從常用藥品說明書中兒童用藥內容看我國兒童用藥現狀

劉 瑩，鄒愛英，商洪才

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150； 3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

藥物與臨床

從常用藥品說明書中兒童用藥內容看我國兒童用藥現狀

劉 瑩1，2，鄒愛英2，商洪才3*

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150； 3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

目的：調查本院314份常用藥品說明書中兒童用藥內容，分析我國兒童用藥現狀，為兒童的臨床合理用藥提供參考。方法： 依據《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》及配套文件對本院常用的314份藥品說明書中“兒童用藥”、“用法用量”、“藥代動力學研究”等內容進行分析。結果： 處方藥中兒童可用藥比例較低，非處方藥兒童可用藥比例較高，但是明確標注“用法用量”的比例非常低，標注為兒童可用藥的比例高達96.3%，而標注兒童用法用量的僅為28.4%。314份藥品說明書中明確標注兒童藥代動力學研究的僅為2.22%。在兒童用法用量換算上，出現“小兒酌減”、“遵醫(yī)囑”等模糊表述的較多。結論： 目前兒童用藥說明書中存在兒童用藥內容不完整與用語模糊等現象，易引起用藥安全隱患，應當引起各方面的重視，提高藥品說明書的規(guī)范化，使其成為合理用藥的指南。

藥品說明書，兒童用藥，合理用藥

1 資料與方法

1.1 我國藥品說明書兒童用藥的相關法規(guī) 《關于印發(fā)化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知》中規(guī)定：“兒童用藥”項必須單獨列出，主要包括兒童由于生長發(fā)育的關系而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學方面與成人的差異，并寫明可否應用本品及用藥注意事項。未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，應當在該項下予以說明。

《關于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》中規(guī)定：“兒童用藥”如進行過該項相關研究，應說明兒童患者可否應用該藥品?？蓱谜邞f明用藥須注意的事項。如未進行該項相關研究，可不列此項。如有該人群用藥需注意的內容，應在“注意事項”項下予以說明。

《關于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細則的通知》中沒有要求單獨列出“兒童用藥”項，而是要求將此類特殊人群用藥內容包含在“注意事項”、“禁忌”等項目中。規(guī)定“注意事項”中應列出使用該藥必須注意的問題，其中包括兒童等特殊人群用藥。對于可用于兒童的藥品必須注明“兒童必須在成人監(jiān)護下使用”。兒童的用法用量不得使用“兒童酌減”的表述方法，可在“注意事項”中注明“兒童用量應咨詢醫(yī)師或藥師”。

1.2 方法 收集本院常用的314份藥品說明書，按處方藥和非處方藥分類，其中處方藥再按西藥口服制劑、西藥注射劑、中藥口服制劑、中藥注射劑分類。分別從標注兒童可用藥、標注用法用量、標注藥代動力學研究

及兒童用藥劑量換算情況等方面進行統(tǒng)計分析。2 結果

處方藥中標注兒童可用藥比例較低，非處方藥說明書中大多在“注意事項”下標注“兒童在醫(yī)師及成人監(jiān)護下使用”，提示兒童可使用該藥品，但是明確標注“用法用量”的比例非常低，標注為兒童可用藥的比例高達96.30%，而標注兒童用法用量的僅為28.40%，使藥品使用者無從參考。314份藥品說明書中明確標注兒童的藥代動力學研究的極其少。在兒童用法用量換算上，使用“小兒酌減”、“遵醫(yī)囑”等模糊詞語表述的較多。見表1～表4。

表1 處方藥和非處方藥藥品 說明書中相關兒童用藥內容統(tǒng)計 份(%)

表2 不同劑型處方藥藥品 說明書相關兒童用藥內容統(tǒng)計 份(%)

表3 處方藥和非處方藥兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計 份(%)

表4 不同劑型處方藥兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計 份(%)

