炎癥小體在惡性血液病發(fā)病中的作用

王金霞 劉愛飛 李方林 陳懿建

(贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000)

炎癥小體在惡性血液病發(fā)病中的作用

王金霞1劉愛飛1李方林1陳懿建1

(贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000)

炎癥小體；白血?。还撬柙錾惓＞C合征；多發(fā)性骨髓瘤

炎癥小體是一類胞質(zhì)內(nèi)多蛋白復(fù)合體，組裝后活化半胱氨酸天氰冬氨酸蛋白酶(caspase)-1，進(jìn)而介導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18等細(xì)胞因子的成熟和釋放。隨著對(duì)炎癥小體的深入研究，炎癥小體除啟動(dòng)炎癥反應(yīng)外，也參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。炎癥小體組分及其誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-1β、IL-18在不同惡性血液病中表達(dá)、作用及機(jī)制各異。本文就炎癥小體與白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)的關(guān)系及其研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎癥小體

炎癥小體是一組多蛋白復(fù)合體，由識(shí)別分子、接頭分子及效應(yīng)分子組成，其中識(shí)別分子主要包括NOD樣家族分子(NLR)及AIM2樣受體家族分子(AIM)；接頭分子是凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)，能夠激活caspase及招募結(jié)構(gòu)域(CARD)；效應(yīng)分子包括caspase-1等。炎癥小體識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(DAMP)后，識(shí)別分子招募 ASC，后者結(jié)合pro-caspase-1，pro-caspase-1 自剪切為成熟的caspase-1，隨后分泌促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-18〔1〕。炎癥小體通過(guò)識(shí)別細(xì)胞內(nèi)多種與免疫及死亡相關(guān)的信號(hào)參與細(xì)胞功能調(diào)控。大量臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明炎癥小體在動(dòng)脈粥樣硬化〔2〕、腫瘤〔3～6〕等疾病中起著重要作用，如急性心肌梗死〔7〕、腦卒中〔8〕、結(jié)腸癌〔9〕及肝癌〔10〕等，而不同炎癥小體在不同疾病中作用各異。

2 炎癥小體與白血病

白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其遺傳表達(dá)規(guī)律、細(xì)胞間信號(hào)交流途徑及基因突變位點(diǎn)仍不甚清楚。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)炎癥小體作為免疫系統(tǒng)的組成與白血病發(fā)病有關(guān)聯(lián)。Salaro等〔11〕利用Western印跡、PCR及轉(zhuǎn)染技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者外周血的淋巴細(xì)胞中ASC表達(dá)量增加，而NLRP3表達(dá)量明顯減少。并且NLRP3下調(diào)能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，NLRP3過(guò)表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。表明NLRP3在CLL中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。但是NLRP3和ASC均屬于NLRP3炎癥小體組分，但是在此研究中表達(dá)水平呈相反的趨勢(shì)，其中機(jī)制不明。此外，鄭永亮等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)NLRP3、AIM2、ASC在急性白血病(AL)初治及復(fù)發(fā)病人中表達(dá)降低，而在治療后病情緩解病人中表達(dá)升高，并且對(duì)病人的總生存期無(wú)明顯影響，表明NLRP3、AIM2炎癥小體與AL病情發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，提示NLRP3、AIM2炎癥小體低表達(dá)可能是白血病發(fā)病及發(fā)展可能的促進(jìn)因素。因此，炎癥小體可能是早期診斷對(duì)白血病及對(duì)白血病的療效進(jìn)行評(píng)估的潛在有效指標(biāo)，也可能為白血病的治療提供新的靶點(diǎn)，但是炎癥小體在白血病中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

