CYP3A5/3A4多態(tài)性對(duì)腎移植患者術(shù)后早期他克莫司劑量的影響

郭媛媛，張 弋

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

CYP3A5/3A4多態(tài)性對(duì)腎移植患者術(shù)后早期他克莫司劑量的影響

郭媛媛，張 弋*

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

目的：探索腎移植患者術(shù)后早期遺傳因素與他克莫司(FK506)個(gè)體化給藥的規(guī)律，并探討各單倍型患者在術(shù)后不同時(shí)間所需劑量的個(gè)體差異。方法：觀察113例腎移植術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司+霉酚酸酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制治療的患者，記錄術(shù)后早期(3、5、7和 14 d)FK506全血谷濃度(C0)和劑量(D，每日每kg體重劑量)，測(cè)定每個(gè)患者CYP3A5及CYP3A4基因多態(tài)性。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)監(jiān)測(cè)患者術(shù)后FK506的C0，DNA直接測(cè)序法測(cè)定患者CYP3A5*3、CYP3A4*18B基因多態(tài)性。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者基因型進(jìn)行分組，比較不同基因型患者FK506的C0、D及C0/D。結(jié)果：113例腎移植患者CYP3A5*3和CYP3A4*18B突變等位基因發(fā)生的頻率分別為73.0%和30.5%，各基因頻率達(dá)到遺傳平衡。 CYP3A5不表達(dá)組(CYP3A5*3/*3)的C0/D是CYP3A5表達(dá)組(CYP3A5*1)的2.1～2.5倍(P<0.05)；CYP3A4不表達(dá)組(CYP3A4*1/*1)的C0/D是CYP3A4表達(dá)組(CYP3A4*18B)的1.3～1.7倍(P<0.05)；對(duì)于CYP3A5-CYP3A4單倍型，GG-GG組的C0/D是AA-AA組的2.0～2.8倍(P<0.05)。各基因型患者達(dá)目標(biāo)靶濃度的人數(shù)比例隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)逐步增加，而 AA-AA組達(dá)靶濃度人數(shù)比例始終最少(P<0.05)。結(jié)論：CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多態(tài)性對(duì)腎移植術(shù)后FK506的藥動(dòng)學(xué)有顯著影響，腎移植術(shù)前可通過(guò)對(duì)患者單獨(dú)進(jìn)行CYP3A5基因型的測(cè)定來(lái)確定術(shù)后早期FK506初始劑量，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。

腎移植，他克莫司，CYP3A5，CYP3A4，基因多態(tài)性，藥動(dòng)學(xué)

他克莫司(tacrolimus, FK506)作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)家族的一員，由于其抗排斥作用顯著，已成為各器官移植的一線免疫抑制劑[1]。但藥物基因組學(xué)認(rèn)為，CYP3A4/5的基因突變是造成FK506臨床療效個(gè)體差異顯著的原因之一[2，3]，因此如何達(dá)到個(gè)體化用藥，是目前其合理有效應(yīng)用的一個(gè)難點(diǎn)，嚴(yán)密的藥物濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于獲得滿意的免疫抑制效果，減少毒副作用意義很大[4]。盡管已有許多關(guān)于他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道，但國(guó)內(nèi)外大部分對(duì)基因影響FK506藥動(dòng)學(xué)的研究都集中在術(shù)后1個(gè)月或0.5年以上，其實(shí)移植術(shù)后將他克莫司血藥濃度穩(wěn)定于目標(biāo)范圍內(nèi)尤其在術(shù)后早期仍然十分困難[5]。針對(duì)這一現(xiàn)狀，本研究將研究重點(diǎn)放在確定FK506初始劑量的術(shù)后早期，旨在借助測(cè)定腎移植患者體內(nèi)CYP3A5*3、CYP3A4*18B基因多態(tài)性，并結(jié)合患者術(shù)后不同時(shí)期服用FK506的D、C0情況，以探討遺傳因素對(duì)腎移植患者術(shù)后FK506個(gè)體化用藥影響的變化規(guī)律，以期為基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥提供依據(jù)，從而可以預(yù)先針對(duì)性給藥，達(dá)到減少藥物毒性和不良反應(yīng)，減少早期急性排斥反應(yīng)，進(jìn)一步提高腎移植臨床效果的目的。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 本院首次行腎移植手術(shù)的中國(guó)籍患者，沒(méi)有合并其他移植。術(shù)前診斷均為慢性腎功能衰竭、尿毒癥，年齡18～70歲，性別不限，術(shù)后應(yīng)用他克莫司(FK506)+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)三聯(lián)免疫移植抗排斥治療方案。FK506初始給藥劑量為0.1 mg/kg·d-1，MMF為0.54～2.0 g/d，Pred分階段給藥：術(shù)后1～3 d 500 mg/d；術(shù)后5 d 250 mg/d；術(shù)后1周 50 mg/d；術(shù)后2周 30 mg/d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 隨訪期間因感染等因素使用過(guò)抗感染藥物，如氟康唑(大扶康)、西咪替丁(泰胃美)等的患者以及有嚴(yán)重心、肝、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病患者。

