正天丸聯(lián)合尼莫地平治療血瘀阻絡(luò)型偏頭痛療效及對血液流變學(xué)、血管活性物質(zhì)影響研究*

梁天山，吳艷華，李 慧，徐 念

廣州市紅十字會醫(yī)院(廣州 510220)

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·臨床報道·

正天丸聯(lián)合尼莫地平治療血瘀阻絡(luò)型偏頭痛療效及對血液流變學(xué)、血管活性物質(zhì)影響研究*

梁天山，吳艷華，李 慧，徐 念

廣州市紅十字會醫(yī)院(廣州 510220)

目的: 觀察正天丸聯(lián)合尼莫地平治療血瘀阻絡(luò)型偏頭痛的療效及對血液流變學(xué)、血管活性物質(zhì)的影響。方法: 將納入研究的167例血瘀阻絡(luò)型偏頭痛發(fā)作期患者抽簽隨機(jī)分為觀察組(87例)和對照組(80例)。對照組給予生活干預(yù)及尼莫地平治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用正天丸治療。治療3個月，觀察兩組療效及血液流變指標(biāo)[全血黏度(高切、低切)、血漿黏度]、血漿血管活性物質(zhì)(TXB2、ET-1、NO、DA、5-HT)變化。結(jié)果: 觀察組總有效率93.10%，對照組有效率77.50%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、HCT均明顯下降(P<0.05)；兩組TXB2、ET-1明顯下降而NO、DA、5-HT明顯上升(P<0.05)，且觀察組上述各指標(biāo)變化幅度更大，兩組各指標(biāo)同期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:正天丸可顯著提高血瘀阻絡(luò)型偏頭痛的臨床療效，作用機(jī)制應(yīng)與改善血液流變及血管活性物質(zhì)水平有關(guān)。

偏頭痛是臨床常見慢性病，如不能有效治療則易反復(fù)發(fā)作，且有進(jìn)行性加重的可能，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作。新近研究[1]顯示，該類患者存在明顯的腦微循環(huán)障礙，這與中醫(yī)所謂“久病則血瘀”的認(rèn)識有異曲同工之妙。正天丸為治療偏頭痛的常用中成藥。筆者近年來采用其聯(lián)合尼莫地平治療了87例血瘀阻絡(luò)型該病患者，在觀察療效的同時嘗試分析該療法的作用機(jī)制,現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 全部研究病例來源于2013年10月至2015年10月我科門診以及住院治療的偏頭痛患者，癥見：頭痛反復(fù)發(fā)作，部位為一側(cè)或雙側(cè)頂部、額顳部、枕部，疼痛性質(zhì)為搏動性疼痛、鈍痛、刺痛等，均符合2013年國際頭痛協(xié)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。選擇病程超過1年、近3個月每月發(fā)作1次且中醫(yī)辨證屬于《頭風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]中血瘀阻絡(luò)型的發(fā)作期病例納入研究。共167例納入研究，抽簽隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組87例，其中男36例，女51例,年齡21～65歲，平均年齡(43.17±17.85)歲，病程1～9年，平均病程(5.43±3.64)年。對照組80例，其中男34例，女46例，年齡20～64歲，平均年齡(42.64±19.53)歲，病程1～10年，平均病程(5.16±3.85)年。兩組性別、年齡及病程比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

2 方 法 所有病例納入后均進(jìn)行健康教育，囑飲食節(jié)制、作息規(guī)律并適量運動。均給予尼莫地平(國藥準(zhǔn)字：H20003010)，用法為：30 mg/次，每日3次口服。對照組即按照上述方法治療，觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上給予正天丸(國藥準(zhǔn)字：Z44020711)，用法：口服，6 g/次，3次/d。

