皮膚鱗癌的病因及治療研究進(jìn)展

皮膚鱗癌的病因及治療研究進(jìn)展

劉 梅 劉保國(guó) 劉志軍

鱗癌的發(fā)病不僅與人體膚色、年齡、免疫功能及基因突變等自身因素相關(guān)，還與過(guò)度日光照射、病毒感染、致癌物質(zhì)等外界因素緊密相關(guān)。根據(jù)其發(fā)病部位及組織分化程度等可選擇手術(shù)切除、放射療法、光動(dòng)力療法及基因療法等。本文就近年來(lái)關(guān)于鱗癌病因、發(fā)病機(jī)制及治療的研究做一簡(jiǎn)要綜述。

鱗癌;發(fā)病機(jī)制;干預(yù)措施

皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是皮膚腫瘤中最常見(jiàn)的疾病之一，其發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌。近年來(lái)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)［1］。我國(guó)作為皮膚癌的次高發(fā)人群，皮膚鱗癌的發(fā)病率也逐年升高，其發(fā)病年齡還呈現(xiàn)了一定的年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，給人們的心理帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)［2］。皮膚癌病變部位較為淺表，易于接觸，而且治療手段多，如手術(shù)切除、放射療法、光動(dòng)力療法、局部藥物物理腐蝕療法和基因療法等。臨床強(qiáng)調(diào)CSCC的治療應(yīng)徹底，以免發(fā)生轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤的大小、組織分化程度、患者的年齡和身體狀態(tài)等選擇治療方法，其中以手術(shù)切除為佳，經(jīng)典術(shù)式為Mohs外科切除術(shù)。然而由于手術(shù)治療易引起組織缺損且容易留下瘢痕，又因局部外用藥物及放射治療方法存在局限性，較易復(fù)發(fā)，因此臨床應(yīng)用受限［3］。放化療適于不能手術(shù)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，此法雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但治療同時(shí)還會(huì)殺傷大量正常細(xì)胞，損害機(jī)體。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展和進(jìn)步，越來(lái)越多的人投入到皮膚腫瘤的病因?qū)W及干預(yù)措施研究，以腫瘤的靶向治療為基礎(chǔ)發(fā)展起來(lái)的以RNA干擾為手段的基因治療方法為皮膚鱗癌的有效治療提供了新思路。本文就近年來(lái)關(guān)于CSCC病因、發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

皮膚鱗癌的發(fā)病十分復(fù)雜，其發(fā)病是由個(gè)體體質(zhì)易感性及外界環(huán)境不良因素綜合作用的結(jié)果，與外源性損傷關(guān)系較為密切［4］。大量證據(jù)表明CSCC與人體膚色、年齡、免疫功能、某些基因異常、過(guò)度日光照射、病毒感染、化學(xué)致癌物等因素有關(guān)［5，6］。這些因素互相協(xié)同，損害皮膚，引起皮膚炎癥、過(guò)度角化及色素沉著等，加速皮膚衰老，甚至造成皮膚癌。

1．1 自身因素膚色:相關(guān)研究表明:膚色與發(fā)生皮膚癌的概率呈反比關(guān)系。有學(xué)者通過(guò)調(diào)查和分析發(fā)現(xiàn):化學(xué)物質(zhì)不易經(jīng)深色皮膚吸收，而白種人、黃種人對(duì)環(huán)境污染更加敏感。皮膚癌發(fā)病率以白種人最高，亞洲黃種人次之，黑種人低于黃種人［1］。皮膚對(duì)日光照射的反應(yīng)強(qiáng)度也是一個(gè)危險(xiǎn)因素，不易曬黑的皮膚患SCC的機(jī)率最高。

年齡:隨著年齡的增長(zhǎng)，罹患皮膚鱗癌的機(jī)率也逐漸增長(zhǎng)［7］，沈春明等［8］人通過(guò)研究老年人頭面部皮膚腫瘤，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，發(fā)病率也逐漸增高。國(guó)外研究顯示超過(guò)80%的皮膚腫瘤發(fā)生于60歲以上的老人［9］，年齡超過(guò)75歲，老年患者皮膚癌的發(fā)生率逐漸上升，這一現(xiàn)象可能與機(jī)體衰老，細(xì)胞自身修復(fù)能力降低有關(guān)。

