胰膽管匯合異常的臨床研究進(jìn)展

龔金龍 綜述 彭創(chuàng) 審校

（1.南華大學(xué) 2015級研究生，湖南 衡陽 421000；2.湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院 肝膽外科， 湖南 長沙410005）

胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）是一種先天性畸形，部分患者還相伴有先天性的肝臟血供變異[1]，PBM被認(rèn)為與一系列膽胰疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，如先天性膽管擴(kuò)張癥、膽道癌變、慢性胰腺炎、膽道結(jié)石等。尤其膽管癌以其手術(shù)復(fù)雜、預(yù)后不佳而被廣泛關(guān)注與研究[2-3]。但PBM本身發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)隱匿，因此容易被臨床醫(yī)生忽視。PBM是導(dǎo)致膽道癌變的重要因素[4]，相對于普通人群，PBM患者罹患膽道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，如若延誤診治，極有可能造成嚴(yán)重后果。因此，對于PBM提高認(rèn)識、早期診斷、早期治療具有重要意義。

1 基本分型

日本學(xué)者Kozumi等在1916年第一次報(bào)道了PBM。此后PBM開始逐漸廣為人知，并不斷有學(xué)者開展對其研究，其中以日本學(xué)者的研究走在前列，對其診斷、分型不斷提出改進(jìn)。1994年日本PBM研究小組[5]提出:PBM是一種先天性畸形，定義為胰管與膽管在十二指腸壁外匯合；并按照影像學(xué)所見，將其分型為:⑴ 膽管匯入型（C-P型），膽管以直角匯入胰管；⑵ 胰管匯入型（P-C型），胰管以銳角匯入膽管；⑶ 復(fù)雜型，胰膽管匯合方式復(fù)雜，不能簡單地歸為前述二者之一。這種分型方法從影像學(xué)上清晰直觀，診斷簡單易行，局限性在于沒有就相應(yīng)分型提出后續(xù)的治療指導(dǎo)原則，因而臨床實(shí)用價值有限。

2012年日本PBM研究小組發(fā)表了全世界第一部PBM臨床實(shí)踐指南，按日本學(xué)者習(xí)慣，在成人以膽總管直徑10 mm為界限，將PBM分為兩大類:合并膽管擴(kuò)張型（即先天性膽管擴(kuò)張癥Todani I和IV-A型）和不合并膽管擴(kuò)張型[6]。這種分類方法分門別類對其后續(xù)的治療方式提供了相應(yīng)指導(dǎo)原則，具有較高的臨床實(shí)用價值。然而迄今為止，全世界范圍內(nèi)基于PBM的研究甚少，仍然缺乏大規(guī)模高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此，該指南的制定是基于專家共識。

2 臨床特征

PBM的臨床癥狀沒有特異性，且因其在不同年齡、不同分型而表現(xiàn)不盡相同。其伴有膽管擴(kuò)張型的患者可有腹痛、腹部包塊、黃疸等癥，因此多在青少年時期得到診斷；而不伴有膽管擴(kuò)張者癥狀則多表現(xiàn)隱匿，因此發(fā)現(xiàn)年齡相對較晚。

PBM被認(rèn)為與先天性膽管擴(kuò)張癥等眾多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中，膽道癌變因其不良預(yù)后而被廣泛研究。

2.1 PBM與膽道癌變

眾多研究顯示，PBM是誘發(fā)膽道癌變的重要因素，其患者發(fā)生膽道癌變的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群。Kamisawa等[7]的研究顯示，PBM患者相對于胰膽管正常匯合者，其診斷出膽囊癌或膽管癌的年齡大大提前（P＜0.01）。值得注意的是，不合并膽管擴(kuò)張的PBM患者膽道癌變風(fēng)險(xiǎn)顯著高于合并膽管擴(kuò)張者，且不論是否合并有膽管擴(kuò)張，其癌變位置多位于膽囊。Morine 等[8]對日本全國141家醫(yī)療中心的病例回顧性研究顯示:PBM患者總的膽道癌癥的發(fā)生率是普通人群的200倍。在成人PBM患者，合并膽管擴(kuò)張的患者中發(fā)生膽道癌變的概率達(dá)21.6%，其中，膽囊癌占據(jù)62.4%，膽管癌占據(jù)32.1%；與之相比，在不合并膽管擴(kuò)張的患者中，其總的膽道癌癥發(fā)生概率是42.4%，其中，膽囊癌占據(jù)88.1%，膽管癌占據(jù)7.3%。Deng等[9]對PBM與膽囊癌的關(guān)系的Meta分析顯示:相對于對照組，膽囊癌患者中PBM的檢出率更高（10.60% vs.1.76%，P＜0.000 01）。Li等[10]的Meta分析同樣顯示出PBM與膽總管癌的高度關(guān)聯(lián)，且癌變風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高。

