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    晶型藥物在獸藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景

    2017-01-17 16:34:12朱馨樂徐士新黃耀凌
    中國(guó)獸藥雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:多晶晶型藥典

    趙 琪,朱馨樂,徐士新,沈 昕,黃耀凌

    (中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)

    10.11751/ISSN.1002-1280.2017.10.10

    晶型藥物在獸藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景

    趙 琪,朱馨樂*,徐士新*,沈 昕,黃耀凌

    (中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)

    綜述晶型藥物研究的效應(yīng)、研究方法,并對(duì)晶型藥物在獸藥中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜合分析和討論,以期為晶型獸藥的研究和管理提供有價(jià)值的參考。藥物晶型不僅影響藥物穩(wěn)定性和生產(chǎn)、制劑工藝的可操作性以及藥物的溶解度、溶出速率,并進(jìn)而影響藥物的生物利用度和有效性。

    晶型藥物;獸藥;多晶型

    晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物,尤其是固體化學(xué)藥物[1]。我國(guó)自20世紀(jì)70年代開始關(guān)注固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象,2015版《中國(guó)獸藥典》新增“晶型研究指導(dǎo)原則”(一部,附錄9015),目前有關(guān)晶型獸藥的研究和管理卻很少。鑒于我國(guó)對(duì)晶型獸藥研究的欠缺,根據(jù)晶型藥物研究的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì),探討晶型藥物研究的效應(yīng)、研究方法,并對(duì)晶型藥物在獸藥中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜合分析和探討,以期為晶型獸藥的標(biāo)準(zhǔn)制定和管理方法的建立提供有益參考。

    1 晶型藥物研究的效應(yīng)

    一種藥物可以有多種晶型,同一種藥物的不同晶型,在體內(nèi)的溶解和吸收可能不同,也會(huì)影響其制劑的溶出和釋放,進(jìn)而影響臨床療效和安全性。因此,藥物晶型問題直接關(guān)系到藥物的質(zhì)量和療效[2]。

    1.1 晶型對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響 晶型不同,藥物分子在晶格上排列方式不同,從而造成晶格內(nèi)部分子間作用力的差異,并引起多晶型藥物不同晶型間各種理化性質(zhì)的變化。目前對(duì)藥物多晶型現(xiàn)象引起的理化性質(zhì)的變化研究,主要集中在穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解度和溶出速率等方面。AshwiniNangia等[3]報(bào)道了甲氧芐氨嘧啶兩種新的多晶型以及目前已知的四種多晶型之間的穩(wěn)定性關(guān)系,四種多晶型之間的穩(wěn)定性有明顯差異,F(xiàn)orm I具有最好的穩(wěn)定性。周肖等[4]發(fā)現(xiàn)氟氯西林鈉各晶型在水中的溶解度皆隨溫度的升高而增大,其中晶型III和無(wú)定形的溶解度明顯優(yōu)于晶型I和晶型II,具有較高的藥用潛力。陳格等[5]測(cè)定3個(gè)企業(yè)阿莫西林原料藥的晶型與體外的溶出度,在用同一配方制備膠囊的條件下,雖然45 min的溶出累積量均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)要求,但溶出行為有較大的差異。

    1.2 晶型對(duì)藥物生物利用度的影響 多晶型藥物分子空間構(gòu)象與排列規(guī)律不同,處于不同能量狀態(tài),在體內(nèi)的溶解、吸收會(huì)有差異,很可能影響到藥物的生物利用度,使藥物體內(nèi)代謝發(fā)生改變。李朋朋等[6]通過(guò)比較新晶型恩諾沙星注射液與普通恩諾沙星注射液在豬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)表明,新晶型恩諾沙星注射液的達(dá)峰濃度、AUC及體內(nèi)存留時(shí)間顯著提高,其生物利用度是普通恩諾沙星的105.72%,具有較大的優(yōu)越性。曹航[7]制備的氟苯尼考微晶體在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)表明,相對(duì)于原藥,其最大血藥濃度增加了29.76%,藥時(shí)曲線下面積増加了58.57%,生物利用度顯著增加。

    1.3 晶型對(duì)藥物生物活性的影響 甲苯咪唑具有A、B、C 3種晶型。其中,A型為無(wú)效晶型,B型會(huì)造成原料中有毒有害物質(zhì)超標(biāo),只有C型可以作為藥用晶型。由于A型和C型的混合晶型物質(zhì)很難純化分離,當(dāng)A型物質(zhì)超過(guò)30%時(shí),其藥物臨床療效會(huì)急劇下降,因此,我國(guó)獸藥典就A型物質(zhì)量進(jìn)行了限制,即原料藥中A型物質(zhì)不得超過(guò)10%[8]。