自身免疫:皮膚腫瘤的發(fā)生可能與自身免疫功能下降有關(guān)［10］。研究顯示，自身免疫性疾病的治療及器官移植后常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等的患者，其發(fā)生皮膚癌變的機(jī)率較正常人群顯著增高［11］，且SCC多于基底細(xì)胞癌。此類患者病變皮膚的周圍?？砂l(fā)現(xiàn)日光角化的組織學(xué)改變，提示應(yīng)用免疫抑制劑可加速日光角化發(fā)展為SCC的進(jìn)程。

某些基因異常:正常人體內(nèi)都含有原癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物可促進(jìn)細(xì)胞的增殖。但其在特定條件下可被激活成為癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖分化，從而誘發(fā)癌變。在對(duì)皮膚鱗癌患者進(jìn)行細(xì)胞檢測(cè)時(shí)均發(fā)現(xiàn)了多種原癌基因表達(dá)異?，F(xiàn)象，其中最顯著的有ras［12］和myc基因家族。檢測(cè)出ErbB2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，其增殖能力較強(qiáng)，該基因的表達(dá)抑制了細(xì)胞的分化成熟和凋亡機(jī)制，使得腫瘤細(xì)胞的惡性程度較高［13］。人體內(nèi)抑制正常細(xì)胞增殖的抑癌基因發(fā)生突變、缺失或失活時(shí)，會(huì)使細(xì)胞無(wú)節(jié)制的增殖，發(fā)展為惡性增長(zhǎng)時(shí)即可誘發(fā)癌變。目前研究較多的有p53、p16、Rb、p21等，其中與皮膚鱗癌關(guān)系最為密切的是p53基因［14］。p53基因的正常表達(dá)對(duì)鱗癌細(xì)胞的增殖有顯著抑制作用。

1．2 外在環(huán)境因素過(guò)度日光照射:CSCC發(fā)病最主要的環(huán)境因素是日光紫外線，過(guò)度日光照射可引起皮膚炎癥，使組織代謝異常，降低機(jī)體免疫水平，導(dǎo)致細(xì)胞變異并發(fā)生癌變［15］。當(dāng)皮膚接受過(guò)度紫外線照射時(shí)不僅會(huì)引起角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生繼發(fā)性DNA損傷，還能直接改變細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)從而激活癌基因［16］，UVB的致癌性最強(qiáng)，其次是UVA，UVB可誘導(dǎo)原癌基因(如ras)的表達(dá)或抑癌基因(如p53)的突變，從而使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變和分化，最終導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，Brash等人的研究表明:90%以上的SCC中存在著p53基因突變，這也證實(shí)了過(guò)度的紫外線照射是引起皮膚癌的最主要因素［17］。

病毒感染:人乳頭瘤病毒(HPV)具有強(qiáng)嗜上皮性，可使被感染細(xì)胞過(guò)度增殖，直至惡性轉(zhuǎn)化。Leigh等［18］研究表明免疫抑制組SCC人乳頭瘤病毒陽(yáng)性率為84．1%。迄今為止發(fā)現(xiàn)的100多種亞型的人乳頭瘤病毒中，5/16/18型的人乳頭瘤病毒DNA在皮膚癌組織中的檢出率較高，HPV－16型的基因產(chǎn)物E6、E7蛋白可與腫瘤抑制蛋白p53、PRb結(jié)合，使p53無(wú)法修復(fù)損傷的DNA，人乳頭瘤病毒感染可加重皮膚癌的惡性度。通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分SCC患者的病毒檢測(cè)中可檢測(cè)出人皰疹病毒8型OKF26基因亞型，陽(yáng)性率為21．95%，推測(cè)人皰疹病毒在SCC的發(fā)生、發(fā)展中有一定的輔助致癌作用［19］。

