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    FOURIER研究降低低密度脂蛋白膽固醇水平突破了您可以接受的底線嗎?
    ——解析FOURIER研究的臨床實踐意義

    2017-01-17 19:31:25王斌蔣立新
    中國循環(huán)雜志 2017年7期
    關鍵詞:出血性心血管病脂蛋白

    王斌,蔣立新

    學術動態(tài)

    FOURIER研究降低低密度脂蛋白膽固醇水平突破了您可以接受的底線嗎?
    ——解析FOURIER研究的臨床實踐意義

    王斌,蔣立新

    心血管疾病領域的第一個單克隆抗體藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑evolocumab的臨床終點研究FOURIER研究結果在2017年度美國心臟病學院年會上宣布,并在《新英格蘭雜志》上同步刊出,成為最矚目的焦點,也將開啟調(diào)脂藥物治療的一個全新時代。本文重點介紹該項研究的主要結果及對我國臨床實踐的重要意義。

    1 FOURIER研究的調(diào)脂、預后和安全性結果

    FOURIER研究[1,2]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際大規(guī)模多中心臨床試驗,旨在評價在優(yōu)化他汀治療的基礎上加用PCSK9抑制劑evolocumab能否進一步降低心血管事件風險。共有來自49個國家的27 564例既往有心肌梗死、缺血性卒中或癥狀性外周動脈疾病的高危心血管病患者隨機入選,其中包括1 021例中國患者。

    該項研究結果顯示,在優(yōu)化使用他汀藥物的基礎上,每2周或每月皮下注射一次evolocumab 140 mg或420 mg,平均隨訪2.2年,相比較于對照組,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)從2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L,降低59%;非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)降低51%;脂蛋白(a)[Lp(a)]降低27%;脂蛋白(Apo)B降低46%;總膽固醇(TC)降低36%;甘油三酯(TG)降低16%;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高8%和Apo A升高7%。

    由心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建組成的一級復合終點降低15%,意味著每治療74例患者即可避免1例心血管病死亡、心肌梗死或卒中。由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中組成的關鍵二級終點降低20%。基線LDL-C水平最低組由治療前的1.9 mmol/L降至0.57 mmol/ L,關鍵二級終點下降22%,下降幅度超過基線LDL-C水平最高組(從3.3 mmol/L降至1.1 mmol/L,事件發(fā)生率下降17%)。

    與此同時,兩組不良反應發(fā)生率均很低(2.1% vs 1.6%),且差異無統(tǒng)計學意義,治療組僅在注射部位的輕度不良反應高于對照組。更為重要的是,治療組LDL-C降至如此低的水平并未增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認知功能障礙等風險,顯示了該抗體藥卓越的安全性和療效。

    FOURIER研究在循證醫(yī)學領域首次獲得直接證據(jù)顯示,在40~85歲高危心血管患者群中,將LDL-C降至極低甚至接近嬰兒出生時的膽固醇水平,不僅可改善預后并且安全性良好。從這個意義上說,該項研究具有劃時代的歷史意義。

    2 他汀時代循證醫(yī)學證據(jù)尚未解決的問題

    自1987年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準首個他汀類藥物(洛伐他汀)上市,人類揭開了抗動脈粥樣硬化治療的新篇章。

    然而,臨床實踐一直被兩個問題所困擾。第一,即使采用增加他汀劑量的強化治療策略,抑或聯(lián)合使用依折麥布治療,均無法大幅度降低血漿中LDL-C水平,因此所謂的“越低越好”的平均觸底值也在1.4 mmol/L左右,低于1.0 mmol/L的研究的樣本量很小,因此將LDL-C降至極低水平的療效和安全性一直未被證實。第二,既往某些臨床試驗的小樣本亞組分析結果顯示,較低水平的LDL-C可能會增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認知功能障礙等發(fā)生風險,為臨床廣泛和強化降脂治療蒙上陰影。

    而FOURIER研究中,evolocumab與他汀合用組相比于單用他汀的對照組,LDL-C水平從2.6 mmol/L降至0.78 mmol/L,基線LDL-C水平最低組經(jīng)過治療后,由1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L,是迄今降脂治療臨床試驗中LDL-C降到的最低水平,遠低于之前指南中所推薦的靶目標水平,也為否定降脂治療中的所謂“閾值”理論提供了最直接的確鑿證據(jù),在極低水平的LDL-C情況下,仍可顯著改善患者預后,且不增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認知功能障礙等發(fā)生風險,不額外增加肝腎功能和肌肉損傷等嚴重不良反應,消除了長期以來臨床實踐中對安全問題的擔憂。

    3 FOURIER研究結果對我國臨床實踐的重要意義

    在我國實施的他汀類藥物的大規(guī)模臨床試驗中,超過2萬例中國患者的第一手研究數(shù)據(jù)提示,我國患者對他汀類藥物的反應與西方人存在顯著種族差異,且敏感性更高,對大劑量他汀藥物的耐受性明顯低于西方患者。與此同時,盡管我國人群的平均LDL-C水平仍低于西方白種人,但在罹患心肌梗死和卒中的患者中,主要心血管病事件率仍居高不下,出血性卒中的發(fā)生率還明顯高于西方,我國也是糖尿病大國,人口老齡化問題日益突出,這些人口學和疾病特點,都使得FOURIER研究結果對我國的臨床實踐尤其有重要意義。

    [1] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk trial. Am Heart J , 2016, 173: 94-101.

    [2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017, 376: 1713-1722.

    2017-05-02)

    (編輯:寧田海)

    100037 北京市,北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 中國牛津國際醫(yī)學研究中心 國家心血管疾病臨床醫(yī)學研究中心 心血管疾病國家重點實驗室

    王斌 碩士研究生 研究方向為大規(guī)模臨床實驗和醫(yī)療結果評價 Email:bin.wang@fwoxford.org 通訊作者:蔣立新 Email:jiangl@fwoxford.org

    R54

    A

    1000-3614(2017)07-0710-01

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.023

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