    研究藥物的多晶型及其性質(zhì),具有多方面的意義和價(jià)值。從生產(chǎn)管理的角度看,可以保證藥物在制備、貯存中晶型的穩(wěn)定性[9]、生產(chǎn)批間藥物的等效性;在臨床應(yīng)用上,開發(fā)藥用優(yōu)勢(shì)晶型制備藥物,可以改善藥物的溶出速度和生物利用度,提高藥物的治療效果。這些研究對(duì)于提高仿制藥的生物利用度、臨床藥效,縮小仿制藥與原研藥的差距,提升國(guó)內(nèi)仿制藥產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力具有重要意義,同時(shí),也為新藥研發(fā)生產(chǎn)、質(zhì)量控制體系的建立與完善提供充實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    2 晶型藥物的研究

    2.1 晶型藥物的樣品制備 采用物理或化學(xué)的方法,通過(guò)改變結(jié)晶條件參數(shù)(溶劑、濃度、成核速率、生長(zhǎng)速率、溫度、濕度、光度、壓力、粒度等)獲得不同的固體晶型樣品。化學(xué)方法主要包括:重結(jié)晶法、快速溶劑去除法、沉淀法、種晶法等;物理方法主要包括:熔融結(jié)晶法、晶格物理破壞法、物理轉(zhuǎn)晶法等。鑒于每種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,故形成各種晶型物質(zhì)狀態(tài)的技術(shù)參數(shù)條件亦不同,需要根據(jù)樣品自身性質(zhì)合理選擇晶型樣品的制備方法和條件[10]。

    2.2 晶型藥物的制劑 對(duì)于晶型藥物來(lái)說(shuō),大部分是以固體制劑的形式存在。但它不僅要滿足常規(guī)固體制劑的一般要求,還需要保證在固體制劑中晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性,防止發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。研究?jī)?nèi)容包括原藥成分的晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性,原料藥晶形物質(zhì)與制劑處方中各種輔料的相容性,制劑的制粒、成型、干燥等工藝對(duì)原料藥晶型物質(zhì)狀態(tài)的影響等。郝甜媛等[11]綜述了輔料種類、溶媒種類、結(jié)晶模式等影響晶型藥物穩(wěn)定性的因素,并提出了抑制轉(zhuǎn)晶、亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化方法。杜冠華等[12]就固體制劑中影響原料藥晶型發(fā)生變化的因素來(lái)源進(jìn)行了簡(jiǎn)述,如輔料種類、化學(xué)試劑或溶劑、制備工藝。

    2.3 晶型藥物的測(cè)定方法 晶型的檢測(cè)方法很多,包括X-射線衍射[13][X-ray diffraction,XRD,包括單晶衍射(X-ray single crystal diffraction,SXRD)、粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)]、熱分析[14](差熱掃描分析,differential scanningcalorimeter,DSC)、熱重分析(thermogravimetric analyzer,TGA)、紅外光譜[15](infrared spectroscopy,IR)、拉曼光譜[16]( raman spectra,RM)等(表1)。

    2.4 晶型藥物的生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù) 對(duì)晶型藥物開展藥效學(xué)和毒理學(xué)研究,是開發(fā)晶型藥物的基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)不同晶型藥物在機(jī)體內(nèi)吸收過(guò)程和血藥濃度變化規(guī)律的考察,篩選出合適的晶型藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),從而尋找到高效低毒的優(yōu)勢(shì)晶型藥物。目前,晶型藥物的生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)主要分為體外模型技術(shù)和體內(nèi)模型技術(shù)(表2)。

    3 晶型藥物在獸藥中的研究發(fā)展方向

    從20世紀(jì)80年代起,晶型藥物方面的研究報(bào)道逐漸增多, 成為國(guó)際藥學(xué)領(lǐng)域中繼手性藥物研究后的又一個(gè)熱點(diǎn)。我國(guó)也首次從國(guó)產(chǎn)的尼莫地平片劑與進(jìn)口產(chǎn)品的臨床療效相差3倍以上的真正原因在于制劑使用了不同晶型的尼莫地平固體藥物原料的實(shí)例中開始關(guān)注固體化學(xué)藥物晶型的問題[12],但在2015版《中國(guó)獸藥典》中,僅有甲苯咪唑等極少數(shù)幾個(gè)品種有關(guān)于晶型的標(biāo)準(zhǔn)要求。相對(duì)于2004年出版的《歐洲藥典》(Europe Pharmacopoeia,EP)EP5.0中收載的103種晶型藥物品種和2006年出版的《美國(guó)藥典》(U.S.Pharmacopeia,USP)USP29-NF24中收載的74種晶型藥物品種[2],尤其在獸藥領(lǐng)域方面還處于非常落后的階段。而且,獸藥典中收載的常用抗菌藥物阿莫西林、氨芐西林、氟苯尼考等,在歐美國(guó)家藥典上均標(biāo)注了對(duì)晶型的要求,而我國(guó)獸藥典卻沒有指出這些藥品有多晶型現(xiàn)象,也沒有相關(guān)的晶型質(zhì)量控制要求與標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于晶型純度和質(zhì)量控制的檢測(cè)方法,我國(guó)獸藥典僅停留在紅外光譜的晶型定性或半定量的檢測(cè)方法。借鑒歐美成熟規(guī)范的管理經(jīng)驗(yàn),結(jié)合我國(guó)國(guó)情,提高獸藥晶型的研究和管理工作水平將是未來(lái)晶型獸藥的發(fā)展方向。

