肺泡蛋白沉著癥治療新進展

拉周措毛 關 巍 時瑩慶 杜發(fā)茂 馮喜英

(青海大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，青海 西寧 810000)

肺泡蛋白沉著癥治療新進展

拉周措毛 關 巍 時瑩慶 杜發(fā)茂 馮喜英

(青海大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，青海 西寧 810000)

肺泡蛋白沉著癥；全肺灌洗術；抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉著癥(PAP)為一種原因不明的罕見肺部疾病。最早由美國病理學家Rosen等〔1,2〕于1958年首次提出。它的顯著病理學特征是肺泡腔內(nèi)及遠端細支氣管內(nèi)蓄積大量的過碘酸雪夫(PAS)染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白(SP)-A、B、D等混合物〔3～5〕。PAP主要是由于體內(nèi)存在的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗體導致肺泡巨噬細胞對表面活性物質(zhì)的清除障礙所致〔5〕。本文對PAP的治療新進展予以綜述。

1 病因及發(fā)病機制

PAP可發(fā)生于各年齡組，男性較女性多發(fā)，可分為先天性、特發(fā)性和繼發(fā)性PAP〔3，4，6，7〕。先天性PAP占2%〔8，9〕，主要見于嬰幼兒和兒童，可能與細胞表面活性物質(zhì)基因突變、GM-CSF抗體或在氨基酸運輸中的質(zhì)膜缺陷有關〔6，10〕。特發(fā)性PAP最常見，約占90%〔7～9〕，它與患者體內(nèi)存在的高水平抗GM-CSF抗體有關，GM-CSF 即是肺泡終末細胞未分化的關鍵，也是中性粒細胞作用的重要調(diào)節(jié)因子。GM-CSF在維持細胞正常的肺泡表面蛋白清除平衡中有重要作用，其作用是通過一種叫PU.1的轉(zhuǎn)錄因子介導的〔5，6，9，11～14〕。而繼發(fā)性PAP成人中多見，占7%～10%〔8，9〕，主要繼發(fā)惡性腫瘤及機體免疫功能嚴重低下的疾病，最常見于各種急、慢性髓性白血病〔15〕及自身免疫性疾病如干燥綜合征〔16〕，已有文獻報道Wegener肉芽腫所繼發(fā)的PAP〔13〕。長期暴露于各種無機粉塵或吸入化學物質(zhì)也可導致PAP〔7，15，17，18〕，繼發(fā)性PAP考慮與體內(nèi)GM-CSF的相對缺乏及巨噬細胞功能障礙有關。骨髓增生異常綜合征(MDS)所繼發(fā)的PAP可能與8號三倍染色體有關〔19〕。

PAP的發(fā)病機制尚不完全清楚，但發(fā)現(xiàn)在 GM-CSF 基因缺失的小鼠肺出現(xiàn)了與人類 PAP 類似的改變，即肺表面活性物質(zhì)和蛋白質(zhì)逐漸積聚在肺泡腔中。這些研究〔7，15，17〕結(jié)果表明GM-CSF在保持肺內(nèi)表面活性物質(zhì)的動態(tài)平衡中起到重要作用。另外研究人員〔20〕通過檢測PAP患者血漿及肺泡灌洗液中未被結(jié)合的GM-CSF，推測出一種抑制因素可能在疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。有了這個假設，他們發(fā)現(xiàn)了針對GM-CSF的中和抗體而提出的自身免疫性PAP。GM-CSF在PAP的發(fā)病機制中起重要作用〔14〕。

2 流行病學

最初報道PAP的患病率3.7/100萬;而最近的報告中約有6.2/100萬的患病率〔1，21〕，這種在患病率估計方面的差異性表明該疾患存在地域性分布。男性患者占大多數(shù)，男女比為(2.1∶1)～(2.7∶1)〔1〕。在一個410個病例的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)該疾病男性發(fā)病年齡較晚，平均39歲〔1，21〕，女性25～40歲是一個發(fā)病高峰。在中國也有25病例回顧性研究中指出類似的年齡分布趨勢和男性患者占大多數(shù)的結(jié)論〔1，22〕。日本和韓國〔23〕的報道指出，該疾患平均診斷年齡分別為51和52歲，不存在性別差異。亞洲報道指出吸煙者的患病率(57%)明顯低于以往報道的72%〔1，15，21，24〕，這表明吸煙在該疾病的發(fā)病中有一定的誘發(fā)因素〔1，15〕，但不是關鍵因素，有可能涉及其他因子〔1〕。

