戊型肝炎病毒傳播的研究進(jìn)展

嚴(yán)延生，楊秀惠

福建省社會(huì)發(fā)展引導(dǎo)性(重點(diǎn))項(xiàng)目資助(No.2017Y0011)

戊型肝炎病毒傳播的研究進(jìn)展

嚴(yán)延生，楊秀惠

福建省社會(huì)發(fā)展引導(dǎo)性(重點(diǎn))項(xiàng)目資助(No.2017Y0011)

戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)是一種RNA病毒，主要分為4種基因型。HEV-1、HEV-2基因型主要經(jīng)污染的水在人類循環(huán)傳播；HEV-3、HEV-4基因型是典型的人獸共患病病毒，它們主要感染豬、野豬和鹿，也感染兔、鼠、禽類、羊等其他動(dòng)物，可經(jīng)污染水、未煮熟肉類及內(nèi)臟進(jìn)入食物鏈而感染人。感染HEV后多表現(xiàn)為自限性疾病，但少數(shù)轉(zhuǎn)為慢性肝炎、肝硬化等肝病。HEV感染呈全球性分布，除30年前我國新疆由HEV-1引起的一起戊型肝炎疫情外，我國主要是由HEV-4引起的散發(fā)感染。隨著國家“一帶一路”戰(zhàn)略的不斷推進(jìn)，從國外輸入毒力更強(qiáng)的HEV-1病毒株風(fēng)險(xiǎn)極高。我國已研制出預(yù)防HEV感染的疫苗HEV239，并于2011年批準(zhǔn)該疫苗生產(chǎn)和使用，這將對(duì)我國控制戊型肝炎流行起重要作用。

戊型肝炎；戊型肝炎病毒；基因型；傳播

1 簡介

戊型肝炎是一種經(jīng)腸道傳播、自限性的急性病毒性肝炎[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，全球每年有戊型肝炎病毒(HEV)感染者2 000萬例，300多萬人有癥狀，56 000人死于HEV相關(guān)癥狀[2]，因此該病已成為一種重要的公共衛(wèi)生問題。該病在發(fā)展中國家多發(fā)，這與發(fā)展中國家的環(huán)境衛(wèi)生較差、飲食衛(wèi)生不潔、人們的衛(wèi)生意識(shí)較低以及不發(fā)達(dá)的社會(huì)環(huán)境因素、水資源潰乏等有關(guān)。但在歐洲發(fā)達(dá)國家，自21世紀(jì)初，血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)不同人群中曾有HEV感染流行[3]。在我國，HEV感染多以典型的人獸共患病方式出現(xiàn)，在動(dòng)物或家畜中廣泛存在，引起少數(shù)集中感染暴發(fā)事件發(fā)生，但更多的是以散發(fā)方式出現(xiàn)；在歐美一些發(fā)達(dá)國家，主要表現(xiàn)為HEV-3的散發(fā)感染；在另外一些國家，如在印度、南美和非洲，戊型肝炎主要表現(xiàn)為經(jīng)水傳播的疾病，傳播模式的不同，所引發(fā)疾病的范圍及嚴(yán)重程度也不同。在大多數(shù)情況下，戊型肝炎只是表現(xiàn)為輕微的發(fā)熱癥狀或者更多的是隱性感染，少數(shù)嚴(yán)重的病例才表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎、黃疸、嚴(yán)重肝損傷直至肝衰竭死亡發(fā)生[4-5]。

2 HEV

HEV是一種單股、正鏈RNA病毒，呈二十面體對(duì)稱的球狀體，無包膜，表面尖峰和凹陷[6]。免疫電鏡顯示其病毒顆粒直徑為27～32 nm。其分類于戊肝病毒科，下分正肝病毒屬(Orthohepevirus)及魚肝病毒屬(piscihepevirus)兩屬，正肝病毒屬有4個(gè)種，A種(包括所有哺乳動(dòng)物分離株，如人、豬、野豬、鹿、貓鼬、兔和駱駝)；B種(所有3個(gè)禽分離株，如禽HEV-1、禽HEV-2、禽HEV-3)；C種(大鼠、大袋鼠、亞洲麝香和雪貂的分離株)和D種(蝙蝠分離株)。Piscihepevirus屬只有單一的喉鱒魚種。多數(shù)HEV株系從感染哺乳動(dòng)物分離獲得，HEV主要有HEV1～4共4種基因型，但只有一個(gè)HEV血清型，相對(duì)來說，就容易研制疫苗和利用疫苗進(jìn)行預(yù)防控制本病?；蛐虷EV-1和HEV-2僅感染人類，而基因型HEV-3和HEV-4可感染家豬、野豬、鹿、貓鼬、兔等動(dòng)物，由感染動(dòng)物再把病毒傳給人類[7-8]。

