支氣管哮喘氣道炎癥發(fā)病機制及針刺調節(jié)的研究進展

韓君萍++李雙++趙葉++楊金華++虞躍躍++孫娜++崔建美

【摘要】支氣管哮喘是一種由多種因素誘發(fā)的變態(tài)反應性疾病，以氣道高反應性和慢性氣道炎癥為特征。支氣管哮喘嚴重威脅人類的健康，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，其發(fā)病機制至今不完全清楚，但氣道炎癥在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起至關重要作用。筆者對支氣管哮喘氣道炎癥發(fā)病機制及針刺調節(jié)的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】支氣管哮喘；氣道炎癥；針刺

【中圖分類號】R562.2+5【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）21-0019-05

Abstract：

Keywords：

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細胞（嗜酸粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞和氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]， 并且以氣道慢性炎癥、尾道高反應性和不可逆性氣道重塑為特點，但其發(fā)病機制至今尚不清楚。氣道炎癥是支氣管哮喘最基礎的病理改變，氣道高反應、可逆性氣流受限及氣道重塑往往是氣道炎癥所引起的級聯反應。氣道慢性炎癥學說認為盡管哮喘在緩解期可能沒有任何癥狀和體征，但氣道炎癥始終存在[2]。因此不管是在哮喘的急性發(fā)作期還是在慢性緩解期，控制氣道炎癥都是治療哮喘的關鍵。

1支氣管哮喘氣道炎癥的發(fā)病機制

11嗜酸性粒細胞浸潤在哮喘發(fā)病中的作用嗜酸性粒細胞（EOS）是哮喘氣道炎癥的關鍵效應細胞，以氣道組織內嗜酸細胞浸潤和增多為特點。EOS 在哮喘氣道炎癥和氣道高反應性中起著中心作用。EOS被激活后能釋放許多介質和細胞因子，包括脂類介質、氧自由基、白三烯、白細胞介素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等，參與炎癥反應，并釋放具有細胞毒性的蛋白質顆粒，如嗜酸性細胞陽離子蛋白、嗜酸性細胞神經毒素、嗜酸性細胞過氧化物酶以及主要堿基蛋白等，這些毒性蛋白顆粒引起氣道上皮損傷，使氣道上皮剝離和氣道高反應性[3]。研究表明[4]，哮喘外周血和支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞數量與哮喘嚴重度呈顯著相關性。同時活化的嗜酸性粒細胞具有激發(fā)Th2反應的能力，因此阻斷嗜酸性粒細胞生成及活化過程可能成為治療哮喘的另一種途徑。

12肥大細胞（MC）在哮喘發(fā)病中的作用肥大細胞是一種非特異性免疫細胞。在肺組織中主要分布在小支氣管粘膜下層、粘膜層的微血管周圍，其中粘膜中的肥大細胞對速發(fā)性哮喘的發(fā)生有重要意義。目前認為，肥大細胞驅動過敏反應，抗原誘導肥大細胞表面FceRI受體分子的聚集，引發(fā)肥大細胞釋放炎癥介質[5]。MC被激活后脫顆粒釋放的類胰蛋白酶能高效誘導中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤、增加氣道微血管通透性、刺激氣道上皮細胞釋放組織胺、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-A） 、白三烯（LTs） 、前列腺素 D2、血小板活化因子（PAF） 、IL-8 等多種生物活性成分和炎性介質[5]。Pelaia等[6]證實肥大細胞通過釋放顆粒狀炎性介質如五羥色胺、前列腺素 D2、leukotriene（LT） C4，誘發(fā)支氣管重塑、粘膜炎性滲出、粘膜上皮出血等哮喘各種病理表現，阻斷上述炎性介質的釋放則會減輕病變早期肺功能的損害。研究表明[7]，在哮喘炎癥的早期階段，過敏原暴露誘發(fā)呼吸道肥大細胞釋放化學介質 ，隨后導致嗜酸性粒細胞，嗜堿性粒細胞和單核細胞發(fā)生募集現象。