3 病理改變

PAP最主要的病理改變是細支氣管內(nèi)充滿著微小顆粒狀的PAS染色陽性的無細胞成分物質(zhì)，這些PAS染色陽性的物質(zhì)只在肺泡腔和細支氣管內(nèi)出現(xiàn)，很少累及間質(zhì)〔1，15〕。肉眼觀察病變肺組織表面有多發(fā)彌漫性黃色或灰色硬結(jié)節(jié)，整個肺組織重量明顯增加，肺切面有黃白色液體流出，在光學顯微鏡下檢查顯示肺泡腔內(nèi)含有豐富的脂類物質(zhì)〔1，6，25〕。此外，在顆粒物質(zhì)內(nèi)常有膽固醇結(jié)晶，微小顆粒之間出現(xiàn)較大致密PAS染色陽性凝塊〔6，25〕。肺泡Ⅱ型細胞明顯增大，肺泡巨噬細胞呈泡沫狀外觀。電子顯微鏡下肺泡壁和細胞質(zhì)內(nèi)見特征性呈同心圓排列的層狀結(jié)構，肺泡腔內(nèi)充填有大小不等的細胞碎片，由表面活性物質(zhì)顆粒及其他一些蛋白樣物質(zhì)組成〔1，15，25〕。

4 臨床表現(xiàn)

PAP主要癥狀表現(xiàn)為進行性呼吸困難〔26〕，常見還有輕、中度咳嗽，通常為干咳或有白黏痰，繼發(fā)感染后痰量增多，可呈膿性。胸痛和咯血比較少見〔7〕，少數(shù)可出現(xiàn)低熱，出現(xiàn)高熱常提示合并感染或其他疾病〔7，15〕，但常有乏力，周身不適，體力減輕、食欲不振等一般全身癥狀。相當一部分PAP患者常無臨床癥狀。也有部分患者隨著病情進展或基礎疾病惡化出現(xiàn)呼吸衰竭癥狀。雖然PAP患者胸部影像學改變明顯，但體格檢查常無明顯體征，少數(shù)患者可聽到胸膜摩擦音或吸氣末爆裂音。

5 胸部影像學表現(xiàn)

PAP典型的胸部X線表現(xiàn)為以雙側(cè)肺門為中心向外放射性彌漫性邊緣模糊的細小羽毛狀或結(jié)節(jié)狀浸潤影，可見支氣管充氣征，這些病變以肺門區(qū)密度較高，外周密度較低，形成所謂“蝶翼樣”陰影，酷似急性肺水腫影像〔27〕。胸部CT尤其是高分辨率(HR)CT可以呈磨玻璃、網(wǎng)格狀及斑片狀陰影，可以對稱或不對稱，有時可見支氣管充氣征。病變與周圍肺組織間常有明顯的界限且邊界不規(guī)則，形成較特征性的“地圖樣”或見磨玻璃影及肺泡實變影與小葉間隔增厚交織形成“鋪路石樣”改變〔1，25，28〕。影像學變化與臨床表現(xiàn)并不平行，胸部影像學的變化對于PAP的擬診有重要意義。

6 支氣管肺泡灌洗液(BAFL)檢查

BAFL檢查對PAP診斷有特殊價值。典型的PAP的BAFL外觀呈乳白色或離心后出現(xiàn)濃稠黃色沉淀物。在光鏡下可見BAFL中炎癥細胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質(zhì)，PAS染色陽性，阿辛藍染色(AB)染色陰性。BAFL的生化檢查以磷脂和蛋白占優(yōu)勢〔27，29〕。文獻報道，PAP患者BAFL中SP-A 和SP-D水平較正常人高〔30〕。BAFL的細胞學檢查對PAP診斷無更多價值。

7 肺功能和血氣分析

肺功能檢查主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，如用力肺活量(FVC)輕度降低，一氧化碳彌散(DLco)功能減低，提示肺泡與毛細血管間的氣體交換受阻〔1〕。血氣分析常提示低氧血癥，pH值多在正常范圍，PAP患者運動后期肺泡-動脈氧分壓差增加是其特征性表現(xiàn)與肺內(nèi)分流增加有關，經(jīng)過全肺灌洗(WLL)后上述指標能改善〔1〕。

8 其他實驗室檢查

血生化檢查最常見有血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，大多數(shù)病例只有輕度增高。在支氣管肺泡灌洗后可自動恢復正?！?5〕。原發(fā)性PAP患者血脂水平較正常人高，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和LDL-C/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平可反映PAP患者的嚴重程度及預測WLL的治療效果〔22〕。原發(fā)性PAP患者大多數(shù)血清中有SP-A和SP-D及抗GM-CSF抗體升高〔31〕。如臨床上懷疑PAP，但有不宜做BAFL檢查或開胸活檢者，血清SP-A和SP-D測定有一定的臨床價值。