兩組均連續(xù)治療3個月，期間不使用其他治療偏頭痛的藥物。

3 觀察指標(biāo) ①一般情況:主要為頭痛發(fā)作頻率、程度及間隔時間。②血液流變學(xué)：全血黏度(高切、低切)、血漿黏度,采用賽科希德 SA-6000全自動血流變分析儀檢測。③血漿血管活性物質(zhì)：5-羥色胺(5-HT)、血小板血栓烷B2(TXB2)、多巴胺(DA)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。ET-1、NO采用放射免疫法測定，試劑盒產(chǎn)自南京聚力公司；DA檢測采用熒光法，在RF-5000型熒光分光光度計上檢測；TVB2檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒產(chǎn)自上海亞都生物技術(shù)研究所；5-HT檢測采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒產(chǎn)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的療效標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：頭痛及伴隨癥狀完全消失；顯效：頭痛及伴隨癥狀顯著好轉(zhuǎn)，頭痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間減少2/3以上；有效：頭痛及伴隨癥狀有所好轉(zhuǎn)，頭痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間減少1/3以上；無效:臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，頭痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間減少不足1/3甚至增加。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 觀察組總有效率93.10%，對照組有效率77.50%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

注：與對照組比較，△P<0.05

2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血流變指標(biāo)：全血黏度(高切、低切)、血漿黏度水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)均明顯下降(P<0.05)，且觀察組變化幅度更大，兩組各指標(biāo)同期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較(mPa·s)

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

3 兩組治療前后血清血管活性物質(zhì)水平比較 治療前，兩組血清血管活血物質(zhì)TXB2、ET-1、NO、DA、5-HT水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組ET-1、TXB2明顯下降而DA、5-HT、NO明顯上升(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)變化幅度更大，兩組各指標(biāo)同期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后血清血管活性物質(zhì)水平比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

討 論

偏頭痛的病因尚未完全闡明，但近年來發(fā)現(xiàn)該病患者存在明顯的腦微循環(huán)障礙，故改善腦循環(huán)成為主要治療思路之一[1]。腦微循環(huán)障礙與多種因素有關(guān)，如：血液流變學(xué)異常改變使血液黏稠度增加、血管活性物質(zhì)水平異常使血管舒縮功能障礙均是重要原因[4]，這兩類指標(biāo)的變化可客觀的體現(xiàn)腦微循環(huán)狀態(tài)的改變，本研究通過觀察它們變化可嘗試分析正天丸的作用機(jī)制。本研究觀察的血管活性物質(zhì)指標(biāo)共5個，它們先后參與了顱血管先收縮后舒張的過程，它們在偏頭痛中的作用如下：①5-HT：5-HT與偏頭痛的關(guān)系最受重視，在偏頭痛先兆期其在循環(huán)中的水平升高而在發(fā)作期明顯降低，當(dāng)循環(huán)中5-HT低水平時收縮血管作用消失，故而顱外動脈擴(kuò)張、腦血流顯著增加而出現(xiàn)頭痛[5]。與此同時，釋放出的5-HT引起血管通透性增加、血漿成分激肽、前列腺素等外滲，進(jìn)一步加重了頭痛[6]。②ET-1：ET-1在偏頭痛發(fā)作期參與了血管收縮，在該期其水平明顯升高。③TXB2：TXB2為血栓素A2(TXA2)的代謝產(chǎn)物，后者具有收縮血管的作用，TXB2在偏頭痛發(fā)作期水平升高提示較多TXA2參與了血管收縮過程。④DA：DA能神經(jīng)末梢支配腦內(nèi)血管舒縮，偏頭痛發(fā)作期其水平下降可引起血管舒張，可能參與頭痛的發(fā)生。⑤NO：NO為血管舒張因子，其在偏頭痛發(fā)作期處于較低水平。可見有效調(diào)節(jié)這些血管活性因子水平可促進(jìn)血管舒縮功能的恢復(fù)，對改善腦微循環(huán)有益，本研究所用尼莫地平被認(rèn)為可通過緩解腦血管痙攣、抑制致痛物質(zhì)的釋放、調(diào)節(jié)血管舒縮功能而對治療偏頭痛有效，是目前臨床主要使用藥物之一[7]。