13T淋巴細胞在哮喘發(fā)病中的作用哮喘的機理是I型超敏反應。在免疫應答過程中，T淋巴細胞是炎癥細胞因子分泌的最重要來源細胞，特別是輔助性T細胞（Th）。Th細胞包括Th1和Th2細胞，以及最新發(fā)現促炎的Th17和抑炎的Treg細胞[8]。目前認為，Th1 /Th2失衡如Th1型細胞因子減少，Th2型細胞因子增加是哮喘發(fā)病的一個重要機制[9]。Th1/Th2 失衡不僅影響哮喘的發(fā)病，而是在整個氣道炎癥過程乃至氣道重塑發(fā)生過程中，都起著極其重要的作用。Th17、Treg也存在這一種平衡。IFN-γ、IL-4是Th1/Th2的特征性細胞因子，它們之間的相互作用維持著Th1/Th2的平衡。Th1細胞分泌IFN-γ等細胞因子促進Th0細胞向Th1分化，IFN-γ可拮抗IL-4的作用，抑制Th2型細胞因子的分泌； Th2 細胞分泌IL-4等細胞因子，抑制IFN-γ的分泌，促進Th0細胞向Th2分化，并促進Th2型細胞因子分泌[9]。哮喘疾病中Th1型細胞因子如IFN-γ、IL-2等減少，Th2型細胞因子如IL-4、IL-5等增加。有研究表明[10]，哮喘患者Th1細胞功能下降，數目減少，Th2 細胞功能異常增高，數目明顯增多并可導致大量炎性因子生成，參與哮喘的炎性反應。

14樹突狀細胞（DC）在哮喘發(fā)病中的作用樹突狀細胞 （Dendritic Cell， DC） 是目前已知功能最強的專職抗原呈遞細胞，是非特異免疫和特異性免疫的聯系橋梁， 在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起著重要的作用[11]。哮喘的發(fā)病機制之一是樹突狀細胞介導的II型輔助性T細胞優(yōu)勢應答，Th1/Th2功能失衡，導致嗜酸粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞聚集并釋放促炎因子，引起氣道炎癥。有研究表明[12]，分布于氣道上的DC與吸入的變應原相遇，參與始動免疫球蛋白IgE的合成，然后DC遷移至引流淋巴結，并在此提呈抗原給T或B細胞。DC不僅能誘導吸入性抗原致敏，而且還能顯著刺激初始型T細胞增殖分化，從而誘導對吸入抗原的Th1/Th2免疫應答偏移，而且在調節(jié)T細胞免疫應答、維持氣道炎癥和免疫耐受等方面都起著重要的作用。因此DC在哮喘發(fā)病機制中占有重要的地位。

15氣道平滑肌細胞在哮喘發(fā)病中的作用研究表明，在哮喘中，氣道平滑肌在表型、結構和功能上具有可塑性，它不僅對神經源信號與炎癥介質產生收縮反應，還具有合成分泌的功能，在腫瘤壞死因子α、γ干擾素或白介素1β等炎性因子的誘導下可分泌和表達多種細胞因子、趨化因子、細胞黏附分子等免疫調節(jié)介質[13]，參與氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑的發(fā)生與發(fā)展。氣道平滑肌細胞具有兩種表型分別是收縮型和增殖、合成型。其中收縮型具有收縮性質，無增殖和遷移能力；增殖、合成型能夠合成分泌及表達多種活性物質，具有增殖、遷移和游走能力，主要存在于原代培養(yǎng)細胞及發(fā)育不成熟的肺組織中。研究發(fā)現在哮喘發(fā)病中，氣道平滑肌細胞表型由收縮型變?yōu)樵鲋?、合成型，細胞的有絲分裂活性增強，細胞中和合成相關的細胞器表達增多，收縮蛋白及相關激酶的表達發(fā)生變化[14-15]，主動釋放多種細胞因子、趨化因子、細胞黏附分子等，參與哮喘氣道炎癥反應、氣道重塑和氣道高反應。

16細胞因子在哮喘發(fā)病中的作用

161白介素（IL）白介素-4（IL-4）是由TH0細胞所產生的，可誘發(fā)TH0細胞向TH2細胞轉化。IL-4是B細胞的生長因子，其作用在B淋巴細胞上，刺激B淋巴細胞產生免疫球蛋白E（IgE）；IL-4還可通過B細胞對T細胞的抗原提呈作用，促進IgE介導體液免疫應答，也就是由免疫球蛋白M（IgM）轉變?yōu)槊庖咔虻鞍譋（IgE），從而引誘哮喘疾病的發(fā)生[16]。IL-4水平的升高和哮喘嚴重程度存在密切關系，研究表明[17-18]IL-4因子對炎性反應細胞影響最大，可誘導釋放出嗜酸粒血細胞及炎性反應因子，也可以上調某些趨化因子和黏附分子的表達，促使T細胞、EOS和嗜堿性粒細胞趨化到炎癥局部，逐級放大炎癥最終導致哮喘發(fā)作。白介素-5（IL-5）是由EOS、肥大細胞和TH2細胞產生，具有選擇性刺激EOS增值、募集、浸潤、遷移到呼吸道并釋放出某些細胞毒性蛋白，如陽離子蛋白（ECP）、主要堿性蛋白（MBP）炎性介質，如血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT），從而引起氣道上皮細胞發(fā)生損傷以及氣道高反應[19]。IL-5主要通過對EOS的作用介導哮喘的發(fā)病，可能與哮喘慢性炎癥存在有關[20]。而IL-5同IL-4刺激B細胞合成IgE，還能促進EOS分化、成熟，促進EOS脫顆粒，釋放具有細胞毒性的蛋白和毒素，同時又能抑制EOS凋亡，延長EOS生存周期。因IL-5能對氣道炎癥部位EOS活性和侵潤調節(jié)起到重要作用，所以IL-5成為篩選新型的抗哮喘疾病藥物的一個重要靶點，從而使抗哮喘疾病藥物的研究目標變?yōu)槟芤种艻L-5生成、阻止IL-5受體表達以及活化、尋找相應配體拮抗劑來治療哮喘，將為哮喘治療提供一個新的途徑。

