肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的應(yīng)用

王仲坤，鄭 戈，張礫尹，羅 南*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.肝膽胰外科，吉林 長春130041)

肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的應(yīng)用

王仲坤1，鄭 戈2，張礫尹1，羅 南1*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.肝膽胰外科，吉林 長春130041)

肌鈣蛋白是心臟疾病的重要生物學(xué)標(biāo)志物，它的臨床應(yīng)用已經(jīng)有幾十年的歷史。1999年的NACB指南中首次提出了對于懷疑急性冠狀動(dòng)脈綜合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)的病人應(yīng)檢測肌鈣蛋白的濃度變化[1]。2000年開始，肌鈣蛋白已成為確診心肌梗死的血清標(biāo)志物[2,3]。然而，除了ACS以外，多種急性心血管疾病都可以表現(xiàn)為肌鈣蛋白的升高；上述情況的升高并不是因?yàn)樾募〖?xì)胞發(fā)生了不可逆性的壞死，而是通過多種機(jī)制導(dǎo)致了肌鈣蛋白的釋放；這些機(jī)制包括左室充盈壓增加導(dǎo)致的心室壁壓力增加，炎癥因子的損傷作用，大量的兒茶酚胺釋放，氧化應(yīng)激以及心肌細(xì)胞的直接機(jī)械性損傷等。心臟的功能因上述這些機(jī)制受到損傷，因此，非ACS升高的肌鈣蛋白應(yīng)該被理解成為一種代表心肌功能狀態(tài)的標(biāo)志物；并且，它常常與心衰和死亡率的增加密切相關(guān)。我們對肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并期望利用這些研究證據(jù)來指導(dǎo)上述情況中的醫(yī)學(xué)治療。

1 急性心力衰竭

心衰是一個(gè)復(fù)雜的臨床綜合征，僅應(yīng)用腦鈉肽這一項(xiàng)標(biāo)記物可能無法全面發(fā)映出疾病的特性；近年來越來越多的證據(jù)表明：肌鈣蛋白是繼腦鈉肽之后的另一個(gè)重要的心衰生物學(xué)標(biāo)記物。在1997年，Missov E等首次報(bào)道了急性心衰患者外周血中肌鈣蛋白I的濃度升高[4]。Kociol RD等將后續(xù)的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，闡述了急性心衰患者外周血中升高的肌鈣蛋白濃度與該病的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)；并間接反映了左室心肌重量增加、左心室射血分?jǐn)?shù)降低和舒張期功能障礙的程度[5]。2016年11月剛剛發(fā)表了1篇關(guān)于此問題的meta分析，這項(xiàng)分析共納入了77297名急性心力衰竭的患者，分析結(jié)果表明：與外周血中肌鈣蛋白濃度正常的患者相比，其濃度升高的心衰患者的1年內(nèi)死亡率及再住院率均明顯增加(HR：2.3；95%CI 1.8-3.0)[6]。并且，F(xiàn)elker GM等的研究亦表明，上述這些結(jié)論也同樣適用于高敏肌鈣蛋白的臨床檢測；該研究通過院內(nèi)與院外持續(xù)性監(jiān)測患者的高敏肌鈣蛋白濃度發(fā)現(xiàn)：該濃度一直升高的患者較未升高的患者的臨床結(jié)局明顯變差，相反，肌鈣蛋白水平的下降率與不良臨床事件的發(fā)生率呈明顯的負(fù)相關(guān)[7]。由此可見，肌鈣蛋白的濃度變化對急性心衰患者的預(yù)后有著重要的指示意義。

然而，在臨床上，醫(yī)生最重要的事情是鑒別急性心衰患者升高的肌鈣蛋白是由于ACS導(dǎo)致的心衰綜合征還是非缺血性心衰的繼發(fā)改變。但在排除了ACS的前提下，醫(yī)生們應(yīng)該對肌鈣蛋白的預(yù)后意義有更豐富的理解。目前，美國和歐洲的指南已經(jīng)分別對急性心衰患者肌鈣蛋白的檢測做了IA類和IC類的推薦[8,9]。