    3.1 重視已上市獸藥和獸用新藥的晶型研究 絕大多數(shù)的獸藥用于抗菌,在其使用過(guò)程中,如果最大血藥濃度沒有達(dá)到最小抑菌濃度,非但不能殺菌,且在長(zhǎng)時(shí)間低劑量的使用中會(huì)造成耐藥現(xiàn)象。

    一方面,針對(duì)已上市的不同企業(yè)生產(chǎn)的獸藥、同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次獸藥由于晶型的原因而導(dǎo)致的臨床差異現(xiàn)象,應(yīng)當(dāng)重視藥物的晶型研究,控制晶型物質(zhì)的種類和純度質(zhì)量,保證藥物療效的穩(wěn)定。對(duì)獸用口服固體制劑所用的難溶性原料藥更應(yīng)加強(qiáng)重視,防止出現(xiàn)上市后類似利托那韋因轉(zhuǎn)晶使有效劑量降低而被迫從市場(chǎng)撤出的現(xiàn)象發(fā)生[23]。

    另一方面,重視獸用新藥的晶型開發(fā),尋找到穩(wěn)定性好、臨床療效佳、安全性高、最適合用于制備藥品的優(yōu)勢(shì)晶型。目前,我國(guó)獸藥產(chǎn)品高度同質(zhì)化,如果沒有新的獸藥產(chǎn)品做支撐,大量的獸藥企業(yè)、獸醫(yī)將面臨無(wú)藥可用、無(wú)藥可制的尷尬局面。與新藥研發(fā)相比,優(yōu)勢(shì)晶型藥物研發(fā)的難度和成本均較小,且開發(fā)的產(chǎn)品較一般晶型藥物具有使用劑量小、作用時(shí)間長(zhǎng),毒副作用低的顯著優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)研究不僅減少了對(duì)畜禽的正常生產(chǎn)性能影響和養(yǎng)殖企業(yè)的用藥成本,也降低了耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn),減少獸藥殘留,進(jìn)而保障動(dòng)物源食品的安全。

    3.2 建立和完善晶型獸藥質(zhì)量管理體系 科學(xué)規(guī)范的晶型獸藥質(zhì)量管理體系是保證藥物質(zhì)量的重要措施。國(guó)際藥物管理機(jī)構(gòu)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索,形成了相對(duì)成熟的晶型藥物質(zhì)量管理規(guī)范,如歐洲藥典適用性證書(Certificate of Suitability,COS或CEP)[24],美國(guó)食品藥品管理局給制藥企業(yè)的指導(dǎo)意見中單獨(dú)編制了關(guān)于晶型藥物的一個(gè)章節(jié)。我國(guó)也應(yīng)加快晶型獸藥質(zhì)量管理體系的建立,加強(qiáng)對(duì)藥物研發(fā)、生產(chǎn)評(píng)價(jià)和管理各個(gè)階段的監(jiān)控,從而起到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、規(guī)范管理的目的。

    一是要制定科學(xué)合理的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。除了要求有一般的化學(xué)獸藥純度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外,應(yīng)該添加對(duì)晶型特征(種類、比例)、晶型含量等質(zhì)量控制要求[12],應(yīng)用最有效晶型,控制無(wú)效晶型[25];二是制定和規(guī)范晶型獸藥研究的有效方法、定量檢測(cè)分析技術(shù)。三是制定專門的晶型獸藥審批管理辦法。目前出臺(tái)的關(guān)于獸用化學(xué)藥物的指導(dǎo)原則對(duì)于晶型藥物均未有具體的實(shí)施指導(dǎo),實(shí)際審評(píng)過(guò)程中遇到的晶型問題也超出指導(dǎo)原則的范疇。對(duì)于晶型獸藥的審批管理,應(yīng)實(shí)行分類管理[26]:①對(duì)于新化合物的晶型,對(duì)晶型的研究應(yīng)參照新藥申請(qǐng)的要求;②對(duì)于管理辦法中所謂“仿制藥”的晶型,如上市藥以外的晶型,對(duì)晶型的研究參照新藥申請(qǐng)的要求;③對(duì)于仿制藥的晶型(前提是上市晶型專利到期),對(duì)晶型的研究應(yīng)參照仿制藥申請(qǐng)的要求[27]。

