多預(yù)測(cè)因子在1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的作用

辛可嘉,劉 煜

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長(zhǎng)春130041)

多預(yù)測(cè)因子在1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的作用

辛可嘉,劉 煜*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長(zhǎng)春130041)

1型糖尿病(Type 1 diabetes，T1D)是指因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞和胰島素絕對(duì)缺乏引起，具有酮癥傾向的糖尿病，患者易發(fā)生危及生命的高血糖癥，需要終身依賴胰島素治療。在具有遺傳易感的個(gè)體中，未知的觸發(fā)引起異常免疫應(yīng)答和胰島自身抗體的產(chǎn)生，這些自身抗體的發(fā)現(xiàn)使得T1D成為可預(yù)測(cè)的疾病，并且其他一些代謝標(biāo)記被證實(shí)也可用來聯(lián)合幫助預(yù)測(cè)1型糖尿病，隨著T1D預(yù)測(cè)因子的增加，利用這些多預(yù)測(cè)因子進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)T1D。

1 易感基因在預(yù)測(cè)T1D發(fā)病中的作用

T1D是一種多基因疾病，許多基因?yàn)榧膊“l(fā)展提供不同程度的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。賦予糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的基因通常分為HLA和非HLA基因。大基因組關(guān)聯(lián)研究表明，超過40個(gè)基因增加了T1D的易感性[1,2]。其中位于第6號(hào)染色體短臂的人類白細(xì)胞抗原基因(HLA)為主效基因，為T1D貢獻(xiàn)超過50%的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)。HLA復(fù)合體分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ類3個(gè)區(qū)域，Ⅱ類分子基因位點(diǎn)DQ和DR與T1D最為相關(guān)。DRB1*03:01DQA1*05:01-DQB1*02:01/DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02(簡(jiǎn)稱DR3 / DR4或DQ2 / DQ8)是T1D最高風(fēng)險(xiǎn)的基因型，優(yōu)勢(shì)比為30[3]，表明具有該基因型的個(gè)體比沒有該基因型的個(gè)體發(fā)生T1D的可能性高30倍。使用DR3 / 4基因型作為預(yù)測(cè)標(biāo)記將識(shí)別具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，并可最終確定20%-40%的T1D患者[4]。Luo等[5]基于我國人群的研究發(fā)現(xiàn)，中國T1D患者的高風(fēng)險(xiǎn)基因型為DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9，其中易感程度最高的是DR3/DR3 (OR=40.35)，其次是DR3/DR9(OR=12.52)，最低的是DR9/DR9 (OR=5.75)。

攜帶HLA-DR3 / 4-DQ8或DR4 / DR4基因型的T1D一級(jí)親屬在兒童期[6]發(fā)展為胰島自身抗體陽性的風(fēng)險(xiǎn)大于20%，而非T1D一級(jí)親屬發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)僅5%[7]，這表明HLA區(qū)域外的其他易感基因也具有強(qiáng)烈作用。而非HLA基因與首次出現(xiàn)的β細(xì)胞自身抗體相關(guān)聯(lián)。IAA作為第一自身抗體的風(fēng)險(xiǎn)與INS，SH2B3，ERBB3，RGS1和PTPN22相關(guān)，而GADA作為第一個(gè)自身抗體的風(fēng)險(xiǎn)與CCR7，SH2B3，TNFAIP3和CD226相關(guān)[8]，因此這些遺傳因素有助于β細(xì)胞自身免疫的觸發(fā)機(jī)制。Winkler等[9]嘗試?yán)梅荋LA位點(diǎn)組合與HLA聯(lián)合構(gòu)建T1D預(yù)測(cè)模型，經(jīng)大樣本人群驗(yàn)證，效果優(yōu)于單用HLA基因型預(yù)測(cè)，非HLA易感性等位基因則更有助于預(yù)測(cè)普通人群中T1D發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2 血清胰島自身抗體使得T1D成為可預(yù)測(cè)的疾病