偏頭痛為慢性病，易反復(fù)發(fā)作，病程較長，從中醫(yī)的角度來看則“久病入血”、“久病入絡(luò)”，故該病血瘀阻絡(luò)型較為多見。血滯絡(luò)阻則或因氣機(jī)不暢而不通而痛，或因礙血新生而使髓海失養(yǎng)、清竅受傷而不榮而痛，故活血通絡(luò)是為此時的主要治法，正天丸的配方符合這一治法。正天丸組方集川芎調(diào)茶飲、麻黃附子細(xì)辛湯、桃紅四物湯及四藤消震散方義精華于一體[8]，善治各型頭痛，縱觀其配方，川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花均為活血化瘀之要藥，其中川芎上達(dá)巔頂、下通氣海，氣血同調(diào)而可通絡(luò)，無論何種頭痛均可使用；白芍養(yǎng)血緩急止痛、地黃養(yǎng)血益精填髓、活血化瘀，可使活血不傷血且善治不榮所痛；防風(fēng)祛風(fēng)通絡(luò)、獨活行血散寒通絡(luò)、雞血藤活血通絡(luò)、鉤藤平肝通絡(luò)，四藥合用通絡(luò)力著，且有補肝腎而填髓海之效；羌活善治太陽經(jīng)頭痛、白芷善治陽明經(jīng)頭痛、細(xì)辛和附子善治少陰頭痛，解頭痛之力強(qiáng)。從上述配伍可見，正天丸在活血通絡(luò)的同時也可對各型兼癥進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為率93.10%，遠(yuǎn)高于單用尼莫地平的對照組的77.50%，提示正天丸聯(lián)合尼莫地平可提高血瘀阻絡(luò)型偏頭痛的臨床療效。觀察組治療后血流變指標(biāo)均優(yōu)于對照組，顯示該組血液黏稠度下降更好；血管活性物質(zhì)ET-1、TXB2下降及DA、5-HT、NO上升升高幅度大于對照組，顯示該組血管舒縮功能障礙得到了更好的調(diào)節(jié)，觀察組這兩類指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組則可推斷該組腦微循環(huán)障礙得到了更好的糾正，這與該組療效較好吻合。現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究顯示，當(dāng)歸所含正丁烯酰內(nèi)酯能有效抑制5-HT的釋放，有擴(kuò)血管、抑制血小板聚集的作用，且能鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛[9]；防風(fēng)可提高痛閾值[10]；川芎所含川芎嗪有擴(kuò)血管、緩解血管痙攣的作用，可提高血漿NO水平[11]；白芷所含香豆素有鎮(zhèn)痛、抗炎及調(diào)節(jié)血管舒縮功能的作用等等，可見正天丸治療多靶點共同作用的特點。

綜上所述，正天丸可顯著提高尼莫地平治療血瘀阻絡(luò)型偏頭痛的療效，起作用可能與改善血液流變、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)水平有關(guān)[12]。

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(收稿：2016-06-16)

Effect on hemorheology and vasoactive substances of Zhengtianwan combined with nimodipine in the treatment of blood stasis blocking collaterals type of migraine

Liang Tianshan, Wu Yanhua, Li Hui, et al.

Guangzhou Red Cross Hospital (Guangzhou 510220)

Objective：To observe the efficacy on hemorheology and vasoactive substances of Zhengtianwan combined with nimodipine in the treatmenting of migraine of blood stasis blocking collaterals. Methods: 167 cases of patients included in the study were divided into the observation group (87cases) and the control group (80 cases). The control group was given life intervention and nimodipine, and the observation group was given Zhengtianwan based on the control group.For 3 months, the efficacy and the changes of hemorheology and vasoactive substances were observed between the two groups. Results: In the observation group, the total efficiency was 93.10%, the control group total efficiency was 77.50%, with significant difference (P<0.05); After treatment, the two group of whole blood viscosity (high and low shear), plasma viscosity were decreased (P<0.05), TXB2、ET-1were decreased and NO、DA、5-HT were increased (P<0.05), all indexs of observation group were improved obvious than that of the control group, with significant difference (P<0.05). Conclusion: Zhengtianwan combined with nimodipine can effectively improve the curative effect of blood stasis blocking collaterals type of migraine,and its mechanism should be related to improving hemorheology and concentration of vasoactive substances.

Migraine /integrated Chinese traditional and western medicine therapy @Zhengtianwan Nimodipine

*廣東省科技計劃項目(2012B061700018)

偏頭痛/中西醫(yī)結(jié)合療法 @正天丸 尼莫地平

R747.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.01.001