1.2 研究對(duì)象 依據(jù)嚴(yán)格的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，從2009年8月—2012年4月期間行腎移植手術(shù)的患者中篩選出113例。比較CYP3A5、CYP3A4不同基因型的患者在術(shù)后早期(3、5、7和14 d)FK506的全血谷濃度(C0)和劑量(D，為每日每kg體重的給藥劑量)，以及濃度/劑量(C0/D)之間的關(guān)系。其中腎移植患者男71例，女42例，其他基本資料見(jiàn)表1。

表1 腎移植患者的基本資料(n=113)

1.3 標(biāo)本采集 所有患者均為早上服藥前30 min空腹采血2～3 ml，密閉保存于EDTA抗凝管中，供血藥濃度測(cè)定。測(cè)序部分留取EDTA抗凝全血1～2 ml，于-80℃深低溫冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 FK506全血谷濃度的測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測(cè)定，初始給藥劑量為 0.1 mg/kg·d-1，之后根據(jù)C0調(diào)整用藥劑量。術(shù)后前3個(gè)月的有效濃度目標(biāo)范圍為5～8 μg/L。

1.5 基因測(cè)序 CYP3A5及CYP3A4基因多態(tài)性檢測(cè)用設(shè)計(jì)的引物(表2)，嚴(yán)格按照全血DNA提取試劑盒操作流程提取DNA后，PCR法擴(kuò)增[反應(yīng)體系CYP3A5*3：95 ℃預(yù)變性15 min，變性、退火、延伸分別為94 ℃ 45 s、58 ℃ 30 s、72 ℃ 45 s，共35個(gè)循環(huán)，最后72 ℃延伸7 min，4 ℃保溫。CYP3A4*18B：96 ℃ 2 min、96 ℃ 20 s、60 ℃ 30 s(-1 ℃ per cycle)、68 ℃ 50 s 10個(gè)循環(huán)，96 ℃ 20 s、56 ℃ 30 s、68 ℃ 50 s、68 ℃ 5 min 30個(gè)循環(huán)，15 ℃保存。]PCR擴(kuò)增后用3730XL DNA測(cè)序儀進(jìn)行測(cè)序。

表2 CYP3A5*3和 CYP3A4*18B基因測(cè)序引物序列及片段長(zhǎng)度

2 結(jié)果

2.1 CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因型分布 113例腎移植患者CYP3A5*3和CYP3A4*18B突變等位基因發(fā)生的頻率分別為73.0%和30.5%，各基因型及等位基因突變頻率見(jiàn)表3。經(jīng)Hardy-Weinberg檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P>0.05，各基因頻率達(dá)到遺傳平衡，研究資料具有群體代表性。

