人參皂甙藥理作用研究進(jìn)展

劉 睿，李 迪，李 勇

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191)

人參皂甙藥理作用研究進(jìn)展

劉 睿，李 迪，李 勇

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191)

人參是我國傳統(tǒng)名貴中草藥，皂甙為其主要活性成分。近年對人參皂甙的研究進(jìn)展及成果頗多，揭示了其在抗腫瘤、抗衰老、增加免疫、防治心血管疾病等方面的作用，本文將以近年來國內(nèi)外研究人參皂苷的報道為基礎(chǔ)，對其藥理作用等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步深入研究人參皂苷類藥物提供思路。

人參皂苷；藥理作用；研究進(jìn)展

作為一種名貴中草藥，人參在我國已有幾千年的應(yīng)用歷史，人參具有增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、抗衰老、抗輻射、抗疲勞等多種藥理活性，研究證實(shí)，這與人參含有的多種生物活性物質(zhì)有關(guān)，如人參皂甙、肽類、氨基酸、植物甾醇類、有機(jī)酸等，其中人參皂甙是迄今為止研究最多的活性物質(zhì)，有著顯著的生理活性[1]。人參皂甙均屬三萜類皂甙，主要分為三種：原人參二醇型，如人參皂甙Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rh2等；原人參三醇型，如人參皂甙Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1等；齊墩果酸型，如人參皂甙R0、Rh3等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂甙的代謝產(chǎn)物次甙及其甙元更容易被機(jī)體吸收入血，從而發(fā)揮更好的生物活性。因此，本文將在參考國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，對人參皂甙及其甙元的各種藥理活性進(jìn)行歸納整理，以期為人參皂甙藥用價值的充分利用及針對相關(guān)疾病的防治提供參考。

1 抗腫瘤作用

人參皂甙抗腫瘤的作用早已得到共識，大量研究證明其具有顯著的抗腫瘤活性，其中人參皂甙Rh2單體的抗腫瘤活性最強(qiáng)，Rg3次之。Rh2和Rg3有著很強(qiáng)的預(yù)防和抵抗癌癥的作用，臨床應(yīng)用方面配合手術(shù)和放化療治療效果明顯。研究證實(shí)，Rh2對腫瘤細(xì)胞的生長有抑制作用，可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的異常分化及抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用[3]。Rg3則可通過抗腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、抑制新生血管形成和提高機(jī)體免疫力等起到預(yù)防和抵抗癌癥的功效[4]。

樊光華等[5]研究人參皂甙Rh2(GS-Rh2)誘導(dǎo)肝癌Bel-7404細(xì)胞凋亡的作用，結(jié)果證實(shí)Rh2具有誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的Bel-7404細(xì)胞凋亡的作用，且細(xì)胞凋亡率隨Rh2濃度增高和作用時間延長而升高，這可能與細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。曾小莉等[6]研究表明，人參皂甙Rh2進(jìn)入胞內(nèi)后與胞核中的GR核受體結(jié)合，能通過抑制肝癌細(xì)胞PKCα和IGFIRβ表達(dá)來阻礙PKCα和IGFs-IGFIRβ介導(dǎo)的增殖信號傳導(dǎo)通路，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)其分化。樸麗花等[7]觀察了人參皂甙Rh2對人乳腺癌MCF7/Adr細(xì)胞侵襲和遷移的作用，發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rh2能夠減弱MCF7/Adr細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，這可能與人參皂甙能顯著降低MMP2、MMP9和NF-kB蛋白的表達(dá)有關(guān)。Nakata Hideyuki等[8]的細(xì)胞動力學(xué)研究表明，人參皂甙Rh2可將B16黑色素瘤細(xì)胞阻斷在細(xì)胞周期G1期，Rh2進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)S期細(xì)胞明顯減少、G1期細(xì)胞顯著增加，提示了Rh2對B16黑色素瘤細(xì)胞具有分化誘導(dǎo)的作用。

柯仕忠等[9]通過建立小鼠Lewis肺癌模型來探討人參皂甙Rg3的抗癌功效及其可能機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂甙Rg3可明顯提高小鼠非特異性及特異性免疫功能，使LLC細(xì)胞荷瘤小鼠體內(nèi)的免疫抑制現(xiàn)象得到明顯改善，顯著增加了脾臟CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞，提高了CD4+/CD8+比值，說明Rg3可通過增加CD4+T細(xì)胞數(shù)量而輔助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放γ-干擾素(IFN-γ)，從而起到抗癌的效應(yīng)，且研究中并未發(fā)現(xiàn)人參皂甙具有肝臟、胸腺和脾臟毒性。Kim J W等[10]通過研究人參皂甙Rg3對內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的抑制作用，證實(shí)了Rg3的抗腫瘤作用，研究顯示，當(dāng)Rg3作用于體外培養(yǎng)的EPCs時，EPCs的增殖、遷移和新生血管形成被有效抑制，且對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)依賴的P38/ERK新號級聯(lián)的磷酸化產(chǎn)生顯著干擾，有效抑制了EPCs的生長增殖，表明人參皂甙Rg3作為抗癌藥物有很大的應(yīng)用前景。