3 討論

3.1 兒童用藥標注 “兒童用藥”項的標注是臨床醫(yī)師應用于兒童最直接的依據，直接關系到臨床用藥的安全與療效。按照法規(guī)，西藥處方藥必須標注“兒童用藥”，從收集的說明書來看有的符合標準，但是在“兒童用藥”項下的說明并不規(guī)范，雖然提示兒童可用該藥，但是大多注明“兒童用藥經驗極少”、“尚無兒童安全性研究”。更有個別說明書，在“兒童用藥”項下注明“尚不明確”，但是在“用法用量”項下卻標注兒童用藥的用法用量，前后矛盾，令人費解，說明書是臨床用藥的參考依據，內容應該清楚嚴謹。非處方藥根據相關法規(guī)規(guī)定，在“注意事項”項下大部分注明“兒童在醫(yī)師及成人監(jiān)護下使用”等內容，提示兒童患者可用此藥，但是均沒單設“兒童用藥”項，沒有關于兒童用藥的相關研究，甚至沒有兒童的用法用量說明，也是前后矛盾，令醫(yī)師和藥師很難拿決策。除了相關部門加強監(jiān)管，并出臺更嚴格的政策約束此行為外，藥品生產企業(yè)應多組織進行兒童用藥研究，尤其是含有毒性中藥成分的藥品更應注意兒童用藥的安全性。

3.2 用法用量 用法用量是藥品說明書的重要內容，直接關系到臨床用藥安全有效，藥物進入人體只有達到血藥濃度才能起到治療疾病的作用，而根據調查顯示，非處方藥標注兒童用法用量的比例很低，有的雖有標識但不明確，如標注“兒童用量酌減”或“遵醫(yī)囑”等模糊詞句，到底用量多少，醫(yī)生和患者無法掌握。另外，在兒童使用成人藥品時按照說明書年齡小的兒童須服用藥物的1/4甚至1/8，而實際上這是很難準確操作的。在這方面部分西藥處方藥(如片劑)的說明書中會提示不適宜較小兒童服用，建議服用同類藥中的顆粒劑，這種表述可以讓醫(yī)生和患者一目了然，便于兒童服藥。對于3歲以下的兒童來說，服用片劑和膠囊劑等較困難，應學習國外的做法，研制適合兒童服用的新劑型。

3.3 關于說明書兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計 兒童用藥劑量一般按照體重、年齡、體表面積等計算。而說明書中常用的是體重和年齡計算給藥劑量。但是以按體重確定有一定弊端，部分藥品如按說明書標注,根據體重計算其使用劑量往往超過成人用量,尤其肥胖兒童更明顯，這顯然不合理。按體表面積計算給藥劑量因換算復雜，可操作性較差，總體使用率最低，但這種方法相對較準確，因此藥品說明書應多采用這種方法。

3.4 藥代動力學缺項 藥代動力學數據是臨床醫(yī)師用藥、藥師指導患者安全與合理用藥的重要參考依據，利于對患者的個體化給藥。本研究收集的藥品說明書中在藥代動力學研究項下均為健康的成年人，314份藥品說明書中僅6例標注兒童藥代動力學數據。兒童仍處于生長發(fā)育階段，機體各器官功能尚未發(fā)育完善，兒童的解剖、生理和生化功能，尤其是肝、腎、神經和內分泌功能與成人差異很大，如新生兒的胃酸 pH值高于成年人，嬰兒和兒童的藥物清除率明顯高于成年人[4，5]。此外，藥物代謝的主要器官肝臟,在成人僅占全身質量的2%,而在新生兒占4%,但其肝藥酶的數量與活性卻較低,導致新生兒對于藥物的解毒能力明顯低于成人。兒童對藥物的吸收、分布、代謝、排泄上與成人存在較大差異，而且在兒童各年齡階段也各不相同，敏感性較強，容易發(fā)生藥源性危害[6-8]。當前國內外在兒童藥代動力學方面的研究與成人相比還較薄弱，新藥上市缺乏相應的兒童藥代動力學數據。因此，在兒童藥代動力學的研究應大力加強。