表3 CYP3A5*3和 CYP3A4*18B基因型及等位基因突變頻率

2.2 CYP3A5*3對(duì)腎移植患者FK506藥動(dòng)學(xué)的影響 CYP3A5不同基因型FK506 C0與C0/D都呈現(xiàn)如下特征：*1/*1<*1/*1+*1/*3<*1/*3<*3/*3，且與慢代謝型CYP3A5*3/*3相比較，都具有顯著性差異；但D在術(shù)后7 d后才表現(xiàn)出顯著性差異，且規(guī)律與C0及C0/D相反。術(shù)后各時(shí)間段慢代謝組與快代謝組之間C0/D分別為：(92.30±56.71) vs (43.80±34.51)(3 d，2.1倍)；(94.73±53.89) vs (41.43±38.40)(5 d，2.3倍)；(94.32±45.90) vs (40.53±22.91)(7 d，2.3倍)；(116.01±66.02) vs (46.90±24.26)(14 d，2.5倍)。同時(shí)，慢代謝患者在相應(yīng)的時(shí)間臨床實(shí)際給藥劑量分別為0.07 mg/kg·d-1。見(jiàn)表4。

2.3 CYP3A4*18B對(duì)腎移植患者FK506藥動(dòng)學(xué)的影響 CYP3A4不同基因型FK506 C0與C0/D都呈現(xiàn)如下特征：術(shù)后3 d和5 d時(shí)，*1/*18B<*18B/*18B+*1/*18B<*18B/*18B<*1/*1，術(shù)后7 d和 14 d時(shí)，*18B/*18B<*18B/*18B+*1/*18B<*1/*18B<*1/*1，且與慢代謝型CYP3A4*1/*1相比較，具有顯著性差異。D在術(shù)后14 d，表現(xiàn)出顯著性差異。同時(shí)，慢代謝患者在相應(yīng)的時(shí)間臨床實(shí)際給藥劑量分別為0.07 mg/kg·d-1。見(jiàn)表5。

表4 CYP3 A5*3對(duì)腎移植患者術(shù)后FK506 C0、D和C0/D的影響

與*3/*3比較，△P<0.01

2.4 CYP3A5*3和CYP3A4*18B聯(lián)合效應(yīng)對(duì)腎移植患者FK506藥動(dòng)學(xué)的影響 聯(lián)合考慮CYP3A5*3和CYP3A4*18B，在CYP3A5*1組中， CYP3A4不同基因型FK506C0與C0/D有如下特征：術(shù)后3 d和5 d時(shí)，*1/*18B<*18B/*18B<*1/*1，術(shù)后7 d和 14 d時(shí)，*18B/*18B<*1/*18B<*1/*1，這與單獨(dú)考慮CYP3A4時(shí)的規(guī)律一致，且與GG-GG組相比較均表現(xiàn)顯著性差異；而在CYP3A5*3/*3組中，各組之間與GG-GG組相比較均沒(méi)有顯著性差異。見(jiàn)表6。

表5 CYP3A4*18B對(duì)腎移植患者術(shù)后FK506 C0、D和C0/D的影響

與*1/*1比較，△P<0.05, △△P<0.01

表6 CYP3A5*3和CYP3A4*18B對(duì)腎移植患者術(shù)FK506 C0、D和C0/D的影響

與GG-GG組比較，△P<0.05, △△P<0.01

2.5 腎移植術(shù)后不同時(shí)間達(dá)靶濃度人數(shù)百分比 將患者C0達(dá)到5 μg/L以上視為達(dá)到目標(biāo)靶濃度，計(jì)算術(shù)后不同時(shí)間不同代謝類(lèi)型組中達(dá)靶濃度的患者占該組患者百分比的差異。由于術(shù)后各時(shí)間快代謝人數(shù)都非常少，因此未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，利用四格表卡方檢驗(yàn)對(duì)慢代謝和中間代謝達(dá)靶濃度人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以看出術(shù)后不同時(shí)間達(dá)靶濃度的比例關(guān)系為：慢>中>快，且從術(shù)后第7 d開(kāi)始慢代謝與中間代謝達(dá)靶濃度比例均有顯著性差異，總達(dá)靶濃度比例隨時(shí)間延長(zhǎng)逐步上升，見(jiàn)表7。