此外，有研究表明CASP1及其激動(dòng)分子表達(dá)高低與ALL的糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)〔13〕。Paugh等〔14〕對(duì)初診的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者的白血病細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CASP1(包含caspase-1)及NLRP3在糖皮質(zhì)激素抵抗白血病細(xì)胞中表達(dá)高于對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感的白血病細(xì)胞，且認(rèn)為其高表達(dá)的原因?yàn)镃ASP1和NLRP3啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化，通過(guò)去除CASP1的裂解位點(diǎn)以及應(yīng)用CASP1抑制劑均能減輕糖皮質(zhì)激素抵抗，表明CASP1通過(guò)裂解糖皮質(zhì)激素受體引起白血病細(xì)胞糖皮質(zhì)激素抵抗。研究還發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性白血病細(xì)胞中CASP1、NLRP3表達(dá)升高，可能是白血病復(fù)發(fā)時(shí)對(duì)潑尼松耐藥性比初診時(shí)更強(qiáng)的機(jī)制。另有研究發(fā)現(xiàn)在耐藥的成人T細(xì)胞白血病的病人外周血淋巴細(xì)胞中caspase-1水平升高〔15〕。因此，NLRP3炎癥小體可能為評(píng)價(jià)白血病病人耐藥性及制定有效的治療方案提供依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，NLRP1參與白血病的發(fā)生與發(fā)展〔16〕。Sanz等〔17〕檢測(cè)AL患者骨髓祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)NLRP1表達(dá)明顯升高，并且在AML、 ALL中表達(dá)量各異。另有研究表明，NLRP1介導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-1β通過(guò)自分泌和旁分泌的方式誘導(dǎo)白血病細(xì)胞增殖〔18〕。因此，NLRP1可能在白血病細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展發(fā)揮了一定促進(jìn)促用。

有文獻(xiàn)報(bào)道炎癥小體活化誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-1β、IL-18的基因多態(tài)性與白血病的預(yù)后及存活有關(guān)聯(lián)〔11〕。Wang等〔19〕利用Taqman等位基因鑒別法對(duì)NLRP3 (rs35829419)，CARD8(rs2043211)，IL-1β (rs16944)及IL-18 (rs1946518)進(jìn)行基因分型，抽取部分AML患者DNA樣本，應(yīng)用多元Logic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLRP3、CARD8、IL-1β及IL-18的基因多態(tài)性與AML易感性無(wú)關(guān)。對(duì)AML患者細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層中基因多態(tài)性的基因型分布分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β的基因多態(tài)性存在不同風(fēng)險(xiǎn)分組中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨髓原始細(xì)胞攜帶IL-18(rs1946518)GG、GT基因型的AML患者多于TT基因型的患者。IL-18GG、GT基因型患者血漿IL-18水平高于TT基因型的患者。以上表明IL-1β、IL-18基因多態(tài)性與AML臨床特征有關(guān)并可能導(dǎo)致AML患者生存較差。IL-1β (rs16944) 、IL-18 (rs1946518)可能是AML的潛在預(yù)后指標(biāo)。

3 炎癥小體與MDS

MDS是一類異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆性疾病，以無(wú)效造血及高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML) 轉(zhuǎn)化為特征，可導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少和遺傳不穩(wěn)定性。MDS除存在病態(tài)造血外，還存在骨髓多系細(xì)胞過(guò)度凋亡，異常的細(xì)胞凋亡及增殖在MDS發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

目前已有研究證實(shí)炎癥小體在MDS中表達(dá)升高。Basiorka等〔20〕利用共聚焦熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體在MDS病人中表達(dá)升高，其中MDS中的基因突變、S100A9的分泌等多種因素能夠誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活，并且敲除NLRP3或caspase-1或藥物抑制NLRP3后MDS小鼠的有效造血功能得到明顯恢復(fù)，提示MDS中的多種因素進(jìn)一步激活NLRP3炎癥小體，使其高表達(dá)在MDS發(fā)病中可能起著促進(jìn)的作用。此外，Sallman等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)在MDS中CASP1、NLRP1、NLRP3、IL-1β、IL-18編碼基因表達(dá)上調(diào)，并利用CASP1 shRNA轉(zhuǎn)染MDS-BMMNC發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比細(xì)胞凋亡分?jǐn)?shù)下降約47%，提示CASP1參與MDS的細(xì)胞凋亡。此外還發(fā)現(xiàn)，MDS中炎癥小體激活還能誘導(dǎo)細(xì)胞增多和增強(qiáng)細(xì)胞的自我更新。表明炎癥小體可能通過(guò)調(diào)控MDS中的異常細(xì)胞增殖及凋亡途徑促進(jìn)MDS的發(fā)病。