2 增強(qiáng)免疫作用

人參因具有強(qiáng)身健體的功效，自古以來便被人們當(dāng)做保健佳品。研究發(fā)現(xiàn)，人參主要通過阻止免疫功能低下引起的機(jī)體各種不良反應(yīng)，刺激機(jī)體恢復(fù)正常的免疫功能，并通過有效影響造血細(xì)胞祖細(xì)胞及造血細(xì)胞肝細(xì)胞，從而起到增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，提高機(jī)體的抵抗力的作用[11]。

呂夢捷等[12]針對人參皂甙Rbl對T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞行為的影響及其對缺血再灌注小鼠損傷的免疫學(xué)效應(yīng)展開了研究，通過體內(nèi)、體外一系列實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，終濃度為5、10、20μmol/L的Rbl對ConA刺激的調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tres)的表達(dá)及巨噬細(xì)胞的吞噬功能有著明顯的促進(jìn)作用，對ConA刺激的T淋巴細(xì)胞增殖、H2O2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的凋亡、LPS誘導(dǎo)的吞噬作用、巨噬細(xì)胞NO的產(chǎn)生、ION誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流和Ros的產(chǎn)生有著顯著地抑制作用，且在一定濃度范圍內(nèi)對小鼠淋巴細(xì)胞的體外活化及增殖有明顯的抑制作用，對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能有顯著調(diào)節(jié)作用。

張仲苗等[13]通過觀察人參皂甙Rg3對正常小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg3能增強(qiáng)體液免疫功能，部分增強(qiáng)非特異性免疫功能，增加小鼠血清溶血素含量和抗體生成細(xì)胞數(shù)量，在體外可提高NK細(xì)胞的吞噬活性。Wu R等[14]對人參皂甙Rg3的兩種立體異構(gòu)體20(S)-Rg3和20(R)-Rg3分別進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，20(S)-Rg3和20(R)-Rg3均可對肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤H22的生長產(chǎn)生顯著的抑制作用，抑制率分別為23.6%和40.9%。用這兩種異構(gòu)體干預(yù)后荷瘤小鼠的免疫功能明顯提高，但20(R)-Rg3的效果比20(S)-Rg3更為顯著，說明20(R)-Rg3用于治療癌癥或其他免疫介導(dǎo)的疾病更為有效，這可能與輔助性T細(xì)胞Th1型的刀豆蛋白誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的增殖和刺激白細(xì)胞介素-2和干擾素-γ的水平增強(qiáng)有關(guān)。

Xiaoming S等[15]發(fā)現(xiàn)給滅活H3N3亞型流感病毒誘導(dǎo)的小鼠行人參皂甙Re干預(yù)后，可以顯著增加小鼠血清IgG、IgGl、IgG2a及IgG2b等特異性抗體的活性，小鼠體液免疫指數(shù)(HI)、淋巴細(xì)胞增殖程度及輔助性T細(xì)胞活性得到了明顯提高，證實(shí)人參皂甙Re對機(jī)體的特異性免疫和非特異性免疫均具有重要調(diào)節(jié)作用。

3 對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

大量研究表明，人參皂甙可以增強(qiáng)心肌收縮力、保持心肌細(xì)胞膜的完整性，對保護(hù)心血管系統(tǒng)及防治動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病有著顯著的功效。

Wang Y等[16]研究了人參皂甙Rb3(Rb3的)對高血壓大鼠血管內(nèi)皮的保護(hù)作用及其可能機(jī)制，結(jié)果顯示，人參皂甙Rb3可顯著增強(qiáng)SHR腎動脈環(huán)內(nèi)皮舒張，抑制內(nèi)皮收縮，減少活性氧的產(chǎn)生和抑制NOX-2、NOX-4和P67(PHOX)的表達(dá)水平；顯著降低了血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的WKY大鼠動脈環(huán)中NOX-2和NOX-4的表達(dá)和抑制了血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和NOS的磷酸化；明顯抑制了高血壓患者腎動脈環(huán)或經(jīng)血管緊張素Ⅱ治療后產(chǎn)生的動脈環(huán)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。提示人參皂甙Rb3可通過抑制NADPH氧化酶的過度表達(dá)、降低活性氧的過度產(chǎn)生及提高NO的生物利用度，來修復(fù)高血壓患者體內(nèi)動脈環(huán)的血管內(nèi)皮損傷，即人參皂甙Rb3可降低高血壓患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平和保護(hù)血管內(nèi)皮免受損傷。Wang T等[17]研究則觀察到人參皂甙Rb3對正常生理?xiàng)l件下的血管平滑肌增殖無顯著影響，但對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用。Chen H等[18]對人參皂甙Rg1是否具有對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的血管重塑和保護(hù)器官免受損傷的功能進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Rgl可通過改變血管壁厚度和降低管腔直徑來起到血管重塑的作用，而減緩心臟和腎臟損害的部分原因是通過對心臟和腎小球的結(jié)構(gòu)改變起到改善防治作用。