表7 CYP3A5-CYP3A4 單倍型術(shù)后不同時(shí)間達(dá)靶濃度比例

慢代謝與中間代謝比較，△P<0.05

3 結(jié)論

FK506主要由CYP3A亞家族代謝，其中最主要的是CYP3A5和CYP3A4。編碼這些酶基因的基因多態(tài)性(SNPs)會(huì)影響其活性及表達(dá)量，從而影響FK506的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)。CYP3A5基因型與FK506的血藥濃度相關(guān)，使血藥濃度/劑量值表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異性[6]，CYP3A4也會(huì)影響FK506的代謝，但中國(guó)人群中CYP3A4的多態(tài)性出現(xiàn)的很少，幾乎為零[7]。本研究分別考查了CYP3A5、CYP3A4以及聯(lián)合效應(yīng)對(duì)FK506藥動(dòng)學(xué)的影響，與大多數(shù)文獻(xiàn)不同的是，還考查了術(shù)后早期(14 d內(nèi))不同基因型患者的差異，這為早期確定FK506的初始劑量提供了臨床依據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)采用基因測(cè)定的方法進(jìn)行個(gè)體化用藥的可能。

單獨(dú)考查CYP3A5對(duì)FK506藥動(dòng)學(xué)影響時(shí)發(fā)現(xiàn)：在術(shù)后14 d內(nèi)，各組之間的C0和C0/D一直存在顯著性差異，且基本趨勢(shì)是*1/*1<*1/*3<*3/*3，而D只在術(shù)后7 d和14 d有顯著性差異，且基本趨勢(shì)與C0和C0/D相反，這與CHEN通過(guò)對(duì)67例腎移植患者7 d服藥情況的分析結(jié)論一致，即不同基因型患者達(dá)治療窗所需FK506的劑量關(guān)系為：CYP3A5*1/*1>CYP3A5*1/*3>CYP3A5*3/*3[8]?？梢钥闯鯟YP3A5表達(dá)組(CYP3A5*1)在術(shù)后3和5 d服用相同劑量FK506以及在術(shù)后7和14 d服用更高劑量FK506，卻出現(xiàn)較不表達(dá)組(CYP3A5*3/*3)低的C0和C0/D。當(dāng)CYP3A5表達(dá)組的D是不表達(dá)組的1.0～1.4倍時(shí)，不表達(dá)組C0是表達(dá)組的1.6～2.3倍，C0/D是2.1～2.5倍。由各代謝類(lèi)型患者術(shù)后不同時(shí)期C0/D之間的關(guān)系可以得出：在術(shù)后不同時(shí)期欲達(dá)到相同的靶濃度，快代謝患者所需的劑量應(yīng)是慢代謝患者的2.1、2.3、2.3和2.5倍。雖然同一單倍型患者每日給藥劑量差異很大，但是若等價(jià)成每日每公斤體重給藥劑量就較為穩(wěn)定，在本研究所考查的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)中，臨床上對(duì)于慢代謝患者的實(shí)際給藥劑量變化不大，均為0.07 mg/kg·d-1，同時(shí)因?yàn)槁x患者是術(shù)后最容易達(dá)到目標(biāo)靶濃度的人群，因此，以慢代謝患者的給藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)，得出快代謝在術(shù)后3、5、7和14 d的所需劑量分別為0.15、0.16、0.16和0.18 mg/kg·d-1。單獨(dú)考查CYP3A4對(duì)FK506的影響時(shí)，與單獨(dú)考查CYP3A5表現(xiàn)出類(lèi)似的規(guī)律：各組之間的C0和C0/D一直存在顯著性差異，但術(shù)后3和5 d，*1/*18B<*18B/*18B<*1/*1，術(shù)后7和14 d，*18B/*18B<*1/*18B<*1/*1，總體也呈現(xiàn)CYP3A4表達(dá)組(CYP3A4*18B)服用相同或更高劑量FK506，卻出現(xiàn)較不表達(dá)組(CYP3A4*1/*1)低的C0和C0/D的趨勢(shì)。當(dāng)CYP3A4表達(dá)組的D是不表達(dá)組的1.0～1.2倍時(shí)，不表達(dá)組C0是表達(dá)組的1.3～1.6倍，C0/D是1.3～1.7倍。