某些化學(xué)致癌物質(zhì):當(dāng)皮膚暴露于石油、瀝青、焦油及砷等化學(xué)物質(zhì)中含有難揮發(fā)的蒽、菲、芘等大分子量和超分子量的多環(huán)芳烴化合物，以及含氧、氮、硫等元素的雜環(huán)化合物，這些物質(zhì)具有一定的光敏感作用和刺激性，與人體接觸后可引起機(jī)體的急、慢性炎癥，還可通過(guò)激發(fā)某些原癌基因或誘導(dǎo)抑癌基因突變和失活誘發(fā)癌變。

2 干預(yù)措施

2．1 預(yù)防研究顯示，人在中老年時(shí)所產(chǎn)生的曬斑多由兒時(shí)不斷曝曬所積累而成，如果從小就注意采取足夠的防曬措施，皮膚癌的發(fā)生率將會(huì)減少70%。目前主要的防曬措施包括:使用防曬霜、遮陽(yáng)傘、防曬衣等，其多數(shù)只對(duì)紫外線照射有一定的預(yù)防作用［20］。長(zhǎng)期接觸放射線的工作人員應(yīng)注意職業(yè)防護(hù)，減少輻射損傷。避免皮膚直接暴露于石油、瀝青、焦油及砷等化學(xué)致癌物質(zhì)中也可有效降低皮膚癌變的發(fā)生率。此外，積極治療皮膚潰瘍、炎癥、燒傷、日光性角化癥等慢性病變，可減少原發(fā)性癌變。

2．2 藥物治療藥物局部治療主要方式有局部外涂、局部敷貼及局部注射，適用于部位表淺和范圍較小的病變。對(duì)于不能耐受手術(shù)或行不完全手術(shù)或放療的患者，藥物全身化療可作為輔助治療。其中幾種主要的藥物如下所示:①維A酸類藥物可通過(guò)抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化等途徑抑制腫瘤的生長(zhǎng)，有效降低皮膚癌變的發(fā)生率;②組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬锟筛蓴_細(xì)胞周期，從基因水平阻斷癌細(xì)胞復(fù)制，并激活凋亡基因，從而抑制并殺滅腫瘤細(xì)胞;③順鉑是鉑的金屬絡(luò)合物，作用靶點(diǎn)為細(xì)胞的DNA，在DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈發(fā)揮作用，進(jìn)而形成順鉑－DNA復(fù)合物，擾亂細(xì)胞復(fù)制周期，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果［21］。

2．3 放射治療當(dāng)腫瘤發(fā)生于眼瞼、鼻、耳及頭皮等敏感部位時(shí)，局部用藥危害較大，手術(shù)治療可影響美觀，此時(shí)適宜選擇放射療法［22］。目前淺層X(jué)線、低兆伏電子束可依據(jù)腫瘤位置、深淺來(lái)調(diào)節(jié)電能，控制穿透深度，減少射線對(duì)骨和軟骨的照射，即使大面積照射也不會(huì)對(duì)深層正常皮膚組織或骨髓造成損傷，其治療效果較好。

2．4 手術(shù)治療病變較為局限時(shí)，采用手術(shù)治療可減少化學(xué)藥物對(duì)機(jī)體的全身不良反應(yīng)［23］。皮膚鱗癌手術(shù)治療的基本原則是廣泛切除病灶，切除肉眼所見(jiàn)腫瘤邊緣外3～5 cm，深度超過(guò)腫瘤下界1 cm以上，術(shù)中送冰凍切片，明確術(shù)緣無(wú)殘留后更換手術(shù)器械，修復(fù)創(chuàng)面。雖然傳統(tǒng)手術(shù)治療能夠徹底切除腫瘤，但在切除腫瘤的同時(shí)，大量正常組織缺損、皮膚外觀嚴(yán)重改變，給患者增加了負(fù)面影響。新的Mohs微創(chuàng)手術(shù)既能保證腫瘤得到徹底清除，又使得皮膚外觀得以維持［24］。