劉曉敏等[19]建立了大鼠心肌缺血再灌注損傷(MIRI)模型，分別對人參皂甙Rb3及Rb2組合物(G-Rb3/Rb2)和人參皂甙(G-Rb3)對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，G-Rb3/Rb2和G-Rb3對大鼠心肌缺血再灌注損傷均具有顯著的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)；G-Rb3/Rb2與G-Rb3均具有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，可能通過抗氧化應(yīng)激、影響凋亡的內(nèi)源性和外源性途徑及PI3K/AKT通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對心肌缺血再灌注早期損傷的保護(hù)作用；G-Rb3/Rb2與G-Rb3通過降低PTEN，激活PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提高AKT磷酸化活性，激活抗凋亡基因GSK-3β、Bcl-2，抑制促凋亡基因Bax發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用；G-Rb3/Rb2對心肌缺血再灌注損傷早期的保護(hù)作用與G-Rb3并無顯著差異，提示G-Rb3/Rb2具有開發(fā)為防治MIRI新藥的價值。

4 抗衰老作用

隨著老齡化社會的到來，衰老與抗衰老成為醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。天然藥物在抗衰老方面具有獨(dú)特的作用，而人參自古以來便被視為延年益壽的保健佳品，而其活性成分人參皂甙則可通過發(fā)揮抗氧化作用及對機(jī)體其他系統(tǒng)如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等的調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮抗衰老作用[20]。

霍玉書等[21]于1984年進(jìn)行了一項(xiàng)人參果皂甙抗衰老的臨床研究，治療組口服人參果皂甙150mg/d，2個月后進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，人參果皂甙對改善衰老癥狀、調(diào)整血漿E2/T的比值、降低膽固醇、降低高血糖患者的血糖水平等均有良好的效果，且與口服人參果皂甙治療前相比，治療組有84.2%各項(xiàng)癥狀得到明顯改善，與雙盲對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。陳俊霖等[22]觀察了人參莖葉總皂甙干預(yù)后衰老小鼠體內(nèi)抗氧化水平和皮膚組織的改變，并在細(xì)胞水平探討了人參皂甙單體Rg1和Rbl對中波紫外線(UVB)誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCTa)損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示，人參莖葉總皂甙干預(yù)可顯著提高衰老小鼠全血中CAT、GSH一的Px及皮膚組織勻漿中SOD的活性，顯著降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MAD的含量，顯著增加皮膚組織中輕脯氨酸和真皮內(nèi)膠原纖維及彈力纖維的含量；人參皂甙單體Rgl和Rbl能夠顯著提高因中波紫外線輻射減少的細(xì)胞存活率和抑制因中波紫外線輻射而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，從而最終發(fā)揮抗皮膚衰老作用。Kim Y H等[23]發(fā)現(xiàn)，人參皂甙Rb2比Rb1提高機(jī)體超氧化物歧化酶(SOD)活性的能力更強(qiáng)，Rb2主要通過作用于轉(zhuǎn)錄因子AP2結(jié)合位點(diǎn)來激活體內(nèi)SOD1基因，提高了機(jī)體SOD的活性，從而發(fā)揮清除機(jī)體自由基作用。

5 抗疲勞作用

不管是在運(yùn)動賽場上還是日常生活中，疲勞都嚴(yán)重影響著人們的生活健康。研究證實(shí)，人參皂甙可通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化對機(jī)體的傷害，提高乳酸脫氫酶活性和對抗環(huán)磷酰胺所致的機(jī)體免疫力下降等途徑，從而達(dá)到抗疲勞的效果[24-25]。

Yu S H等[26]評估了人參皂甙單體Rg1對運(yùn)動性力竭誘導(dǎo)的骨骼肌氧化應(yīng)激損傷的防治效果，結(jié)果顯示，Rg1干預(yù)組脂質(zhì)過氧化程度、氧化應(yīng)激程度顯著低于對照組，血清丙二醛濃度、還原型谷胱甘肽濃度、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性與對照組相比差異顯著，說明人參皂甙Rg1能加強(qiáng)骨骼肌抗氧化防御系統(tǒng)及減輕力竭運(yùn)動引起的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激對機(jī)體的傷害。Joo S S等[27]通過體外實(shí)驗(yàn)探索了人參皂甙Rb1和Rg1對與慢性炎癥相關(guān)的促炎細(xì)胞因子、一氧化氮的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，Rb1對一氧化氮和促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生具有顯著的抑制作用，Rg1則具有相反效果，即可促進(jìn)一氧化氮和促炎細(xì)胞因子的釋放，但當(dāng)Rb1和Rg1以相等劑量聯(lián)合干預(yù)時，Rb1可以抵消Rg1刺激一氧化氮和細(xì)胞因子釋放的作用，且Rb1和Rg1的聯(lián)合干預(yù)(濃度為250μg/mL)可以上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)蛋白bcl-2和Bax蛋白基因的表達(dá)。