4 建議

兒童作為特殊群體在社會中處于弱勢，兒童的健康關乎祖國未來，保障兒童用藥的安全有效至關重要。兒童藥品的諸多問題嚴重威脅著兒童的健康生長，解決兒童藥品當前的問題需要多部門協(xié)調配合，通過多部門制定政策，相關方通力合作，才能改善兒童用藥現狀，最終保障兒童健康發(fā)展。

4.1 規(guī)范藥品說明書 如前文所述，藥品說明書中存在諸多問題嚴重影響了兒童用藥的安全有效，而要合理規(guī)范藥品說明書需要藥品生產企業(yè)、藥品審批與監(jiān)督部門、醫(yī)療機構工作人員等相關各方要共同努力，及時發(fā)現藥品說明書的不足，加強監(jiān)督管理，定期對藥品說明書內容進行修訂和補充，完善藥品上市后再評價與藥品不良反應監(jiān)測機制，最大限度地保障兒童用藥安全。為藥品說明書的修訂提供一線臨床數據，不斷提高藥品說明書的安全性與科學性，使藥品說明書真正成為指導兒童患者和醫(yī)師的合理用藥指南。

4.2 制定、完善兒童基本藥物目錄 2012版《國家基本藥物目錄》增加了200種兒童用藥，2013年出版了《中國國家處方集·化學藥品與生物制品卷 兒童版》，可以看出兒童用藥越來越受到重視[9]。建議借鑒《WHO兒童標準藥物清單》和我國《國家基本藥物目錄》的制定經驗，單獨制定符合我國兒童疾病需求的兒童基本藥物目錄，以保障兒童用藥的安全有效。

4.3 建立兒童藥物臨床試驗機構 臨床試驗機構是兒童藥物臨床試驗的必需條件，政府應加大投入，建立更多有能力承擔兒童藥物臨床研究的臨床試驗機構，開展臨床試驗，積累兒童用藥臨床資料，才能加快兒童用藥的研發(fā)，使兒童用藥的規(guī)范不斷完善。然而目前國內尚無兒童臨床試驗可以遵循的法律法規(guī)，僅在2003年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》中允許兒童參加藥物臨床試驗，但由于兒童用藥臨床試驗審批難度大、風險高以及愿意參加試驗的兒童極少等原因，在兒童中開展臨床研究有一定難度。另外我國的《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》，均未對新藥兒科臨床試驗提出要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局也未發(fā)布相關的管理規(guī)定或指導原則，建議相關部門能盡快制定相應的法規(guī)政策，以利于開展兒童臨床試驗。

4.4 臨床醫(yī)師和藥師共同把關 臨床醫(yī)師和藥師應當加強對兒童用藥的關注度，通過大量的臨床實踐及時發(fā)現藥品說明書中的缺陷，并反饋給相關企業(yè)和管理部門，對及早修訂藥品說明書起到重要作用。

4.5 增加開發(fā)兒童藥物研制的投入 兒童使用成人的藥物存在安全隱患，使用劑量稍大容易引起毒副作用，而劑量不足很難達到血藥濃度。以治療皮膚病的外用藥品為例，因兒童皮膚角質層薄，藥物容易透皮吸收，成人用激素類藥品用于兒童對其生長發(fā)育存在較大隱患，但目前臨床專門適用于兒童的配方較少，可見兒童專用藥品的市場缺口亟待填補[10]。目前我國兒童用藥匱乏，兒童用藥研究領域仍處起步階段，兒童用藥研發(fā)缺乏科學指導，應學習歐美等國家的先進經驗，建立兒童用藥委員會，以對我國兒童用藥的研發(fā)進行指導。同時，政府部門應對兒童藥物研制、生產、定價等環(huán)節(jié)增加經濟補償，多鼓勵藥品研發(fā)機構和生產企業(yè)研發(fā)兒童專用制劑，并借鑒國外延長專利期等鼓勵政策，延長開展兒科藥品的市場保護期，并對失去專利保護的兒科用藥研究提供政府資助，加強對兒童用藥的關注，真正解決兒童用藥問題。

1 國家統(tǒng)計局．2010年第6次全國人口普查主要數據公報[EB/OL]．[2011-04-28]

