p38 MAPK在EAE小鼠免疫致炎機(jī)制中的研究進(jìn)展

全墨緣 鄧曉紅 劉會(huì)佳 王梁 郭力

p38 MAPK在EAE小鼠免疫致炎機(jī)制中的研究進(jìn)展

全墨緣 鄧曉紅 劉會(huì)佳 王梁 郭力

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)脫髓鞘性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞異?；罨岸喾N細(xì)胞參與的炎性反應(yīng)瀑布為主要機(jī)制之一。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠為研究MS公認(rèn)的動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPKs)在EAE發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)p38 MAPK在EAE小鼠免疫致炎機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室研究和臨床治療MS提供思路。

多發(fā)性硬化；腦脊髓炎，自身免疫性，實(shí)驗(yàn)性；p38絲裂原活化蛋白激酶；進(jìn)展

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)白質(zhì)脫髓鞘性自身免疫疾病，臨床上呈反復(fù)發(fā)作與緩解病程，是青年人最常見的非外傷性神經(jīng)系統(tǒng)疾患之一。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠為研究MS的公認(rèn)動(dòng)物模型，以神經(jīng)炎性反應(yīng)、脫髓鞘、軸索損傷和進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙為特點(diǎn)[1]，且具有慢性或復(fù)發(fā)緩解的病程，與MS的病理表現(xiàn)和發(fā)病過(guò)程極為相似。

目前，MS的病因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，一般認(rèn)為涉及免疫炎性反應(yīng)、病毒感染、環(huán)境及遺傳等多種因素，其中CD4+T淋巴細(xì)胞異常活化及多種炎癥細(xì)胞和CNS定植細(xì)胞參與的炎性反應(yīng)瀑布是最重要的致病機(jī)制之一。這些細(xì)胞分泌的毒性產(chǎn)物和促炎介質(zhì)可導(dǎo)致髓鞘破壞、脫失及軸索損傷，進(jìn)而引起MS患者神經(jīng)功能障礙。

p38MAPK是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPKs)家族中的重要組成部分，主要在細(xì)胞應(yīng)激、炎性刺激時(shí)被激活，其主要包括p38α、p38β、p38γ、p38δ 4種亞型，其中前兩者分布廣泛，幾乎所有組織均可表達(dá)；而在CNS內(nèi)T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞中以p38α表達(dá)為主。p38 MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為經(jīng)典的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，MKK3與MKK6是公認(rèn)的p38上游激酶，能直接磷酸化p38MAPK蘇氨酸180、酪氨酸182雙位點(diǎn)而使其激活。此外，在T細(xì)胞中還存在不依賴MAPK激酶的p38MAPK自身磷酸化激活途徑，即通過(guò)T細(xì)胞受體(T cells receptor，TCR)途徑引起ζ鏈相關(guān)蛋白-70(ζ-chain associated protein-70，ZAP-70)激活，后者在單一蘇氨酸323位點(diǎn)磷酸化p38MAPK，之后其可發(fā)生自身磷酸化激活[2]。

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，兩種途徑激活的p38MAPK均可促進(jìn)多種促炎介質(zhì)和T細(xì)胞極化因子〔如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(INF-γ)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-12、IL-6和IL-2〕的產(chǎn)生[3]；且其在復(fù)發(fā)緩解型MS患者CNS內(nèi)記憶淋巴細(xì)胞釋放IL-17中發(fā)揮巨大促進(jìn)作用[4]。將人外周血中樹突狀細(xì)胞和初始T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，加入p38MAPK抑制劑后發(fā)現(xiàn)，IL-6及IL-17表達(dá)量下降[5]。p38α的表達(dá)在MS患者CNS病灶內(nèi)顯著升高。并且，有研究證實(shí)EAE小鼠CNS內(nèi)炎性細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)內(nèi)活化的p38MAPK水平上升[6]。應(yīng)用p38α/β抑制劑可減輕小鼠EAE的癥狀，且在EAE起病后應(yīng)用藥物，可延緩病程進(jìn)展[7-8]。此外，在EAE緩解期應(yīng)用p38MAPK抑制劑，其復(fù)發(fā)癥狀也會(huì)相應(yīng)減輕[7]。除藥物干預(yù)手段外，應(yīng)用基因敲除p38α可使EAE小鼠神經(jīng)損害癥狀減輕[8]。