此外，有研究〔22〕利用Taqman探針對(duì)MDS患者及對(duì)照組進(jìn)行PCR擴(kuò)增，用SDS2.3軟件對(duì)NLRP3、IL-18、CARD8-10X、NF-κB-94 ins/del及IL-1β進(jìn)行基因分型研究，分別比較基因型的差異，發(fā)現(xiàn)兩組間IL-1β(rs16944)-GG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IL-1β(rs16944)-GG基因多態(tài)性與MDS易感性密切相關(guān)，IL-1β在rs16944G/A純合多態(tài)性可作為判斷MDS易感性的一個(gè)遺傳學(xué)候選標(biāo)志，且IL-1β(rs16944)-GG基因型更多發(fā)生在MDS中，提示此基因型可能參與了MDS的發(fā)生發(fā)展，IL-1β(rs16944)-GG基因型的患者具有更低的血紅蛋白濃度及更高的IPSS評(píng)分，因此IL-1β(rs16944)-GG多態(tài)性可能作為一個(gè)新的MDS患者的預(yù)后標(biāo)記。

4 炎癥小體與MM

MM是骨髓中的漿細(xì)胞異常增生導(dǎo)致的惡性腫瘤，是臨床常見B淋巴細(xì)胞淋巴瘤之一〔23〕。細(xì)胞因子的異常分泌〔24〕、骨髓微環(huán)境〔25〕等是MM的重要病理機(jī)制，其中IL-6是骨髓瘤細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子，能促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活，并參與瘤細(xì)胞的耐藥，與MM發(fā)病、病情進(jìn)展有關(guān)〔26〕。caspase-1、IL-1β在瘤細(xì)胞與其骨髓微環(huán)境相互作用中發(fā)揮重要作用〔27〕。近年來(lái)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道NLRP3炎癥小體及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-1β、IL-18與MM的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)〔28〕。

李寧等〔29〕檢測(cè)MM患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞NLPR3、caspase-1的表達(dá)水平在初診MM患者較健康對(duì)照組降低，而治療有效組較治療前表達(dá)升高。NLRP3 mRNA的表達(dá)水平與β2微球蛋白(判斷預(yù)后的臨床指標(biāo)，降低提示預(yù)后不良)呈顯著負(fù)相關(guān)，與外周血IL-1β表達(dá)呈正相關(guān)。表明NLRP3炎癥小體可能參與MM的發(fā)生、發(fā)展中的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并且NLRP3 mRNA可能用于判斷MM預(yù)后及評(píng)估腫瘤負(fù)荷。

研究發(fā)現(xiàn)由惡性瘤細(xì)胞分泌的IL-1β能觸發(fā)腫瘤微環(huán)境內(nèi)IL-6的釋放，提示腫瘤細(xì)胞來(lái)源的IL-1β能激活旁分泌信號(hào)通路，使間質(zhì)細(xì)胞為癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)支持從而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)〔30～32〕。此外，有大量數(shù)據(jù)證明骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6與NF-κB激活有關(guān)，抑制KF-κB的活性不但可以抑制 IL-6 的分泌，還能夠抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并導(dǎo)致其凋亡。史珂慧等〔33〕給 SCID 小鼠皮下注射骨髓瘤細(xì)胞建立MM小鼠移植瘤模型，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別尾靜脈及瘤體周圍多點(diǎn)注射脂質(zhì)體-NF-κB誘殺性寡脫氧核甘酸(ODN)及脂質(zhì)體-NF-κB無(wú)關(guān)ODN復(fù)合物發(fā)現(xiàn)，NF-κB誘殺性O(shè)DN通過(guò)特異性抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。也支持這一觀點(diǎn)。表明機(jī)體可能通過(guò)下調(diào)NLRP3炎癥小體減少IL-1β分泌，抑制NK-κB的活性，減少IL-6的釋放，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