162嗜酸性粒細胞特異性趨化因子（Eotaxin）Eotaxin可由上皮細胞、纖維細胞、平滑肌細胞以及Eos等多種細胞產生，在肺內主要由支氣管和肺泡上皮所產生，屬于C-C化學激活劑家族成員，是一種Eos化學激動劑。Eotaxin 對 Eos 具有選擇性的趨化作用[21]。Eotaxin能惟一選擇性地與 EOS表面表達的C-C家族趨化因子受體-3（CCR-3）結合，從而趨化Eos向炎癥部位聚集[22]，引起局部的Eos炎癥，而CCR-3主要表達在Eos上。Mattoli 等[23]發(fā)現哮喘患者支氣管粘模 Eotaxin表達增多，且表達 Eotaxin mRNA 的細胞數與嗜酸粒細胞計數及與氣道反應性和癥狀評分顯著相關，在 Eotaxin 表達增強同時，嗜酸粒細胞上的特異性受體 CCR3 的表達也同步增強。Eotaxin 還可影響Eos其他功能， 它能激活Eos 呼吸爆發(fā)并釋放氧自由基，并促使 Eos 脫顆粒， 釋放白三烯和Eos神經毒素（EDN）， 從而導致呼吸道上皮細胞的損傷和氣道高反應的形成。并在Th2細胞因子作用下，共同促進哮喘氣道炎癥。Han等[24]的研究表明 IL-5具有促Eotaxin表達的作用，可誘導嗜酸粒細胞Eotaxin mRNA表達增強。陳妙等[25]研究表明IL-4對Eotaxin有刺激作用，哮喘急性發(fā)作患兒血漿IL-4含量和血清Eotaxin 含量呈正相關，提示兩者具有量效關系。

163RANTES調節(jié)激活正常T細胞表達和分泌細胞因子（RANTES）是一種重要的嗜酸性粒細胞相關的趨化因子，主要來源于淋巴細胞、上皮細胞和 Eos ，不僅對嗜酸性粒細胞具有特異的趨化活性，而且也參與嗜酸性粒細胞的活化過程。在哮喘的變態(tài)反應性炎癥中，RANTES一方面促使嗜酸性粒細胞從骨髓中釋放；另一方面，局部釋放的RANTES可以募集嗜酸性粒細胞遷移至氣道組織中，使嗜酸性粒細胞作為主要的效應細胞形成氣道的炎性病變；有研究證實 RANTES 的表達升高與氣道炎癥的嚴重程度相關[26]。研究表明[27]哮喘患者氣管上的大多數樹突細胞和單核細胞中RANTES mRNA的表達增加。它屬于C-C家族趨化因子成員，能與 Eos表面C-C家族趨化因子受體-3（CCR-3）結合， 從而選擇性地趨化Eos向氣道炎癥部位募集， 產生氣道粘膜Eos炎癥[28]。

164TGF-β1轉化生長因子β1（TGF-β1） 是較強的促纖維化因子，與氣道上皮細胞增生、上皮下膠原沉積和纖維化有關，能由肺部的多種細胞生成，如巨噬細胞、血小板、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、激活的T淋巴細胞和上皮細胞，在氣管壁包括它的上皮組織以及肺泡巨噬細胞[29]，在mRNA和蛋白質水平均有表達。TGF-β1 是目前發(fā)現最強的促纖維化因子，研究發(fā)現[30]哮喘患者支氣管上皮、粘膜中 TGF-β1 表達顯著增高，TGF-β1 是一個能調節(jié)多種細胞生長、分化和細胞周圍基質環(huán)境的多功能因子，它與哮喘炎癥的發(fā)生和消退、哮喘氣道炎和重塑有密切的關系 。TGF- β1調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡，各種細胞的黏附和遷移，促進細胞外基質蛋白合成。有研究顯示[29]，對過敏性哮喘患者行支氣管粘膜活檢和BALF檢查中均可見TGF-β1表達，且與正常人相比，水平明顯升高。