2 心肌炎

心肌炎是心肌局灶性或彌漫性炎癥改變，它常常由細(xì)菌、病毒、螺旋體等感染性因素和過敏、變態(tài)反應(yīng)、藥物等非感染性因素所引起。該病的臨床表現(xiàn)差異很大，輕者無自覺癥狀，重者可出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、心源性休克、心衰甚至猝死。該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜活檢，因其為有創(chuàng)性的檢查，應(yīng)用受限，目前該病的診斷主要依靠患者的臨床癥狀、心肌損傷標(biāo)志物和心電圖等無創(chuàng)性檢查結(jié)果進(jìn)行判定。

因?yàn)樯叩募♀}蛋白常常意味著心肌損傷；因此，在懷疑急性心肌炎時(shí)，檢測肌鈣蛋白是合理的。然而，因?yàn)樾募⊙子袝r(shí)發(fā)病隱匿，患者常常在發(fā)病多天后才就診，此時(shí)低敏感性肌鈣蛋白檢測的診斷價(jià)值常常受限[10]，而應(yīng)用高敏肌鈣蛋白可明顯提高診斷的精確性[11]；但高敏肌鈣蛋白的濃度也會隨著臨床癥狀的輕重而出現(xiàn)高低的變化，尤其在發(fā)病13天后就診的患者中，該濃度會明顯降低[11]。然而，Imazio M等的研究表明：心包炎和心包心肌炎患者中肌鈣蛋白的升高并不意味著較高的并發(fā)癥發(fā)生率[12]；也不意味著更差的臨床結(jié)局[13]，這種無關(guān)聯(lián)性可能與心肌炎患者的冠脈情況良好和心肌彌漫性損傷有關(guān)，也不能完全排除上述研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)局限性[13]。

3 主動(dòng)脈夾層

主動(dòng)脈夾層常常難于診斷，而盡早確診對于及時(shí)開始治療和提高患者的生存率都至關(guān)重要。影像學(xué)檢查在該病的診斷中起到了非常重要的作用，而血清標(biāo)志物D-二聚體則在排除性診斷中發(fā)揮了重要的作用[14]。除此以外，主動(dòng)脈夾層的患者常常伴有肌鈣蛋白的升高；其升高的機(jī)制可能包括主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的休克、急性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全伴左室容量負(fù)荷過重，主動(dòng)脈夾層累及到冠狀動(dòng)脈口而導(dǎo)致的急性心肌梗死等。

Vagnarelli F等的研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用常規(guī)肌鈣蛋白檢測技術(shù)，約16%的主動(dòng)脈夾層患者會出現(xiàn)肌鈣蛋白升高；而應(yīng)用高敏肌鈣蛋白檢測技術(shù)，54%的患者伴有肌鈣蛋白的升高[15]。在臨床工作中，如果將單純主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的肌鈣蛋白升高誤認(rèn)為心肌梗死可導(dǎo)致延誤診斷，并有應(yīng)用抗血栓藥物從而加重病情的風(fēng)險(xiǎn)[15]。然而，在該病中，肌鈣蛋白的增加提示了不良的臨床預(yù)后。一項(xiàng)納入了496名患者的meta分析顯示：肌鈣蛋白升高的主動(dòng)脈夾層患者的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)較其正常的患者明顯增加(OR：2.6；95%CI 1.7-4.0)[16]。