炎癥小體活化是IL-1β、IL-18成熟的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在MM中IL-18表達(dá)與NLRP3表達(dá)水平并不一致，有研究發(fā)現(xiàn)初診未治療MM患者IL-18表達(dá)升高，且與骨髓中骨髓瘤細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，經(jīng)治療后IL-18水平下降，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)其表達(dá)值又升高，提示IL-18可能在MM發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用，這與NLRP3、IL-1β在MM中的表達(dá)及作用相反。MM中IL-18高表達(dá)，有人推測(cè)一方面IL-18可能通過(guò)自分泌或旁分泌的方式刺激骨髓瘤細(xì)胞增殖，另一方面IL-18通過(guò)增強(qiáng)穿孔素和Fas/Fasl細(xì)胞毒效應(yīng)直接或間接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，但具體的相互作用機(jī)制尚不清楚。此外，IL-18是IFN-γ誘生因子，IFN-γ又能介導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，然而IFN-γ對(duì)炎癥小體有抑制作用，既能夠在轉(zhuǎn)錄水平抑制 IL-1β 前體的產(chǎn)生，又能通過(guò)NO依賴的方式特異性抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而抑制 IL-1β 的成熟〔34〕。而如前所述炎癥小體低表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤的作用，因此IL-18在MM發(fā)病中作用仍需進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，隨著對(duì)炎癥小體的深入研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體各組分及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-1β、IL-18在不同惡性血液中表達(dá)量及作用不盡相同。NLRP3、AIM2白血病中低表達(dá)可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，ASC在CLL升高，而在AL中表達(dá)降低，NLRP1在AL高表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，CASP1與白血病的耐藥性有關(guān)，高表達(dá)細(xì)胞耐藥。NLRP1、NLRP3炎癥小體、IL-18、IL-1β(基因多態(tài)性)在MDS中高表達(dá)，可能促進(jìn)發(fā)病，并與預(yù)后相關(guān)。NLRP3、caspase-1、IL-1β在MM低表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤的作用，而IL-18表達(dá)量升高與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。然而，炎癥小體及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子在惡性血液病中的表達(dá)、作用及機(jī)制并不完全明確，仍需進(jìn)一步的深入研究。炎癥小體的研究可能為臨床血液疾病的診斷、耐藥性發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物，為白血病、MDS、MM的治療提供新的靶點(diǎn)及預(yù)后的新指標(biāo)，因而具有重要意義。

1Lüscher TF.Improving outcome in acute coronary syndromes：ischaemic conditioning，antithrombosis and bleeding，and inflammasome antagonism〔J〕.Eur Heart J，2017;38(11)：763-6.

2Le NT，Sandhu UG，Quintana-Quezada RA，etal.Flow signaling and atherosclerosis〔J〕.Cell Mol Life Sci，2017;74(10)：1835-58.

3Karki R，Man SM，Kanneganti TD.Inflammasomes and Cancer〔J〕.Cancer Immunol Res，2017;5(2)：94-9.

4Lin C，Zhang J.Inflammasomes in Inflammation-Induced Cancer〔J〕.Front Immunol，2017;8：271.

5Zhiyu W，Wang N，Wang Q，etal.The inflammasome：an emerging therapeutic oncotarget for cancer prevention〔J〕.Oncotarget，2016;7(31)：50766-80.

6Petrilli V.The multifaceted roles of inflammasome proteins in cancer〔J〕.Curr Opin Oncol，2017;29(1)：35-40.

7Yang TC，Chang PY，Lu SC.L5-LDL from ST-elevation myocardial infarction patients induces IL-1β production via LOX-1 and NLRP3 inflammasome activation in macrophages〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2017;312(2)：265-74.

8Lénárt N，Brough D，Dénes.Inflammasomes link vascular disease with neuroinflammation and brain disorders〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，2016;36(10)：1668-85.

9Tuncer S，F(xiàn)iorillo MT，Sorrentino R.The multifaceted nature of NLRP12〔J〕.J Leukoc Biol，2014;96(6)：991-1000.

10Ma X，Guo P，Qiu Y，etal.Loss of AIM2 expression promotes hepatocarcinoma progression through activation of mTOR-S6K1 pathway〔J〕.Oncotarget，2016;7(24)：36185-97.

11Salaro E，Rambaldi A，F(xiàn)alzoni S，etal.Involvement of the P2X7-NLRP3 axis in leukemic cell proliferation and death〔J〕.Sci Rep，2016;6(1)：26280.

12鄭永亮，鐘思思，辛柳燕，等.急性白血病患者NLRP3、ASC及AIM2炎性復(fù)合體的表達(dá)及意義〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2016;24(2)：358-62.

13No awthors listed.The NLRP3-CASP1 inflammasome induces glucocorticoid resistance in ALL〔J〕.Cancer Discov，2015;5(7)：18.

14Paugh SW，Bonten EJ，Savic D，etal.NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells〔J〕.Nat Genet，2015;47(6)：607-14.

15Nakanishi T，Song Y，He C，etal.Relationship between triterpenoid anticancer drug resistance，autophagy，and caspase-1 in adult T-cell leukemia〔J〕.Peer J，2016;4：e2026.

16吳進(jìn)燕，曾令宇.NLRP1在血液疾病中作用的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液雜志，2014;22(5)：1476-9.