2針刺治療哮喘的作用

哮喘的治療，現代醫(yī)學主要以抗炎和解疫治療為主，糖皮質激素是目前防治哮喘最有效的藥物，但是長期應用糖皮質激素，副作用較大，且容易形成激素依賴[31]。中藥治療哮喘具有療效顯著、副作用小的特點，但因其煎煮繁瑣、味道苦大多數患者不易接受中藥治療。目前針灸治療哮喘的臨床報道大量出現于各類期刊？針灸療法相對于藥物治療具有見效快、療效佳、費用低、副作用小等優(yōu)點。針灸治療哮喘歷史久遠，臨床經驗豐富，療效顯著日益受到高度重視。在過去，研究者提出了一系列的假說來解釋哮喘發(fā)病的機制。目前可概括為氣道免疫-炎癥機制、神經調節(jié)機制及氣道重構。而針刺治療哮喘的機制也可分為三種情況[32]。

21氣道炎癥機制目前針刺治療哮喘所取的穴位肺俞、定喘、大椎主要分布于背叢神經節(jié)（C7～T4），而后者可能作為刺激劑參與氣道炎癥反應。哮喘具有復雜的氣道炎癥反應機制，其炎癥反應與神經系統激活氣道有著復雜的關系[33]。哮喘氣道神經源性炎癥與神經營養(yǎng)因子有關，這些神經營養(yǎng)因子主要包括神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子、白血病抑制因子（LIF）等[34]。有研究指出[35]，神經因子 NGF 和 LIF 可以增強 P 物質及其受體神經激肽1受體（NK-1R）表達。P 物質是神經源性氣道炎癥的有效介質。有研究發(fā)現，哮喘小鼠的支氣管上皮細胞與普通小鼠相比有高表達的 NGF、LIF 和 NK1R 水平[34]。研究表明[36]，位于背部神經節(jié)區(qū)域的穴位當受到刺激后，背根神經節(jié)的吸收功能受到阻礙，結果從上皮細胞、免疫細胞、炎癥細胞合成并遞送到背根神經節(jié)的神經營養(yǎng)因子被抑制。因此P物質的合成和釋放減少，導致哮喘相關氣道炎癥水平的下調，如氣道平滑肌的收縮、黏液高分泌、毛細血管滲漏、炎癥介質的釋放以及氣道高反應性的加重。但亦有研究指出[37]，針刺可能對神經營養(yǎng)因子的遞送無明顯影響，可能是直接抑制背根神經節(jié)P物質的合成和釋放。

22神經生物心理機制哮喘是一種與精神心理相關的慢性疾病。研究表明[38]，焦慮、抑郁等心理因素可直接或間接誘發(fā)或加重患者的哮喘急性發(fā)作。，哮喘的嚴重程度與焦慮、抑郁癥狀的嚴重程度呈正相關[39]。針刺療法在治療焦慮、抑郁癥領域已有較廣泛的應用，并且取得了良好的療效，而且具有一定的潛力和優(yōu)勢。其機理大多認為是針刺穴位作用于神經系統，進而引發(fā)一系列細胞因子等代謝變化，以對抗焦慮、抑郁[40]。有研究指出，針刺治療哮喘可能通過改善哮喘患者伴有的焦慮、抑郁情緒來改善哮喘癥狀[36]。

23氣道重構氣道重構的組織學特征包括上皮下纖維化，平滑肌細胞增殖，杯狀細胞和黏液腺增生、肥大和血管生成等。其中氣道平滑肌細胞增殖在哮喘氣道重構中占有十分重要的地位。研究證實細胞內鈣離子濃度變化是觸發(fā)細胞增殖信號轉導的始動因素[41]。細胞內鈣離子濃度增高刺激氣道平滑肌細胞生長引起支氣管壁增生肥厚[42]。T 型鈣通道的過量表達通過提高與細胞周期有關的蛋白質的表達刺激細胞周期的進程從而促進細胞增殖[43]，提示支氣管平滑肌細胞上的 T 型鈣通道在哮喘氣道重構機制中起重要作用。楊永清等[44] 將32 只大鼠隨機分為正常組、模型組、針刺組和假針刺組，對后3組均造模構建哮喘模型，其結果表明，針刺能抑制哮喘氣道重構，降低氣道阻力，抑制氣道平滑肌增生，其機制可能與抑制氣道平滑肌細胞 T 型鈣通道蛋白尤其是 Cav31 蛋白表達水平有關。針刺治療哮喘可能與調節(jié)氣道平滑肌T型鈣通道表達相關。

綜上所述，支氣管哮喘威脅著人們的生命健康，但哮喘的發(fā)病機制至今尚不清楚。近年來針灸治療哮喘的作用機制研究日益深入且成果明顯，未來的發(fā)展空間亦十分廣闊。

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（編輯：梁志慶）