4 心房纖顫與快速性室上性心律失常

房顫的患者常常伴有肌鈣蛋白的升高，但具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究，可能與快速性心律失常導(dǎo)致的心肌耗氧量的供需不平衡有關(guān)；此外，房顫的患者也常常伴有可引起肌鈣蛋白增高的其它慢性心臟疾病。在RE-LY研究中(n=6 189)，研究者們首次提出了房顫患者肌鈣蛋白的升高與預(yù)后相關(guān)。在本次研究中，房顫患者中肌鈣蛋白I升高的比例為55%。在ARIS-TOTLE研究中(n=14 897)，房顫患者中高敏肌鈣蛋白T升高的比例為73%[17]。在上述兩項(xiàng)研究中，房顫患者肌鈣蛋白的升高均與更高的死亡率及栓塞發(fā)生率明顯相關(guān)，并且成為了獨(dú)立于其它生物學(xué)標(biāo)志物和CHA2DS2-VASc評分以外的另一個(gè)危險(xiǎn)因素；并且，另一項(xiàng)Rolda′nV等所進(jìn)行的研究也得出了同樣的結(jié)論[18]。

其他的快速性室上性心律失常的患者也常常表現(xiàn)為肌鈣蛋白的增高，其肌鈣蛋白升高的陽性率大約為33%-37%[19,20]；肌鈣蛋白的升高與患者的最快心率明顯相關(guān)，并且預(yù)示著更高的心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

5 腦卒中

腦血管疾病與心血管疾病是現(xiàn)代社會嚴(yán)重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。兩種疾病常?；ハ嘤绊?，腦卒中后常常并發(fā)腦心綜合征[21]。

Kerr G等總結(jié)了過去的15項(xiàng)研究，包括2 901名腦卒中患者，18.1%的患者血清肌鈣蛋白濃度升高[22]。而應(yīng)用高敏肌鈣蛋白檢測，可以使比例上升至60%[23]。Anders B等的另一項(xiàng)研究表明，在這些伴有肌鈣蛋白升高的腦卒中患者中，大多數(shù)(約60%)的患者的心臟情況趨于穩(wěn)定[24]。因此，腦卒中患者中肌鈣蛋白升高并不一定意味著急性進(jìn)行性的心肌損傷，而在某些情況下，與高齡或伴隨疾病有關(guān)(例如：心衰、慢性冠狀動(dòng)脈疾病、腎功能不全等)[25]。大多數(shù)研究都顯示增加的肌鈣蛋白預(yù)示著不良的臨床預(yù)后，但肌鈣蛋白升高的動(dòng)態(tài)改變似乎對于院內(nèi)死亡率更有預(yù)測意義[26]。

腦卒中患者中急性肌鈣蛋白升高主要包括2種情況：1種是由于冠脈病變導(dǎo)致的急性心肌缺血(1型心肌缺血)；第2種則是繼發(fā)于腦卒中的急性心肌損傷。過量的兒茶酚胺釋放引起的急性心律失?？赡苁侨毖阅X卒中患者急性非冠脈性心肌損傷的一個(gè)機(jī)制[27]。腦島是重要的心臟節(jié)律的中樞性調(diào)節(jié)區(qū)域，此區(qū)域常常因前循環(huán)的腦卒中所累及，有研究顯示右側(cè)島葉皮質(zhì)的腦卒中與心肌肌鈣蛋白的增加明顯相關(guān)[28]。然而，除此以外，尚沒有研究發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白的增加與腦梗死的其它定位及面積大小存在相關(guān)性[29]。此外，腦卒中引起大量的兒茶酚胺釋放，而過量的兒茶酚胺引起冠狀動(dòng)脈的過強(qiáng)的反應(yīng)性收縮導(dǎo)致了心肌缺血的發(fā)生(2型心肌缺血)，這種現(xiàn)象在冠狀動(dòng)脈本身存在一定程度狹窄的腦卒中患者中發(fā)生率更高。因此，盡管肌鈣蛋白增加的幅度相同，但與年齡和性別相匹配的非ST-段抬高的ACS病人相比，約一半的腦卒中病人的冠脈造影結(jié)果是正常的[30]。

因此，在肌鈣蛋白增高的中風(fēng)病人中，首先要確定肌鈣蛋白是否存在著動(dòng)態(tài)改變；并針對上述情況認(rèn)真尋找共存的ACS的臨床證據(jù)；其次，對于那些肌鈣蛋白升高但無動(dòng)態(tài)變化的臨床患者來說，應(yīng)尋找與之相關(guān)的伴隨疾病，并盡早地進(jìn)行干預(yù)治療，從而使患者從中獲益。