17Sanz C，Calasanz MJ，Andreu E，etal.NALP1 is a transcriptional target for cAMP-response-element-binding protein (CREB) in myeloid leukaemia cells〔J〕.Biochem J，2004;384(Pt 2)：281-6.

18Bernoux M，Ve T，Williams S，etal.Structural and functional analysis of a plant resistance protein TIR domain reveals interfaces for self-association，signaling，and autoregulation〔J〕.Cell Host Microbe，2011;9(3)：200-11.

19Wang H，Hua M，Wang S，etal.Genetic polymorphisms of IL-18 rs1946518 and IL-1β rs16944 are associated with prognosis and survival of acute myeloid leukemia〔J〕.Inflamm Res，2017;66(3)：249-58.

20Basiorka AA，McGraw KL，Eksioglu EA，etal.The NLRP3 inflammasome functions as a driver of the myelodysplastic syndrome phenotype〔J〕.Blood，2016;128(25)：2960-75.

21Sallman DA，Cluzeau T，Basiorka AA，etal.Unraveling the pathogenesis of MDS：the NLRP3 inflammasome and pyroptosis drive the MDS phenotype〔J〕.Front Oncol，2016;6：151.

22Stierle AA，Stierle DB，Girtsman T.Caspase-1 inhibitors from an extremophilic fungus that target specific leukemia cell lines〔J〕.J Nat Prod，2012;75(3)：344-50.

23Crowley MP，Quinn S，Coleman E,etal.Erratum to：differing coagulation profiles of patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma〔J〕.J Thromb Thrombolysis，2015;39(2)：250.

24Tsirakis G，Pappa CA，Kaparou M,etal.Assessment of proliferating cell nuclear antigen and its relationship with proinflammatory cytokines and parameters of disease activity in multiple myeloma patients〔J〕.Eur J Histochem，2011;55(3)：e21.

25Manier S，Sacco A，Leleu X,etal.Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression〔J〕.J Biomed Biotechnol，2012;2012：157496.

26邢立杰，徐 燕，安 剛，等.初治多發(fā)性骨髓瘤患者血清 IL-6 的預(yù)后價(jià)值分析〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2013;21(6)：1492-5.

27Zitvogel L，Kepp O，Galluzzi L,etal.Inflammasomes in carcinogenesis and anticancer immune responses〔J〕.Nat Immunol，2012;13(4)：343-51.

28Li Y，Li N，Yan Z,etal.Dysregulation of the NLRP3 inflammasome complex and related cytokines in patients with multiple myeloma〔J〕.Hematology，2016;21(3)：144-51.

29李 寧，李振宇，李德鵬，等.NLRP3炎性復(fù)合體在多發(fā)性骨髓瘤患者中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2014;35(7)：661-3.

30段麗娟，李 超，楊如玉.多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2微球蛋白、TNF-α、CRP及IL-6水平檢測(cè)〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015;23(5)：1362-5.

31Lust JA，Lacy MQ，Zeldenrust SR,etal.Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1{beta}-induced interleukin 6 production and the myeloma proliferative component〔J〕.Mayo Clin Proc，2009;84(2)：114-22.

32Hu L，Wu H，Li B,etal.Dihydrocelastrol inhibits multiple myeloma cell proliferation and promotes apoptosis through ERK1/2 and IL-6/STAT3 pathways in vitro and in vivo〔J〕.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai)，2017：1-8.

33史珂慧，蔣紅利.誘殺 NF-κB 的寡脫氧核苷酸對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015;23(1)：132-6.

34Mishra BB，Rathinam VA，Martens GW,etal.Nitric oxide controls the immunopathology of tuberculosis by inhibiting NLRP3 inflammasome-dependent processing of IL-1〔J〕?Nat Immunol，2013;14(1)：52-60.

〔2017-04-28修回〕

(編輯 曲 莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81060047，81160073)，江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20132BAB205053)；江西省衛(wèi)生廳重大項(xiàng)目基金資助項(xiàng)目(20114011)，江西省教育廳科技落地計(jì)劃資助項(xiàng)目(KJLD14085)

陳懿建(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事白血病、血栓與止血的研究。

王金霞(1991-)，女，在讀碩士，主要從事血液系統(tǒng)疾病研究。

R733

A

1005-9202(2017)16-4154-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.109

1 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科