聯(lián)合考查CYP3A5與CYP3A4對(duì)FK506藥動(dòng)學(xué)影響時(shí)，在CYP3A5*3/*3組中，無(wú)論CYP3A4是快代謝還是慢代謝，C0、D和C0/D在各個(gè)時(shí)期均無(wú)顯著性差異，從這可以看出CYP3A5是主要影響FK506代謝的酶，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-12]。在CYP3A5*1組中，各單倍型的C0、D和C0/D與GG-GG比較，大多數(shù)都具有顯著性差異，尤其是AA-AA型，即CYP3A5與CYP3A4均為快代謝型，當(dāng)GG-GG組的D是AA-AA組的1.1～1.4倍時(shí)，AA-AA組C0是GG-GG組的1.9～2.0倍，C0/D是2.0～2.8倍。由此可以看出，聯(lián)合考查CYP3A5-CYP3A4單倍型比單獨(dú)考查CYP3A5或CYP3A4影響更為顯著，而且與單獨(dú)考查CYP3A5的數(shù)據(jù)結(jié)論相似。從達(dá)靶濃度比例比較中可以看出，AA-AA型患者在不同時(shí)期達(dá)目標(biāo)靶濃度的比例都是最低的，這應(yīng)該引起臨床的足夠重視，欲達(dá)到相同的目標(biāo)靶濃度，AA-AA型患者所需的初始D幾乎是GG-GG患者的2倍多，經(jīng)數(shù)據(jù)分析，得出本院所有慢代謝患者的給藥劑量的均值為0.07 mg/kg·d-1，因此，最快代謝AA-AA型患者初始D至少應(yīng)為0.14 mg/kg·d-1。除此以外，從數(shù)據(jù)中可以看出，對(duì)于GG型(GG-A或GG-GG)患者，有的患者FK506的C0>10 μg/L，甚至有一個(gè)患者高達(dá)22.64 μg/L，這提示對(duì)于CYP3A5*3/*3的患者可以適當(dāng)降低FK506的初始劑量，以防因濃度過(guò)高而產(chǎn)生急排反應(yīng)。Queineh[13]通過(guò)對(duì)136例腎移植患者不同基因型與排斥反應(yīng)的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5*1/*1與CYP3A5*1/*3或CYP3A5*3/*3相比，會(huì)增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生(38% vs 10% vs 12%，P=0.03)，但對(duì)腎毒性的研究中，Kurpers等[14]認(rèn)為腎移植術(shù)后3個(gè)月，攜帶CYP3A5*1等位基因者較攜帶CYP3A5*3等位基因者更易出現(xiàn)腎毒性，但Chen等[8]結(jié)論與其相反，即CYP3A5*3*3型患者腎毒性發(fā)生率較*1*1型患者明顯升高，而Queineh等[13]研究則認(rèn)為不同CYP3A5基因型與他克莫司相關(guān)腎毒性并無(wú)明顯關(guān)系。因此，關(guān)于腎毒性與CYP3A5的關(guān)系比較有爭(zhēng)議，并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論，而且也很少有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后急排及腎毒性的發(fā)生與CYP3A4有關(guān)。因此，對(duì)于快代謝患者，雖然給藥劑量較慢代謝患者大，但只要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，保證在治療窗范圍之內(nèi)，便可有效預(yù)防因濃度過(guò)低產(chǎn)生排斥反應(yīng)或因濃度過(guò)高產(chǎn)生毒副作用。Jun等[15]指出CYP3A5與CYP3A4之間有連鎖，而B(niǎo)irdwell等[16]利用基因芯片對(duì)399例腎移植患者共2 025個(gè)與他克莫司代謝相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了篩查。經(jīng)過(guò)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床因素的校正后發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3是影響他克莫司給藥劑量的最相關(guān)因素，與本研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5的基因多態(tài)性是影響FK506藥動(dòng)學(xué)的關(guān)鍵的結(jié)論一致，因此，如果在經(jīng)濟(jì)條件有限的前提下，可以考慮只測(cè)定CYP3A5的基因型，以為患者節(jié)省部分開(kāi)支及時(shí)間。