2.2 PBM致膽道癌變病理生理機(jī)制及病理發(fā)現(xiàn)

正常情況下，Oddi括約肌環(huán)繞胰膽管匯合部，精準(zhǔn)地控制著膽汁與胰液的排放，具有單向閥門作用，通過與膽囊共同調(diào)節(jié)膽道壓力，使膽汁向十二指腸排放、阻止胰液膽汁相互逆流及十二指腸液逆流[11]。在PBM患者，由于胰膽管在十二指腸壁外提前匯合，形成一個過長的共同通道，導(dǎo)致其匯合起始部沒有括約肌存在，胰膽管匯合部失去Oddi括約肌的精確控制，括約肌收縮時，胰液與膽汁相互混合、反流，且由于大多數(shù)情況下胰管中的靜水壓力要高于膽管，故胰液多在膽道瘀滯，胰酶被激活，進(jìn)而引發(fā)膽管炎癥狀。病理上則表現(xiàn)為膽道黏膜上皮炎癥→增生→不典型增生→癌變的過程[12]，究其根本，胰膽反流是導(dǎo)致膽道癌變的重要因素[13-14]；少數(shù)情況下膽汁也會反流進(jìn)入胰管，從而引起反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎[15]。胰膽反流造成膽汁中高濃度激活的胰酶是誘發(fā)膽道癌變的重要因素[16]，最近研究[17]顯示，即便在正常胰膽管匯合的人群中，因?yàn)楣δ苄苑戳?，其膽囊癌的發(fā)病率大大提高。這一理論被廣為接受，并且被眾多的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)所證實(shí)。

病理學(xué)研究顯示，Ki-67在PBM患者的膽囊上皮中廣泛高表達(dá)[18-19]，提示其膽囊上皮處于高增殖狀態(tài)。而且，39%～91%的PBM患者的膽囊上皮可發(fā)現(xiàn)病理性增生改變[20-21]。Kaneko等[22]對PBM兒童的膽囊上皮的基因研究顯示:UCA1表達(dá)上調(diào)和膽囊癌相關(guān)聯(lián)以及BMF表達(dá)上調(diào)可能在促進(jìn)膽囊上皮凋亡方面起重要作用。K-ras基因突變通常在癌變的膽道上皮中檢測到高表達(dá)，而眾多研究顯示，在PBM患者的正常膽道上皮中同樣檢測到K-ras基因突變高表達(dá)。Matsubara等[23]的研究顯示:對尚未發(fā)生膽道癌變的PBM患者進(jìn)行檢測，在其33%的患者的膽囊上皮與40%的患者的膽管上皮中可以檢測到K-ras基因突變。Kamisawa等[24]報(bào)道:在36%的PBM患者的非癌變膽囊上皮中檢測到K-ras基因突變。另外，有報(bào)道顯示在PBM患者膽汁中檢測到高表達(dá)的溶血磷脂酰膽堿和磷脂酰膽堿，而這被認(rèn)為是引起膽道癌變的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[25]。

2.3 PBM相關(guān)的其他疾病

另外，PBM還被認(rèn)為與膽石癥、非結(jié)石性膽囊炎、慢性胰腺炎、先天性膽管擴(kuò)張癥、膽囊切除術(shù)后綜合征[26]等膽胰疾病密切相關(guān)[27]。

膽道癌癥惡性程度高、預(yù)后不佳，根治性手術(shù)切除是其治療的首要方法[28]，且目前而言是唯一可能獲得根治的治療方法[29]。PBM與眾多膽胰疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中膽道癌變的不良預(yù)后令人談之色變，因此，做到對其早期診斷，早期干預(yù)治療具有重要意義。

3 早期發(fā)現(xiàn)與診斷

長期以來，PBM并不作為一項(xiàng)獨(dú)立的疾病出現(xiàn)在國內(nèi)醫(yī)學(xué)教材中，對其認(rèn)識程度往往只是造成其他疾病的病理因素之一，如先天性膽管擴(kuò)張癥[30]。加之臨床罕見、癥狀隱匿，致使其診斷往往是因其他疾病行相關(guān)檢查時的意外發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)實(shí)情況是，一般醫(yī)療中心的影像報(bào)告并不包括此內(nèi)容，致使其診斷在很大程度取決于臨床醫(yī)師對這一疾病的理論認(rèn)識以及單獨(dú)閱片能力。因此，提高對PBM這一疾病的認(rèn)識才是做到早期診斷的根本舉措。