9 診 斷

因PAP無特征性的癥狀和體征，僅僅靠臨床資料難以診斷，必須結(jié)合BAFL檢查及支氣管肺活檢等來確診。當同時出現(xiàn)以下情況時需考慮本病可能：①原因不明漸進性呼吸困難，經(jīng)抗感染、抗結(jié)核、利尿治療無效；②胸部影像學示雙肺彌漫性分布結(jié)節(jié)狀、羽毛狀、斑片狀及網(wǎng)狀陰影，自兩肺門向外放射，部分融合成片，類似肺水腫表現(xiàn)；③肺功能檢查最常表現(xiàn)為限制性肺通氣功能障礙和彌散障礙，不同程度的低氧血癥；④BAFL外觀呈乳白色或離心后出現(xiàn)濃稠黃色沉淀物，PAS染色陽性，AB染色陰性；⑤電子顯微鏡下肺泡壁和細胞質(zhì)內(nèi)見特征性呈同心圓排列的層狀結(jié)構。但必須排除其他彌漫性肺疾病，如肺水腫等。 本病易與其他肺疾病相混淆而造成誤診。

10 治 療

10.1WLL 自19世紀60年代Rosen等〔1，2〕提出WLL治療PAP以來，該方法成為PAP的首選并且是最為有效的治療方法〔26，32，33〕。最初采用分段灌洗清除肺泡內(nèi)積聚的物質(zhì)，然后逐漸在局部麻醉下采用WLL，為了減少并發(fā)癥，Rosen等〔1〕徹底改變了WLL的概念，且操作方法得到進一步的細化和修改，包括常規(guī)使用全身麻醉，多段或肺葉灌洗及灌洗時拍背以促進表面活性物質(zhì)的清除。在較輕疾病，肺灌洗可以通過纖維支氣管鏡進行，但該方法的有效性尚不確定。WLL可以去除聚集的表面活性物質(zhì)和局部的抗GM-CSF抗體，從而恢復肺泡巨噬細胞的遷移和吞噬功能，改善肺通氣和換氣功能，提高動脈血氧分壓，降低肺內(nèi)分流，緩解患者癥狀，提高運動耐受能力及改善肺功能提高患者5年生存率〔26，34〕。

10.2GM-CSF替代治療 GM-CSF 替代療法有皮下注射和吸入療法〔17，35，36〕?；赑AP的病因及病理生理，通過給予外源GM-CSF或中和的抗體治療和緩解GM-CSF功能缺乏的PAP〔1，4〕，國內(nèi)外報道稱GM-CSF確實有治療作用〔2，4，13，20，35〕。PAP患者體內(nèi)肺泡巨噬細胞功能缺陷，不能有效清除無用的表面活性蛋白，而肺泡巨噬細胞的這種功能缺陷可通過補充GM-CSF而恢復，GM-CSF替代治療反應較慢，但通過GM-CSF替代治療大部分患者的肺泡-動脈氧分壓差有所改善〔1，5，13，20，31，37，38〕。因此在選擇GM-CSF治療前，首先測定GM-CSF蛋白水平，對確認有GM-CSF缺乏或水平過低者，GM-CSF替代治療才可能得到較好的結(jié)果。

10.3血漿置換 對于那些GM-CSF替代治療或WLL(尤其反復灌洗)反應不佳的患者采用新療法。血漿置換可以恢復肺泡巨噬細胞的對表面活性物質(zhì)吞噬功能，能及時改善患者癥狀、血氧飽和度、X線表現(xiàn)及降低體內(nèi)抗GM-CSF抗體〔39〕。但Luisetti等〔17〕報道，在自身免疫性PAP中隨著血漿置換后體內(nèi)抗GM-CSF抗體水平的下降，臨床癥狀并未改善。

10.4生物治療 生物治療是通過采用減少B淋巴細胞(Bc)來降低抗GM-CSF抗體水平〔17，39〕。利妥昔單抗體是一個針對Bc的CD20抗原單克隆抗體，已經(jīng)被證實可以減低抗GM-CSF抗體的水平而改善患者癥狀及提高肺的彌散功能〔40～42〕。

10.5骨髓移植 動物實驗研究發(fā)現(xiàn)骨髓移植可使Bc受體受損小鼠肺部PAP病理改變完全恢復，表明這一類型PAP是骨髓單核細胞系統(tǒng)異常所致。白血病合并PAP的患者采用骨髓移植有效〔43，44〕。

10.6其他治療 SP-B替代治療曾用于治療SP-B缺乏的患者，但由于逐漸產(chǎn)生抗SP-B抗體導致治療失敗。其他治療如糜蛋白酶、氨溴索等霧化吸入治療〔1〕，但其臨床療效尚不確定。有報道采用肺移植的方法進行治療〔45〕，但有報道成功肺移植后復發(fā)病例〔17〕。

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馮喜英(1962-)，女，主任醫(yī)師，主要從事肺間質(zhì)纖維化、慢性阻塞性肺疾病研究。

拉周措毛(1974-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病研究。

R563.5

A

1005-9202(2017)20-5194-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.109

〔2016-07-06修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)