由此可見，p38MAPK信號(hào)通路在MS和EAE發(fā)生、發(fā)展和EAE復(fù)發(fā)中均發(fā)揮重要作用。但其確切致病機(jī)制仍不甚清晰，很多研究顯示，激活的p38MAPK廣泛分布于參與炎性反應(yīng)瀑布的多種細(xì)胞內(nèi)。本文就p38MAPK在EAE小鼠多種炎性反性及定植細(xì)胞中參與免疫致炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 p38MAPK在CD4+T淋巴細(xì)胞中的免疫致炎作用

在諸多免疫細(xì)胞中，病原相關(guān)性CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)CNS髓鞘的攻擊是造成白質(zhì)病灶的重要原因[9]。CD4+T細(xì)胞可以定向分化成不同的T細(xì)胞亞群，包括Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。早期觀點(diǎn)認(rèn)為，Th1細(xì)胞是MS致病的主要亞群，而近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在MS和EAE的病理過(guò)程中同樣具有關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注[10-11]。

既往研究表明，上述MKK6經(jīng)典途徑激活的p38MAPK在調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞免疫致炎過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。Jirmanova 等[13]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TCR途徑激活的p38α同樣促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IFN-γ。因此，兩種途徑激活的p38MAPK均在Th1細(xì)胞參與EAE發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

近年來(lái)，諸多實(shí)驗(yàn)表明，T細(xì)胞中的p38MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞功能，進(jìn)而參與EAE發(fā)病。有研究結(jié)果顯示，選擇性抑制B10.BR小鼠T細(xì)胞中的p38MAPK可使IL-17表達(dá)下降，EAE神經(jīng)損害輕；而特異性激活T細(xì)胞中p38MAPK時(shí)，可使IL-17表達(dá)增多，加重EAE病情[7]。另外，Jirmanova等[14]通過(guò)特異性抑制小鼠T細(xì)胞中TCR途徑激活的p38MAPK發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的Th17細(xì)胞功能受到抑制，EAE起病晚、癥狀輕、恢復(fù)快。因此，p38MAPK參與Th17細(xì)胞分泌IL-17，進(jìn)而在EAE的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，p38MAPK參與Th17細(xì)胞分泌IL-17的過(guò)程分別在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平上進(jìn)行。一方面，就轉(zhuǎn)錄水平而言，p38α可以激活活性轉(zhuǎn)錄因子2/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(activating transcription factor 2/cAMP-response element binding protein，ATF2/CREB)，使其結(jié)合于IL-17基因的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件(cAMP-response element，CRE)，促進(jìn)IL-17的轉(zhuǎn)錄[8]；另一方面，在翻譯水平上，p38MAPK通過(guò)激活真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，elf-4E)促進(jìn)胞質(zhì)中IL-17 mRNA翻譯，進(jìn)而增加IL-17表達(dá)[7]。

另外，p38MAPK還能通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞穿過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入CNS，從而加重EAE的發(fā)病[15]。因此，p38MAPK不僅在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，還可通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞向CNS的遷移參與Th17細(xì)胞在EAE中的致病作用。

最新研究表明，長(zhǎng)鏈脂肪酸飲食通過(guò)p38MAPK促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化和增殖，可加重EAE發(fā)病，而短鏈脂肪酸飲食通過(guò)抑制p38MAPK和氨基末端激酶1 (junN-terminal kinase 1，JNK1)通路緩解EAE發(fā)病[16]。另外，高鹽飲食的小鼠EAE起病早，發(fā)病重，其機(jī)制也涉及p38MAPK的激活。高鹽飲食可激活T細(xì)胞中p38MAPK/活化T細(xì)胞核因子5/糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1通路(p38MAPK/nuclear factor of activated T-cells 5/glucocorticoid-induced kinase 1，p38MAPK/NFAT5/SGK1)，進(jìn)而穩(wěn)定Th17細(xì)胞的表型，促進(jìn)IL-17表達(dá)，加重小鼠EAE發(fā)病[17-18]。由此可見，T細(xì)胞中p38MAPK異常激活，為探討不良飲食習(xí)慣與MS發(fā)病的相關(guān)性提供了部分理論依據(jù)。