6 其他作用

6.1 抗抑郁作用

抑郁癥的發(fā)病機(jī)理尚不明確，臨床上也缺乏有效的治療藥物，近年來從天然中草藥中開發(fā)新的抗抑郁藥越來越受到人們的重視，大量研究表明，人參皂甙具有通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而達(dá)到抗抑郁功效[28-30]。為了驗(yàn)證人參皂甙抗抑郁的能力，Xu C等[31]運(yùn)用懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和腦損傷模型-嗅球切除模型來進(jìn)行20(S)—原人參二醇(20(S)-PPD)抗抑郁的效果研究，發(fā)現(xiàn)常用抗抑郁藥氟西汀相比PPD具有相似的抗抑郁效果，且PPD可抑制大腦過度氧化應(yīng)激反應(yīng)和血清皮質(zhì)酮濃度的增高，還可顯著提高大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，且未發(fā)現(xiàn)PPD有干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的現(xiàn)象，而氟西汀則無以上效果。

6.2 抗病毒作用

病毒嚴(yán)重危害著人類的健康，病毒病每年引起大量人和動物的死亡，但針對病毒病的治療藥物很少。梅少林等[32]研究表明，人參皂甙Rg3對正常傳代Vero細(xì)胞及小鼠脾細(xì)胞增殖無毒性作用，能促進(jìn)體內(nèi)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)NK細(xì)胞毒活性，提高Th1型細(xì)胞因子水平，并具有體外抗單純皰疹病毒活性的作用，證實(shí)人參皂甙Rg3對單純皰疹病毒性腦炎的具有顯著的治療作用。褚秀玲等[33]以馬立克氏病毒(MDV)為模型，對人參皂苷抗馬立克氏病毒(MDV)的作用及效果進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比在安全濃度下中低濃度人參皂苷衍生物1、3、5、7、8具有以下作用：對細(xì)胞具有顯著的促增殖作用；對MDV造成損傷，并且損傷程度隨作用時間的延長而加重；可以減輕病毒對細(xì)胞的損傷程度，降低單位視野中的病毒粒子數(shù)，且經(jīng)修飾后的人參皂苷衍生物7具有更高的抗病毒活性；可以減少臟器腫瘤的發(fā)生率，減輕免疫器官的損傷，抑制病毒抗原的表達(dá)，延緩MDV病理過程的發(fā)生，降低病理變化的程度。

大量研究證實(shí)，人參皂甙不僅可以廣泛應(yīng)用于抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防治心血管疾病、抗疲勞等方面的治療，還具有多種保健作用。但有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用人參皂甙Rb1對SD大鼠受孕第9.5d的胚胎進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)胚胎的心臟、四肢、眼及關(guān)節(jié)的發(fā)育速度減緩，顱臀長度和體節(jié)數(shù)量減少[34]。這提示人參皂甙很可能具有生育毒性，雖然該研究只是初步研究，也未在其他動物身上進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)室很多數(shù)據(jù)也不明確，但仍值得引起注意。同時，現(xiàn)有研究也未完全明確人參皂甙化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效作用之間及干預(yù)劑量與藥效發(fā)揮之間的具體關(guān)系，在接下來的研究中應(yīng)該針對這幾方面及人參皂甙是否真的具有致畸作用開展系統(tǒng)深入的研究，以便人參皂甙更好地應(yīng)用于身體保健和疾病治療。◇

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(責(zé)任編輯 李婷婷)

Research Progress on Pharmacological Effects of Ginsenoside

LIU Rui，LI Di，LI Yong
(Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China)

Ginseng is a representative crude drug in traditional Chinese medicine，and its main active component is ginsenoside.There are great progress and many outcomes of the studies about ginsenoside，which indicates its effects in immune system，anti-tumor，anti-aging，resistance to oxidation，anti-virus and other pharmacological effects.According to domestic and foreign research reports of ginsenoside in recent years，this article reviewed main pharmacological effects of ginsenosides，and provided relevant information for its further development and utilization.

ginsenoside；pharmacological effect；research progress

劉睿(1991— )，女，在讀碩士研究生，研究方向：營養(yǎng)與疾病。

李勇(1958— )，男，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)與疾病。