T1D是一種慢性自身免疫性疾病，由產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞被免疫介導(dǎo)破壞所引起。β細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答的血清學(xué)證據(jù)是胰島素自身抗體(IAA)，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)，蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體(ZnT8A)等自身抗體的出現(xiàn)[10]。如果個(gè)體產(chǎn)生兩種或多種這些自身抗體，它們最終將進(jìn)展到T1D臨床發(fā)病[11]。從胰島自身抗體陽性進(jìn)展到臨床T1D的速率取決于抗體出現(xiàn)時(shí)的年齡、胰島素自身抗體水平、種類及數(shù)量[9]。IAA通常是幼兒發(fā)生的第一種抗體，并且在具有持續(xù)高水平IAA的兒童中，向T1D的進(jìn)展是100%[12,13]。相比之下，成人最常見的是診斷時(shí)GADA和IA-2A自身抗體陽性，GADA是成人1型糖尿病發(fā)病的重要免疫學(xué)標(biāo)志，IA-2A抗體是T1D特異的自身抗體[14]。ZnT8抗體通常晚于GADA和IAA出現(xiàn)，且持續(xù)存在，對(duì)于T1D的預(yù)測(cè)和診斷具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

以往有研究[15-18]估計(jì)，在表達(dá)兩種或更多種自身抗體的兒童中，27-40%在10年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為糖尿病。在芬蘭兒童中，GADA和IA-2A雙重陽性的兒童在隨后的27年[19]中進(jìn)展為糖尿病的比例高達(dá)60%。最近的一項(xiàng)研究[20]統(tǒng)計(jì)分析了來自科羅拉多州，芬蘭和德國的三個(gè)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，報(bào)告了在585例具有多個(gè)胰島自身抗體陽性的兒童中，有69.7%經(jīng)10年隨訪進(jìn)展為T1D，在474例單一胰島自身抗體陽性的兒童中，有14.5%經(jīng)10年隨訪進(jìn)展為T1D，而胰島自身抗體陰性的兒童截至15歲時(shí)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)僅為0.4%。胰島自身抗體陽性發(fā)生在小于3歲時(shí)，10年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是74.9%，胰島自身抗體陽性發(fā)生在3歲及以上時(shí)，10年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是60.9%。在TEDDY研究[21]中，進(jìn)展為糖尿病的兒童通常表達(dá)兩種或更多種自身抗體，更高的IAA和IA-2A水平增加了那些持續(xù)自身抗體陽性的兒童發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并且自第一種自身抗體出現(xiàn)5年后糖尿病的累積發(fā)病率因自身抗體的數(shù)量而明顯不同(分別為47%，36%和11%，即具有三種自身抗體，兩種自身抗體，和一種自身抗體，P<0.001)。以上這些研究說明自身抗體種類數(shù)量越多，且自身抗體陽性發(fā)生的年齡越小，進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越高。

然而，IAAs和GADAs都是存在異構(gòu)的，它們的親和力和表位特異性不同，從而與T1D的不同風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。低親和力IAAs通常與非典型表位結(jié)合，不結(jié)合胰島素原，在2歲后出現(xiàn)，很少與糖尿病進(jìn)展有關(guān)。相反，高親和力IAAs識(shí)別存在于胰島素和胰島素原上的共同表位，通常出現(xiàn)在2歲左右，進(jìn)展到多個(gè)胰島自身抗體陽性和出現(xiàn)臨床糖尿病的可能性更大[22]。 低親和力GADAs在發(fā)生糖尿病的兒童中很少發(fā)現(xiàn)。相反，高親和力GADAs對(duì)中間和C-末端表位具有反應(yīng)性，并且與糖尿病進(jìn)展相關(guān)[23]。因此，當(dāng)應(yīng)用胰島自身抗體預(yù)測(cè)T1D時(shí)，將胰島自身抗體表型包括其中也是有意義的。