然而，Krementsov等[19]的研究結(jié)果顯示，敲除T細(xì)胞中p38α的C57BL/6小鼠EAE的發(fā)病無(wú)明顯減輕。造成這種差異的可能原因?yàn)椋琓細(xì)胞中p38MAPK其他亞型可能同樣發(fā)揮致病作用，或C57BL/6小鼠和B10.BR小鼠間的基因差異。

綜上所述，p38MAPK通過(guò)影響Th1、Th17細(xì)胞的免疫致炎作用和遷移等機(jī)制參與EAE發(fā)病，也提示不良飲食習(xí)慣在EAE加重過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2 p38MAPK在樹突細(xì)胞中的免疫致炎作用

樹突細(xì)胞是功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，可以顯著刺激初始T細(xì)胞活化增殖，是適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。有研究結(jié)果顯示，條件性敲除樹突細(xì)胞中p38α的EAE小鼠起病晚[15，19]，神經(jīng)損害癥狀較輕，CNS炎性浸潤(rùn)及脫髓鞘程度較低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-17a、IL-17f和IL-23的mRNA表達(dá)量均下降，且CNS內(nèi)IL-17+CD4+T細(xì)胞較少[15]；并且將T細(xì)胞和敲除p38α的樹突細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞的特異性細(xì)胞因子(如IL-17a)、轉(zhuǎn)錄因子(如RORγt和RORα)的基因表達(dá)下降[15]；分離p38α△DC EAE小鼠脾中的樹突細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)的促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子IL-6表達(dá)下降，而抑制Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子IL-27表達(dá)水平增高[15]。Wei等[20]證實(shí)p38MAPK參與腺苷誘導(dǎo)樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的過(guò)程，進(jìn)而調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化和加重EAE。由此證實(shí)，p38 MAPK可以通過(guò)干預(yù)樹突細(xì)胞，進(jìn)而影響CD4+T細(xì)胞分化，參與EAE的發(fā)病。

3 p38MAPK在髓樣細(xì)胞中的免疫致炎作用

髓樣細(xì)胞的p38α對(duì)雌性和雄性C57BL/6 EAE小鼠的發(fā)病具有雙向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)選擇性敲除髓樣細(xì)胞中p38α后，雌性小鼠的EAE發(fā)病有所減輕，而雄性小鼠EAE起病早、發(fā)病重[19]。其原因可能是依賴p38α抗炎因子和促因子的表達(dá)在雄性和雌性小鼠中存在差異。在特異性敲除髓樣細(xì)胞p38α的雄性小鼠體內(nèi)，抗炎因子IL-10 mRNA表達(dá)下調(diào)，而在敲除上述基因的雌性小鼠體內(nèi)，促炎因子Oas1g mRNA(Oas1g是一種促炎性反應(yīng)因子，其同人體內(nèi)表達(dá)的OAS1為種間同源基因，而OAS1同MS的易感性和發(fā)病嚴(yán)重性相關(guān))表達(dá)下調(diào)[19]；IL-10和Oas1g均為小鼠CNS神經(jīng)炎性反應(yīng)中受p38α調(diào)節(jié)的性別相關(guān)EAE發(fā)病的特異性因子。最近Huang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，敲除髓樣細(xì)胞p38α不影響EAE的發(fā)病，但Huang等并未指出小鼠的性別差異對(duì)結(jié)果的影響，且該研究應(yīng)用百日咳毒素(pertussis toxin，PTX)作為佐劑來(lái)誘導(dǎo)EAE發(fā)病，而PTX可能會(huì)破壞許多基因位點(diǎn)，因此推測(cè)PTX破壞的基因位點(diǎn)正是髓樣細(xì)胞中p38α發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