2.1 HEV-1和HEV-2病毒 HEV-1和HEV-2型病毒只感染人類，沒有發(fā)現(xiàn)其有任何人獸共患的起源[9]，其流行方式主要由水源污染及直接接觸傳播等感染人類，因此認(rèn)為這兩型病毒感染后產(chǎn)生不少的隱性感染者，通過隱性感染者在人群中循環(huán)蔓延流行。HEV-1和HEV-2是戊肝的主要發(fā)病型，而大多數(shù)疫情更主要由HEV-1流行傳播引起。按照Rein等[10]評(píng)估測算，受HEV-1和HEV-2型感染威脅的人口約占世界人口的2/3，每年可能有2 000萬感染者，340萬例有臨床癥狀，造成70 000人死亡，3 000例死胎。高流行國家在全球分布廣泛，在南亞，包括印度、巴基斯坦、尼泊爾、不丹、斯里蘭卡、尼泊爾、孟加拉等國；在東南亞，包括印度尼西亞、柬埔寨、泰國、越南、老撾、緬甸等國；在中亞，包括塔吉克斯坦、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦等國；在非洲(北、東、西部)，如蘇丹、阿爾及利亞、突尼斯、摩洛哥、烏干達(dá)、肯尼亞、布隆迪、尼日利亞、科特迪瓦、利比里亞、馬里等國[11]；在拉丁美洲，包括烏拉圭、委內(nèi)瑞拉、古巴、墨西哥等國[12]。在這些國家中由戊型肝炎引發(fā)的急性肝炎約占由其他感染引發(fā)的急性肝炎的一半。最常見的是青壯年，孕婦發(fā)病率和嚴(yán)重程度高，圍產(chǎn)兒死亡率也高[13]。HEV重復(fù)感染致使肝硬化患者發(fā)生，導(dǎo)致肝功能失代償和高死亡率出現(xiàn)[14-15]。

我國新疆于1986年9月-1988年4月在南疆的和田、喀什和克孜勒蘇3地州發(fā)生了一起歷史上最大的戊型肝炎暴發(fā)流行，報(bào)告病例數(shù)為119 280例，感染率為2.96%，病死703人，病死率為0.59%；91.75%病例為維族人，當(dāng)?shù)厮Y源缺乏，多數(shù)感染者有喝生水習(xí)慣，暴雨將糞便沖到澇壩里，以至喝生水造成感染；接著集市貿(mào)易、家庭照顧病人的直接接觸傳播等感染發(fā)生，使疫情遷延不斷。此后的病原鑒定為類似緬甸株，最后確定為HEV-1流行[16-17]。

戊肝也在中東的許多國家流行，如土耳其、沙特阿拉伯、也門、利比亞、阿曼、巴林、伊朗、科威特和阿聯(lián)酋等國；HEV-1感染在埃及也常見，但其流行特點(diǎn)類似于甲型肝炎病毒(HAV)[18]；成年人大都有HEV IgG抗體，而HEV感染在孕婦中發(fā)病率和嚴(yán)重程度不高，常表現(xiàn)為無癥狀或輕微的感染。

2.2 HEV-3和HEV-4病毒 HEV-3和HEV-4主要表現(xiàn)為在居住地的散發(fā)感染，具有明顯的人獸共患病特征[19-20]。歐洲報(bào)道主要發(fā)生HEV-3散發(fā)感染，且患者多為老年人[3]。這樣年齡組別的的患者所產(chǎn)生的肝臟疾病重，往往具有較高的肝功能指標(biāo)異?；蚋尾l(fā)癥(15%)和急性肝衰竭(8%～11%)；HEV-3感染在器官移植患者、HIV感染和化療引起的肝損傷患者中較多見，一般呈慢性病毒血癥。