3 代謝預(yù)測(cè)因子進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)T1D的意義

有證據(jù)表明葡萄糖耐量減少發(fā)生在T1D診斷之前[24]。最廣泛的數(shù)據(jù)來自1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)(DPT-1)和TrialNet自然病程研究[24-26]，以及具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)兒童的前瞻性研究[27]。在胰島自身抗體陽性的兒童中可檢測(cè)到葡萄糖代謝惡化的時(shí)間段，根據(jù)現(xiàn)有的研究提示，血糖異?？赡馨l(fā)生在糖尿病臨床診斷之前2年。最早的變化包括C肽對(duì)口服葡萄糖刺激和血糖水平升高的反應(yīng)延遲[19]。此外，DPT-1研究和DIPP研究[22,24]發(fā)現(xiàn)，在T1D發(fā)病之前，HbA1c水平也可能升高。根據(jù)TrialNet自然病程研究中的結(jié)果，如將多胰島自身抗體陽性兒童的血糖異常定義為空腹血糖水平受損(>5.6 mmol/L)，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中糖耐量減低(2 h血漿葡萄糖水平≥7.8 mmol/L，或在30,60或90分鐘時(shí)≥11.1 mmol/ L)和/或HbA1c水平≥5.7%[26]，在2年內(nèi)，血糖異常的兒童進(jìn)展為T1D的發(fā)生率為60%，比無血糖異常的多胰島自身抗體陽性兒童高出近3倍。因此，包括HbA1c，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果和C-肽濃度在內(nèi)的復(fù)合代謝評(píng)分，可能有助于預(yù)測(cè)多胰島自身抗體陽性兒童進(jìn)展為T1D。

隨著T1D預(yù)測(cè)因子的增加，使用多預(yù)測(cè)因子組合形成的預(yù)測(cè)算法變得尤為重要，開發(fā)基于多變量模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以更有效地優(yōu)化預(yù)測(cè)因子組合的準(zhǔn)確性， DPTRS[28]就是一個(gè)例子，2008年的研究發(fā)現(xiàn)，DPTRS這項(xiàng)基于年齡，BMI，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)以及β細(xì)胞功能測(cè)定的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了ICA陽性親屬中的T1D。2011年的研究[29]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DPTRS可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)自身抗體陽性人群中的T1D，然而，DPTRS的使用是否可以擴(kuò)展到自身抗體陰性的人群尚未得知。DPTRS可用于臨床中鑒定T1D風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，如果在今后的研究中發(fā)現(xiàn)確實(shí)有效的維持β細(xì)胞功能的治療方法，T1D的預(yù)測(cè)將具有深遠(yuǎn)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)語

總之，T1D現(xiàn)在是一種可預(yù)測(cè)的臨床疾病。目前已有足夠的證據(jù)證明，可以更廣泛地使用胰島自身抗體來診斷臨床前期的T1D[30]，而聯(lián)合其他預(yù)測(cè)因子進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。T1D的預(yù)測(cè)應(yīng)該進(jìn)入公共衛(wèi)生系統(tǒng)進(jìn)行更全面的篩查：首先，遺傳篩查應(yīng)該在出生時(shí)或出生后不久進(jìn)行，以明確其是否為高危易感人群；其次，在具有高危易感基因的兒童甚至所有兒童中進(jìn)行胰島自身抗體篩查，胰島自身抗體測(cè)試需要簡(jiǎn)單、便宜，并且可以集中運(yùn)送到測(cè)試中心測(cè)試。再者，具有多個(gè)胰島自身抗體陽性的兒童將進(jìn)行后續(xù)的確認(rèn)和代謝測(cè)試，以明確他們是否存在血糖代謝異?；蛞呀?jīng)患有糖尿病。而具有單胰島自身抗體陽性的兒童應(yīng)進(jìn)行胰島自身抗體表型分型測(cè)定，如果發(fā)現(xiàn)它們是高風(fēng)險(xiǎn)表型，這些兒童也將接受代謝測(cè)試。所有具有高危胰島自身抗體的兒童將每年接受檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)和評(píng)估其自身代謝狀態(tài)的變化，在整個(gè)測(cè)試過程中，將所有考慮應(yīng)用的預(yù)測(cè)因子納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。及早精確預(yù)測(cè)T1D的發(fā)病并探索早期預(yù)防策略，將最終減少T1D的發(fā)病和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

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*通訊作者

1007-4287(2017)12-2203-03

2017-02-24)