因此，髓樣細(xì)胞中p38MAPK可能參與MS發(fā)病的性別傾向。

4 p38MAPK在膠質(zhì)細(xì)胞中的免疫致炎作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于CNS內(nèi)最廣泛的細(xì)胞類型，具有分泌趨化因子和抗原呈遞等功能，可潛在影響免疫反應(yīng)。EAE小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體(toll like receptors，TLRs)表達(dá)上調(diào)，TLRs可以協(xié)同上述兩種細(xì)胞中的ASK1 /p38MAPK(apoptosis signal-regulating kinase1/p38MAPK，ASK1/p38MAPK)通路，發(fā)揮促進(jìn)MCP1、RANTES、MIP-1α等致病關(guān)鍵性趨化因子釋放的作用[21]。應(yīng)用p38MAPK抑制劑后，上述趨化因子的表達(dá)受到抑制[21]；另外，應(yīng)用ASK1抑制劑或敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞ASK1后，p38MAPK表達(dá)下降，TLRs誘導(dǎo)的上述趨化因子水平降低，EAE小鼠脊髓和視神經(jīng)脫髓鞘程度減輕[21]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞、胚胎成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元中p38α/MAPK磷酸酶1(p38α/MAPK phosphatase 1，p38α/MKP-1)信號(hào)通路參與IL-17受體信號(hào)通路及多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá)，募集Th1/Th17細(xì)胞進(jìn)入CNS內(nèi)，從而加重EAE[22]。

因此，p38MAPK參與CNS內(nèi)多種膠質(zhì)細(xì)胞的免疫致炎作用，并且推測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中TLRs/ASK1/p38MAPK通路參與EAE小鼠脊髓和視神經(jīng)脫髓鞘病灶的形成。

5 p38MAPK在神經(jīng)干細(xì)胞中的免疫致炎作用

神經(jīng)干細(xì)胞是唯一同胚胎干細(xì)胞具有類似作用的神經(jīng)細(xì)胞，主要存在于側(cè)腦室和海馬。神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新和定向分化的能力，可以分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞，從而完成髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)的作用。在MS和EAE的炎性病灶處，神經(jīng)干細(xì)胞的遷移和分化能力降低，進(jìn)行髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)的能力較低。有研究表明，IL-17可以直接抑制神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，并且此時(shí)細(xì)胞內(nèi)p38MAPK的表達(dá)增多；而當(dāng)利用p38MAPK抑制劑干預(yù)時(shí)，IL-17對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的抑制作用相應(yīng)減弱[23]。因此，p38MAPK可通過(guò)抑制神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)過(guò)程，從而加重EAE的病理表現(xiàn)和發(fā)病癥狀。

綜上所述，一方面p38MAPK在多種適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞、CNS的定植細(xì)胞等多種細(xì)胞中參與免疫炎性損傷，加重EAE發(fā)??；p38MAPK在高鹽及長(zhǎng)鏈脂肪酸飲食、性別因素對(duì)EAE發(fā)病的影響和視神經(jīng)脫髓鞘的機(jī)制等諸多方面提供部分合理解釋；另外，許多藥物如INF-β[24]可以通過(guò)抑制p38MAPK發(fā)揮良好治療作用，p38MAPK作為治療MS的靶點(diǎn)具有巨大潛力。另一方面，也有少部分研究結(jié)果顯示，p38MAPK在無(wú)應(yīng)激刺激時(shí)，對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)性作用，促進(jìn)髓鞘形成[25-27]，但p38MAPK在促進(jìn)髓鞘生成和加劇髓鞘脫失雙向作用的產(chǎn)生條件，p38MAPK在各種細(xì)胞中發(fā)揮作用的上游及下游確切的信號(hào)通路，各個(gè)亞型和不同激活途徑在MS及EAE中的具體作用，仍未完全闡明，有待進(jìn)一步研究和探索。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2007.02.013

國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目(編號(hào)81471228)

050000 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北省神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

郭力，Email：guoli6@163.com

R744.5+1

A

1006-2963(2017)02-0129-04

2016-04-22)