HEV-3感染呈全球分布。除了工業(yè)化國家外，在拉丁美洲的一些發(fā)展中國家也廣泛存在HEV-3的感染，如阿根廷、巴西、玻利維亞、古巴、委內(nèi)瑞拉、墨西哥、烏拉圭、智利、哥斯達(dá)黎加等國；除日本外，東南亞國家也有不少報(bào)道，如印度尼西亞、柬埔寨、泰國、越南、老撾和緬甸等國。

HEV-4感染絕大多數(shù)表現(xiàn)為自限性疾病，較少發(fā)展到慢性肝炎。除孕婦外，一般HEV-4感染多為隱性或輕癥特點(diǎn)，但在慢性酗酒者與酒精性慢性肝病中多會(huì)發(fā)生HEV-4重復(fù)感染，可能導(dǎo)致肝功失代償，造成肝臟的進(jìn)一步損傷。我國主要以HEV-4感染為主[21]。

3 傳播方式

主要通過糞口途徑傳播，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有下述3類。

3.1 經(jīng)水傳播 在發(fā)展中國家暴發(fā)戊肝流行大多數(shù)系由水污染引起。水污染引起常見為流行曲線的高度壓縮，持續(xù)時(shí)間一般6～8周；一般情況下，水污染的嚴(yán)重程度以大腸桿菌檢出數(shù)來評(píng)價(jià)[22]。HEV感染可以發(fā)生于飲用污染的生水，在污染HEV的河水里洗滌、洗澡也有感染發(fā)生的情況；污水處理職業(yè)在未有良好衛(wèi)生習(xí)慣的人群中也可能發(fā)生感染[23]。冬季較之其他季節(jié)水源一般呈下降趨勢(shì)，大多稱為枯水期，此時(shí)HEV感染流行也會(huì)增加，主要原因在于水源下降后，污染濃度和概率也隨著增加。如果污染嚴(yán)重，地下水和農(nóng)作物都可能成為污染源。隨意露天排便很容易污染地下水、作物、水塘和小型水庫等水源。在印度，露天排便很隨意，高達(dá)3億人有這種不良衛(wèi)生習(xí)慣，這導(dǎo)致飲用水污染擴(kuò)散，常造成戊型肝炎暴發(fā)流行[4]。

3.2 經(jīng)由水和食品交叉污染傳播 如上述，戊肝暴發(fā)流行大部分由糞便污染水源引起的，人與人之間的接觸傳播也經(jīng)常發(fā)生在不良衛(wèi)生習(xí)慣的人群中；在水源缺乏的國家和地區(qū)，不良的洗手方式常和飲食交叉引起戊肝流行。2007年10月-2008年6月在烏干達(dá)北部地區(qū)發(fā)生了一起典型的水和食品交叉污染傳播的暴發(fā)戊型肝炎疫情[24-25]。暴發(fā)戊肝流行的起因是一次葬禮，葬禮畢，送葬人等在一個(gè)普通家庭的水盆中洗手吃飯，眾人洗手期間沒有換水，這就成為這次戊型肝炎暴發(fā)的主要原因。此次疫情造成10 196例黃疸病例，160人死亡；而且有25%的病例是在疾病發(fā)生8周后才發(fā)現(xiàn)。因此，在水資源貧乏國家中，戊肝的流行可經(jīng)由水和食品交叉污染傳播，這也可以說是另一種形式的人人接觸傳播，應(yīng)引起人們的重視，要認(rèn)識(shí)手衛(wèi)生的重要性，這對(duì)于控制傳染病通過水和食品交叉污染引起的流行特別重要。