從PBM提出至今，雖然其定義一直未有明顯改變。但各種等診療手段的不斷發(fā)明，關(guān)于PBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。日本PBM研究小組在其2013年年會上提出了更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:⑴ 必須有直接的膽道造影（ERCP、PTC、MRCP、三維CT重建、內(nèi)鏡超聲、術(shù)中膽道造影）證據(jù)證實(shí)胰管與膽管之間有一個過長的共同通道和/或胰膽管在十二指腸壁外匯合；⑵ 解剖學(xué)檢查證實(shí)胰膽管在十二指腸壁外匯合可直接診斷；⑶ 膽汁中相對高的胰淀粉酶水平、肝外膽管擴(kuò)張均高度提示可能存在PBM，可作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)。而對于共同通道的具體長度標(biāo)準(zhǔn)、以及膽汁中胰淀粉酶的具體濃度標(biāo)準(zhǔn)，其中并未給出解釋，目前亦尚無共識[31]。MRCP顯像受諸多因素影響，如患者身高、年齡、甚至受檢時采取的姿勢都需考慮在內(nèi)，還可能受Oddi括約肌生理狀態(tài)的影響，在顯像精確度方面不如術(shù)中膽道造影[32-33]，對于主胰管以及胰膽匯合部的顯像準(zhǔn)確度不及ERCP[34]。即使在正常胰膽管匯合的普通人群中，因?yàn)镺ddi括約肌功能性障礙等原因，亦可導(dǎo)致胰膽反流，Horaguchi 等[17]報(bào)道在5.4%的正常胰膽匯合人群膽汁中檢測到了高淀粉酶（＞1 0000 IU/L）。國內(nèi)學(xué)者[27]一般認(rèn)為，成人共同通道≥15 mm，兒童≥5 mm，即可診斷為PBM。Kamisawa等[35]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)膽汁淀粉酶濃度＞100 g/L可作為一個有意義的分界點(diǎn)。筆者認(rèn)為，考慮到PBM的原始定義，無論是過長的共同通道、還是膽汁高淀粉酶的存在，都是基于胰膽管在十二指腸壁外匯合這一解剖學(xué)上的病理因素所帶來的結(jié)果，因而在臨床工作中，有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)胰膽管在十二指腸壁外匯合才是診斷PBM的關(guān)鍵。

基于炎癥破壞→增生→病理增生→癌變理論，Takuma等[36]認(rèn)為PBM患者的高度增生的膽囊黏膜可視為一種癌前病變，并且通過回顧性研究顯示:對腹部B超提示膽囊壁增厚（＞3 mm）的患者進(jìn)一步行MRCP/ERCP檢查，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的PBM患者。筆者認(rèn)為，在經(jīng)濟(jì)條件可接受的前提下，對超聲顯示膽囊壁增厚的患者進(jìn)一步行MRCP檢查是有必要的，不僅可以發(fā)現(xiàn)潛在的PBM，還可提示是否存在膽管解剖變異，從而降低膽道外科手術(shù)中發(fā)生醫(yī)源性膽管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

4 治療方式的抉擇

PBM一經(jīng)診斷，無論是否合并明顯癥狀，即應(yīng)予以外科治療[6]。對于PBM合并膽管擴(kuò)張型的患者，行膽囊切除+肝外膽管切除+膽腸Roux-en-Y吻合重建已成為被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。這種手術(shù)方式不僅切除了有癌變風(fēng)險(xiǎn)的擴(kuò)張膽管，而且實(shí)現(xiàn)了膽胰分流，從根本上去除了胰膽匯合異常這一誘發(fā)癌變的病理解剖因素。而其他術(shù)式如直接行囊狀擴(kuò)張膽管與十二指腸吻合內(nèi)引流術(shù)已被證實(shí)可加速膽道癌變進(jìn)程，應(yīng)予以廢棄[6,27]。

不伴膽管擴(kuò)張的PBM的治療方式上，爭論由來已久[37]?？紤]其誘發(fā)膽道癌變風(fēng)險(xiǎn)高，且與其相關(guān)的膽道癌變88.1%發(fā)生在膽囊[8]，國內(nèi)外大多數(shù)專家[6,27]認(rèn)為應(yīng)予以預(yù)防性膽囊切除，隨后密切隨訪。主要爭議在于是否應(yīng)進(jìn)一步行徹底的肝外膽管切除?？紤]到PBM患者患者存在胰膽反流的病理因素，即使膽囊已切除，肝外膽管仍然繼續(xù)遭受混合胰液的膽汁侵蝕，這一癌變誘發(fā)因素仍未從根本上解除，且研究證實(shí)，不合并膽管擴(kuò)張的PBM患者其肝外膽管癌變的風(fēng)險(xiǎn)較普通人大大提高[8,10]，且K-ras、p53基因突變同樣在其肝外膽管黏膜中檢測到高表達(dá)[23]，因而有學(xué)者[38-39]認(rèn)為對不合并膽管擴(kuò)張的PBM患者同樣應(yīng)行膽囊切除合并肝外膽管切除，從而實(shí)現(xiàn)膽胰分流，從根本上解除癌變誘發(fā)因素。筆者認(rèn)為，在當(dāng)前缺乏大規(guī)模高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的情況下，即對單純性PBM的患者行根治性肝外膽管切除，恐怕過于激進(jìn)，不免讓人難以接受。對于不合并膽管擴(kuò)張的PBM患者的最佳預(yù)防性手術(shù)方式，仍有待進(jìn)一步研究[40]。

綜上所述，胰膽管匯合異常（PBM）與眾多膽胰疾病相關(guān)，是誘發(fā)膽道癌變的重要因素；對于伴有膽管擴(kuò)張的PBM患者，行膽囊切除+肝外膽管切除+膽管空腸Roux-en-Y吻合重建已成為其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式；對于不伴有膽管擴(kuò)張的PBM患者，大多數(shù)專家推薦行預(yù)防性膽囊切除，是否需要進(jìn)一步行徹底的肝外膽管切除仍未達(dá)成共識，有待進(jìn)一步研究。

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