    3.3 重視晶型獸藥專利保護(hù) 獸藥晶型專利是獸藥的次級(jí)專利。對(duì)于原研獸藥企業(yè),通過(guò)申請(qǐng)藥物晶型專利能夠獲得技術(shù)保護(hù),在延長(zhǎng)基礎(chǔ)專利保護(hù)期的同時(shí)可形成對(duì)仿制藥企業(yè)的專利障礙;對(duì)于仿制獸藥企業(yè),通過(guò)研發(fā)不同的藥物晶型并請(qǐng)求專利保護(hù),能夠繞開原研獸藥企業(yè)的專利屏障,在競(jìng)爭(zhēng)中另辟蹊徑,在市場(chǎng)中博取一席之地[28]。在實(shí)際研發(fā)工作中,對(duì)藥物晶型的專利保護(hù)包括但不限于單晶、多晶、共晶、結(jié)晶水合物、溶劑化物、無(wú)定形固體、顆粒的粒度等。另外,在撰寫過(guò)程中注意“新穎性”、“創(chuàng)造性”和“公開充分”的技術(shù)要點(diǎn)[29],從而更大程度的享受獸藥晶型專利獨(dú)占權(quán)。

    對(duì)于獸藥晶型的保護(hù)仍有許多未知領(lǐng)域需要解決,一方面獸藥企業(yè)需要積累獸藥晶型研發(fā)過(guò)程中的國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn),提升研發(fā)水平、鑒定水平,積極地對(duì)相關(guān)研究成果申請(qǐng)多項(xiàng)專利保護(hù),在重點(diǎn)研發(fā)產(chǎn)品上逐步形成專利網(wǎng)絡(luò)布局,以構(gòu)架高質(zhì)量的專利資產(chǎn)[30];另一方面,也應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步統(tǒng)一、完善國(guó)內(nèi)審查基準(zhǔn),以使獸藥晶型的創(chuàng)新獲得有效的專利保護(hù),從而為通用名藥物的發(fā)展提供有力的法律保障[1]。

    近30年來(lái),作為畜牧業(yè)三大支柱之一的獸藥產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展起來(lái),據(jù)《獸藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告(2015年度)》統(tǒng)計(jì),截至2015年年底,全國(guó)共有獸用化藥生產(chǎn)企業(yè)1720家,年產(chǎn)值已達(dá)298.6億元人民幣,獲發(fā)化學(xué)藥品新獸藥證書40個(gè)。藥物晶型的研究,無(wú)論是新獸藥的研發(fā),還是對(duì)原仿獸藥的仿制及再研究,都是必不可少的環(huán)節(jié)和重要趨勢(shì)。重點(diǎn)加強(qiáng)和完善藥物晶型的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),逐漸形成規(guī)范化的晶型獸藥的管理模式,從而建立完整的技術(shù)體系和數(shù)據(jù)庫(kù),使藥物晶型的創(chuàng)新獲得有效的專利保護(hù),進(jìn)而全面提高我國(guó)獸藥的制藥水平和藥物質(zhì)量,保障我國(guó)畜牧業(yè)良性的健康、穩(wěn)定、可持續(xù)發(fā)展和大眾的食品安全。

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    TheApplicationProspectofPolymorphicVeterinaryDrugs

    ZHAO Qi, ZHU Xin-le*, XU Shi-xin*, SHEN Xin, HUANG Yao-ling

    (ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl,Beijing100081,China)

    ZHUXin-le,E-mail:zhuxinle@ivdc.org.cn;XUShi-xin,E-mail:xushixin@ivdc.org.cn

    In this review, we comprehensively analyze and discuss the effect, research methods and application of polymorphic study in veterinary drugs in order to provide meaningful reference for the research and management of polymorphic veterinary drugs. Drug polymorphism can affect not only stability, operability of production and preparation process, but also solubility and dissolution rate, which will further influence bioavailability and effectiveness of drugs. Therefore, the research about quality control and management of polymorphic drugs is one of the most important topic in veterinary drug fields.

    polymorphic drugs; veterinary drugs; polymorphism

    2017-02-27

    A

    1002-1280 (2017) 10-0068-06

    S859.79

    國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016yFD0501306)

    趙 琪,碩士,從事新獸藥研發(fā)和殘留檢驗(yàn)檢測(cè)工作。

    朱馨樂,E-mail:zhuxinle@ivdc.org.cn;徐士新,E-mail:xushixin@ivdc.org.cn

    (編輯:侯向輝)

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