3.3 經(jīng)感染HEV-3和HEV-4動(dòng)物的傳播 戊型肝炎是一種人畜共患病，畜養(yǎng)的豬，野豬和梅花鹿能保存HEV-3和HEV-4病毒[26]。病毒感染人類通過3種方式：即經(jīng)食物傳播，食用未煮熟的動(dòng)物肉類或內(nèi)臟感染；直接接觸受感染的動(dòng)物；接觸環(huán)境中受感染動(dòng)物的排泄物感染。經(jīng)食源性傳播HEV-3和HEV-4有不少報(bào)道，另外野豬、梅花鹿、家豬可發(fā)生混合感染。禽類肝臟在歐洲的一些國家被視為美食，如法國和英國人喜食鵝肝；食用半熟的肉或肝常發(fā)生暴發(fā)感染事件[27]。職業(yè)暴露也有報(bào)道，沖洗豬場糞便和污水在一些國家也是HEV感染的職業(yè)傳染病[28-29]。豬糞可以作為肥料，用其澆灌草莓及制作色拉的蔬菜，這種方式也可造成HEV的感染[30]。養(yǎng)豬場的污水也能污染沿海水域和海鮮，特別是貝類的蓄積可造成人類食用后感染[31]。

Rasche等[32]2016年研究了來自蘇丹、索馬里、埃及、肯尼亞、巴基斯坦和阿拉伯聯(lián)合酋長國2 438份單峰駱駝的標(biāo)本，其中45.7%(96/210)血清樣本HEV IgG陽性，并從血清樣品中檢出0.5%(12/2 171)的HEV RNA，糞便中HEV RNA的檢出率為1.9%(5/267)。

戊肝流行方式的報(bào)道還有經(jīng)輸血、垂直傳播和醫(yī)院內(nèi)傳播3種，經(jīng)此途徑感染戊肝病毒案例不多，在此不一一贅述。

4 疫苗預(yù)防接種

目前，全球只有一種戊型肝炎疫苗被研制成功，國家批準(zhǔn)可生產(chǎn)和使用，這就是我國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2011年12月批準(zhǔn)在國內(nèi)使用的原核表達(dá)重組蛋白HEV 239苗(Recombinant hepatitis E vaccine HEV 239)，商品名為Hecolin○R[33-35]。該HEV疫苗源病毒基因型為HEV-1，在pORF2區(qū)中氨基酸序列位于368～606 區(qū)，由239個(gè)氨基酸組成一個(gè)穩(wěn)定的假顆粒病毒，該區(qū)段包含了T=1 VLP具有很強(qiáng)優(yōu)勢(shì)的P1和P2表位，這些表位可以阻斷天然抗體對(duì)HEV的中和結(jié)合作用；HEV 239蛋白晶狀體在P2區(qū)有3個(gè)HEV 8C11單抗的結(jié)合位點(diǎn)，8C11單抗被證明對(duì)HEV具有很強(qiáng)的中和結(jié)合活性。保護(hù)力試驗(yàn)用24只恒河猴采用5、10或20 μg 2劑次免疫4周后分別用104或107HEV-1或HEV-4病毒直接攻擊，該試驗(yàn)很成功，所有攻擊猴均未發(fā)病，并在7周后按WHO標(biāo)準(zhǔn)用ELISA檢測的抗體可達(dá)1 384 IU。該疫苗采用0、1、6個(gè)月初免-加強(qiáng)的免疫程序，每劑次蛋白量為30 μg并輔以氫氧化鋁佐劑，三期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照方式進(jìn)行，參與人數(shù)達(dá)112 604人，年齡16～65歲(平均44.1歲)，接種后發(fā)生的少量副反應(yīng)均為局部性質(zhì)(注射處紅腫和發(fā)癢)，占13.5%；而安慰人群組占7.1%，表明局部反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0001)；但系統(tǒng)性(全身性)副反應(yīng)與對(duì)照組比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.3% vs 19.8%)，幾乎無嚴(yán)重副作用發(fā)生。隨訪19個(gè)月證明該疫苗具有很強(qiáng)的免疫原性。鑒于該苗需要拓展對(duì)特殊人群的臨床試驗(yàn)研究，全球疫苗安全咨詢委員會(huì)(GACVS)[36]建議開展市場后臨床4期研究，即拓展對(duì)特殊人群的臨床試驗(yàn)研究，對(duì)<16歲少年兒童、>65歲老齡人、免疫功能低下或肝病患者、孕婦群體的安全性研究，進(jìn)一步評(píng)估該苗的安全性，使其他國家能批準(zhǔn)準(zhǔn)入。

