jié)果，并不一定適用與整個(gè)人群。何出此言呢？請(qǐng)看一個(gè)典型的例子。

心臟再同步化治療（CRT）是心衰的重要治療手段。早期研究發(fā)現(xiàn)QRS波≥120ms，射血分?jǐn)?shù)（EF）≤35%就能在CRT治療中獲益。然而后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這部分人里面，LBBB以及QRS波大于150ms的患者獲益最多，LBBB以及QRS波130-149ms的獲益次之，RBBB患者獲益很小，QRS<130ms不獲益。反觀早期研究，其實(shí)只要QRS波≥120ms的患者中有一部分能獲益，并最終達(dá)到整個(gè)人群的統(tǒng)計(jì)差異，就可以得到陽(yáng)性結(jié)果。顯然，一個(gè)人群的臨床試驗(yàn)得出陽(yáng)性結(jié)果，并不一定適用于整個(gè)人群。這樣的例子還有很多。

同理，看看目前的他汀一級(jí)預(yù)防的相關(guān)試驗(yàn)。既然中危的病人也能從他汀治療中獲益，我們要進(jìn)一步搞清楚的是究竟是當(dāng)中的哪些人獲益了，而把所有的中危病人都給予他汀治療。

近日看到在AHA2016報(bào)告中，他汀君又“get”了一項(xiàng)新技能，“提高心臟驟停后結(jié)局”，厲害了他汀君。然而還是那句，高歌猛進(jìn)別忘了深耕細(xì)作。臨床醫(yī)生應(yīng)該追求的顯然不是給更多人吃更大劑量的他汀，而是給合適對(duì)的人吃合適劑量的他汀，并兼顧安全性及經(jīng)濟(jì)性。