在臨床應(yīng)用免疫抑制劑的治療方案時(shí)，國(guó)內(nèi)的多數(shù)移植中心都采用統(tǒng)一的FK506起始劑量(本院的起始劑量為0.1 mg/kg·d-1)，并沒(méi)有根據(jù)基因型的差異實(shí)行不同的個(gè)體化給藥方案，這樣可能會(huì)導(dǎo)致部分基因型患者不能在術(shù)后早期盡快達(dá)到足夠的免疫抑制效果，而有的則會(huì)發(fā)生毒副作用，影響移植療效。本研究證實(shí)了CYP3A5*3和CYP3A4*18B對(duì)腎移植術(shù)后早期FK506藥動(dòng)學(xué)有顯著性影響，對(duì)CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因型的監(jiān)測(cè)有助于預(yù)測(cè)術(shù)后早期FK506的用藥劑量，在確定FK506初始劑量的早期為實(shí)施器官移植的個(gè)體化給藥提供參考。但本研究只考查了CYP3A5、CYP3A4這兩個(gè)主要影響FK506代謝的遺傳因素，并沒(méi)有將其他基因及非遺傳因素納入考查，對(duì)FK506的血藥濃度影響研究的并不全面，因此，隨著人們對(duì)人類(lèi)基因組了解的深入以及快速測(cè)定基因多態(tài)性方法的建立，采用基因測(cè)定的方法實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)行大規(guī)模、多角度和多方位的考查與研究。

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Influence of CYP3A5/3A4 polymorphism on rational medication of FK506 in patients with renal recepients during early period of postoperation

Guo Yuanyuan, Zhang Yi

(Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192)

Objective： To explore the regular influence of genetic factors on individualized dosing of tacrolimus (FK506) and to investigate individual variations among the patients with haploid type in different time of postoperation. Methods 113 renal recepients were involved in this study, and the blood samples of each patient were collected. The dose(D), blood trough concentration of FK506(C0) and genotypes were detected and recorded on 3, 5, 7, 14 days. C0 was detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and polymorphism of CYP3A5*3 and CYP3A4*18B were detected by DNA direct sequencing. And then the recipients were grouped according to different gene phenotypes, C0、D、C0/D of FK506 in different groups were compared. Results The frequency of CYP3A5*3 and CYP3A4*1 8B was 73.0% and 30.5%, respectively． C0/D in Group CYP3A5*3/*3 was 2.1-2.5 times greater than that in Group CYP3A5*1 (P<0.05), while C0/D in Group CYP3A4*1/*1 was 1.3-1.7 times greater than that in Group CYP3A4*18B (P<0.05). For the CYP3A5-CYP3A4 phenotype，C0/D in the recipients with GG-GG was 2.0-2.8 times greater than those with AA-AA (P<0.05). With the extension of the postoperative time, more and more patients with different genotypes got the target concentration of FK506, but the number of the patients in Group AA - AA was the least. Conclusion： Pharmacokinetics of FK506 is greatly influenced by CYP3A5*3 and CYP3A4*18B. Detection of CYP3A5 genotypes prior to transplantation is meaningful to determine an appropriate initial dose of FK506 and to practice individualized medication.

kidney transplantation, tacrolimus, CYP3A5, CYP3A4, gene polymorphisms, pharmacokinetic

2016-09-11

R969.1

A

1006-5687(2016)06-0003-07

*通訊作者：張弋，E-mail：wing_zh1821@sina.com。