6 肌鈣蛋白升高與非心臟的外科手術(shù)

進(jìn)行大手術(shù)的病人在圍手術(shù)期發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)亦較大。據(jù)評估，在歐盟各成員國的非心臟外科手術(shù)過程中，每年至少有167 000個(gè)患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，其中19 000個(gè)心臟事件危及生命[31]。

7 非心臟外科手術(shù)前肌鈣蛋白已增加

一個(gè)仔細(xì)的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評估對于要經(jīng)歷外科手術(shù)的病人來說是十分必要的。目前的指南推薦風(fēng)險(xiǎn)評估主要應(yīng)該以臨床評估為基礎(chǔ)[31]。而肌鈣蛋白的術(shù)前檢測恰好補(bǔ)充了臨床評估的不足。事實(shí)上，Weber M等人通過對979名非心臟手術(shù)的患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高敏肌鈣蛋白濃度增高的患者較該指標(biāo)正常的患者院內(nèi)死亡率明顯增高(6.9% vs.1.2%(P<0.001))；通過多變量回歸分析顯示，與修訂后的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)相比，高敏肌鈣蛋白的升高是院內(nèi)心臟事件的最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子[HR 2.6 (95% CI:1.3-5.3);P=0.01][32]。Nagele P等進(jìn)行了另一項(xiàng)納入了608人的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示術(shù)前高敏肌鈣蛋白的升高與術(shù)后的心梗發(fā)生率及術(shù)后的長期死亡率明顯相關(guān)[33]。因此，對于術(shù)前肌鈣蛋白增高的患者進(jìn)行詳細(xì)的檢查，以排除潛在的亞臨床的結(jié)構(gòu)性心臟病，這一點(diǎn)十分必要。

8 術(shù)后心肌損傷—圍手術(shù)期肌鈣蛋白升高

Lopez-Jimenez F等在1990年的研究中報(bào)道：由于更高的敏感性和心臟的特異性，肌鈣蛋白已經(jīng)成為了較肌酸激酶同工酶更優(yōu)的指標(biāo)來檢測外科手術(shù)后的心肌損傷[34]。因?yàn)?，在外科手術(shù)中，心肌缺血在術(shù)中及術(shù)后的早期都很難被發(fā)現(xiàn)，缺血的癥狀常常被手術(shù)本身的癥狀及強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥所掩蓋。肌鈣蛋白在圍手術(shù)期升高的病理生理機(jī)制復(fù)雜。大多數(shù)圍手術(shù)期心肌損傷的病人并沒有冠脈病變；而術(shù)中低血壓、心動(dòng)過速及發(fā)熱等情況造成心肌耗氧的供需不平衡導(dǎo)致的心肌缺血可能是圍手術(shù)期心肌損傷伴肌鈣蛋白升高最常見的原因[35-37]，但伴有冠脈狹窄的病人發(fā)生圍手術(shù)期心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)則明顯增高。關(guān)于如何去管理圍手術(shù)期肌鈣蛋白升高但沒有臨床ACS病人的臨床證據(jù)是缺乏的；也沒有相關(guān)的隨機(jī)對照的治療研究。但對于這類病人，進(jìn)行詳細(xì)的心臟檢查來尋找尚未被治療的臨床風(fēng)險(xiǎn)因子可能會明顯降低圍手術(shù)期不良心臟事件的發(fā)生率。

綜上所述，肌鈣蛋白升高在許多非ACS的急性心血管疾病中很常見。隨著相關(guān)研究的不斷深入，我們相信，肌鈣蛋白檢測在除了ACS以外的其它心血管疾病中會發(fā)揮著越來越重要的臨床作用。

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*通訊作者

1007-4287(2017)09-1470-04

2016-11-14)