2 王春婷，李玉基，夏東勝，等．兒童用藥現狀及對策 [J]．中國藥物警戒， 2013，10(8)：492-496

3 吳篷.藥事管理學[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:121

4 Abdel-Rahman S M，Amidon G L，Kaul A，etal．Summary of the National Institute of child health and human development-best pharmaceuticals for Children Act Pediatric formulationinitiatives workshop pediatric biopharmaceutics classification system working group[J]．Clin Ther，2012，34(11):11- 24

5 胡思源，鐘成梁，楊娜． 關于兒童中藥新藥臨床試驗設計與評價特殊性的幾點思考[J]． 中醫(yī)雜志，2013，54(9) :806-808

6 Funk R S，Brown J T，Abdel-Rahman S M． Pediatric pharmacokinetics: human development and drug disposition[J]． Pediatr Clin North Am，2012，59( 5) : 1001-1016

7 吳荻，曹進，王曉玲，等．對兒童用藥和臨床試驗的思考[J]．臨床兒科雜志，2013，30(3) : 298-300

8 Cell A M． Paediatric drug development: are population modelspredictive of pharmacokinetics across paediatric populations[J]．Br J Clin Pharmacol，2011，72(3) : 454-464

9 郭志剛，吳彬，管曉東，等.中國兒童用藥研發(fā)現狀及存在問題分析[J].中國新藥雜志，2014,23(22)：2602-2606

10 朱勤，孫云龍，徐進,等.628份藥品說明書中有關兒童用藥的調查分析 [J].中國藥事，2014,28(4)：427-431

Analysis of Medicine Utilizaitons for Children in China with Information from Package Inserts of Commonly Used Medicines in Our Hospital "

Liu Ying1，Zou Aiing2，Shang Hongcai3

(1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193;2. Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM, Tianjin, 300150；3. Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700)

Objective：To analyze the situation of the medicines used for children in China and provide references for clinical rational use of pediatric drugs by investigating "the package inserts of commonly used medicines in our hospital ". Methods：Pediatric Use, Dosage, Pharmacokinetics studies, and other Items of package inserts of 314 commonly used drugs in our hospital were analyzed according to “Regulations Concerning the labels and package inserts of drugs” and other related documents. Results: The part of the drugs suitable for children in the prescription drugs is very low while the proportion of the drugs children can use in the over-the-counter drugs is high. However, the proportion of package inserts which are clearly in usage and dosage is low, which the proportion of the drugs children can use in prescription drugs is 96.3%, while the proportion of the drugs children can use in Over-the-counter drugs is 28.4%. The package inserts which are clearly in Pharmacokinetics studies is 2.22%. “Children can cut down according to the circumstance”、“Follow the doctor's advice” is often described in the package inserts.Conclusion: The package inserts for children is incomplete and the expression is not clear, which can easily cause drug safety hidden trouble. The phenomenon should cause the attention of various aspects, the standardization of the drug instructions should be improved. The package inserts should be a guide to the rational use of drugs.

2010年第六次全國人口普查數據顯示，我國大陸現有0～14歲兒童約2.22億，占全國總人口比重的16.60%[1]，從患病人數看，每年患病兒童占總患病人數的20%左右[2]，兒童用藥需求不斷上升。但目前我國兒童專用藥品種極少，大多服用成人藥品。兒童作為特殊的群體，處于迅速生長發(fā)育階段，身體器官和系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，對藥物的耐受性差、敏感性強，易發(fā)生藥源性疾病，藥品說明書對于兒童用藥應起到正確的指導作用。藥品說明書是醫(yī)師、藥師和患者安全有效用藥最基本、最直接的依據，也是發(fā)生用藥糾紛界定法律責任時的證據[3]。筆者嘗試收集本院314份常用藥品說明書，參考《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《關于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細則的通知》、《關于印發(fā)化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知》及《關于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》，針對兒童用藥規(guī)范進行調查研究，為臨床醫(yī)師和藥師合理用藥進行參考。

2016-08-24

R985

A

1006-5687(2016)06-0032-04

*通訊作者：商洪才，E-mail：shanghongcai@foxmail.com。