另一個(gè)進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)的候選疫苗是rHEV VLP[37]。它由意大利GlaxoSmithKine公司研制，該候選疫苗同樣采用HEV-1 pORF2保護(hù)性很強(qiáng)的衣殼蛋白區(qū)，用桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)表達(dá)ORF2 aa 112-607重組蛋白，亦采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照方式在尼伯爾進(jìn)行約2 000人、年齡在18～62歲(平均25.2歲)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其安全性及保護(hù)力基本與Hecolin○R苗相似；另外至少還有11種已經(jīng)過非人靈長類試驗(yàn)證明安全有效的不同類別的重組蛋白，但這些候選疫苗均未進(jìn)入臨床試驗(yàn)[38-39]。

5 總結(jié)與進(jìn)展

戊型肝炎在我國除上世紀(jì)80年代在新疆曾有過HEV-1型引發(fā)的大規(guī)模暴發(fā)流行外，近30年一般呈散發(fā)流行態(tài)勢(shì)，而主要病原體為HEV-4，傳播途徑也主要為食用未煮熟的肉制品、內(nèi)臟或密切接觸感染的動(dòng)物及其排泄物等引起。雖然該病為自限性疾病，但因我國人口眾多，沿海地區(qū)密度大，家畜養(yǎng)殖或野生動(dòng)物轉(zhuǎn)化畜養(yǎng)已很普遍，造成感染HEV-4后未經(jīng)治療而轉(zhuǎn)化為慢性肝炎的患者數(shù)多。因此，我們不能不重視戊肝的防控，教育大眾群體養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣和控制經(jīng)水和食物傳播是我國控制戊肝流行的關(guān)鍵措施。

其次，戊肝在全球的傳播流行很普遍。雖然用各類病毒株進(jìn)行遺傳進(jìn)化的分類比較亂，各說其詞，但感染人的主要分離株只是HEV1-4基因型，也好在HEV只有一個(gè)血清型，這就有利于疫苗發(fā)揮預(yù)防控制作用。

“一帶一路”是我國的國家戰(zhàn)略。我國調(diào)配技術(shù)人員等援助有關(guān)國家或執(zhí)行項(xiàng)目的活動(dòng)今后會(huì)不斷增多，人員的雙向流動(dòng)勢(shì)必趨于頻繁，這對(duì)我國傳染病控制來說是一種新的挑戰(zhàn)。對(duì)大規(guī)模外派人員或?qū)λ趪呶Ｈ巳憾裕家l(fā)揮我國現(xiàn)有疫苗的預(yù)防控制作用。我國現(xiàn)擁有自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Hecolin○R疫苗，當(dāng)然該疫苗仍需要按WHO要求進(jìn)行改進(jìn)，使其能被其他國家批準(zhǔn)使用，這樣才能緩解戊肝流行對(duì)我國的潛在威脅，同時(shí)這也是我國控制戊肝流行危害的關(guān)鍵措施之一。

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AdvancesinthestudyofhepatitisEvirustransmission

Yan Yan-sheng，Yang Xiu-hui

(FujianProvincialCenterofDiseasePreventionandControl,Fuzhou350001,China)

Hepatitis E virus is an RNA virus, which is classified into 4 genotypes. HEV-1 and HEV-2 genotypes are transmitted by the contaminated water in human infections. HEV-3 and HEV-4 genotypes are typical zoonosis viruses, which mainly infect pig, wild boar and deer,and also could infect rabbit, rat, sheep, poultry and other animals.In addition,HEV-1 and HEV-2 oceasionally infect human beings via foodborne transmission by the contaminated water, undercooked meat and viscera. HEV Infection is a self limiting disease, but a few of the infections turn into chronic hepatitis, cirrhosis and other liver diseases. HEV infection is globally prevelent.In China,the majority of infections HEV-4 caused sporadic cases except an HEV-1 outbreak in Xinjiang 30 years ago. The continuous development of the "One Belt and Road" initiative may increase the risk of introducing more virulent HEV-1 viruses from overseas countries.China has developed a vaccine( HEV239) to prevent the infection of hepatitis E virus,Which will play an important role in the control of HEV epidemic in China.

Hepatitis E virus；Genotypes；Transmission

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.08.001

福建省疾病預(yù)防控制中心，福州 350001

Supported by the Guiding Project for Fujian Social Development(No.2017Y0011)

R373.2

：A

：1002-2694(2017)08-0669-05

2017-03-07編輯：梁小潔