2．5 光動(dòng)力療法光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)是近年來(lái)應(yīng)用的一種新型抗腫瘤模式。但其作用機(jī)制尚不完全明確，有資料顯示光動(dòng)力療法是利用腫瘤細(xì)胞的高攝取光敏劑的特性，使用對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)的激光對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行照射，利用光敏劑產(chǎn)生的單線態(tài)氧或其他活性氧物質(zhì)，通過(guò)非細(xì)胞凋亡途徑或直接高效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或?qū)е履[瘤組織壞死從而殺死癌細(xì)胞。同時(shí)，PDT還可對(duì)腫瘤組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷以及激活自身免疫系統(tǒng)［25］。對(duì)位于皮表的病變，可將光敏劑直接涂在病變部位以減少其對(duì)全身產(chǎn)生的光毒性反應(yīng)。PDT治療所產(chǎn)生的毒副作用遠(yuǎn)小于放化療對(duì)患者機(jī)體造成的損傷，其操作簡(jiǎn)便，療效顯著，已逐漸成為公認(rèn)的腫瘤有效防治手段［26］。

2．6 基因治療基因治療的本質(zhì)是在細(xì)胞中導(dǎo)入具有一定功能的外源基因，以此來(lái)糾正細(xì)胞原有的基因缺陷。該技術(shù)是一種新的分子生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。有動(dòng)物試驗(yàn)通過(guò)利用電穿孔法在皮膚鱗癌的小鼠模型中導(dǎo)入IL－12基因［27］，大部分小鼠都產(chǎn)生了腫瘤生長(zhǎng)抑制現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL－12通過(guò)引發(fā)免疫反應(yīng)和抗血管生成抑制了腫瘤生長(zhǎng)。Wong等［28］將粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子導(dǎo)入也得出了相同的結(jié)論。單純皰疹病毒胸苷激酶基因是常用的自殺基因，將該基因?qū)氲筋^頸部鱗狀細(xì)胞癌的癌細(xì)胞中后使得丙氧鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒藥物，降低DNA聚合酶活性，使DNA無(wú)法合成，最終細(xì)胞死亡，產(chǎn)生明顯的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。此外，在鱗癌細(xì)胞中導(dǎo)入p53、p16等抑癌基因也可有效抑制鱗癌細(xì)胞的增殖。體內(nèi)的原癌基因在特定條件下激活成癌基因使正常細(xì)胞異常增殖分化，引發(fā)癌變。將反義基因如H－ras基因?qū)膑[癌細(xì)胞后，阻斷原癌基因的過(guò)度表達(dá)，使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯受到抑制。由于腫瘤是多基因、多環(huán)節(jié)致病疾病，單一基因療法往往療效欠佳，多基因聯(lián)合治療抑癌作用較單基因治療顯著，因此成為目前的研究熱點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

皮膚鱗癌的發(fā)生是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，其確切的病因與發(fā)病機(jī)制仍是目前的研究熱點(diǎn)。目前尚無(wú)簡(jiǎn)便、高效治療該病的方法，當(dāng)前以手術(shù)切除為主，單純手術(shù)治療存在一定缺陷，依據(jù)腫瘤發(fā)生的部位、大小、組織分化程度、患者的年齡和身體狀態(tài)等因素選擇性聯(lián)合光動(dòng)力療法及基因療法，制定較為個(gè)體化的治療方案可有效改善腫瘤的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。雖然SCC的治療技術(shù)有了一定的發(fā)展，但日常診療中仍需提高警惕，在病變?cè)缙诩皶r(shí)發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，減少腫瘤給人們帶來(lái)的痛苦。

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(收稿:2015－12－27)

Update of the etiology and treatment of skin squamous cell carcinoma

LIUMei，LIUBaoguo，LIUZhijun．
AffiliatedHospitalofHebeiUniversityofEngineering，Handan056000，China Correspondingauthor:LIUBaoguo，E－mail:lbg66@163．com

The etiology of squamous cell carcinoma(SCC)includes internal factors(skin colour，age，immunity and gene mutation)and external environment(excessive sunlight，virus infection and chemical carcinogens)．The treatment includes excision，drug，radiotherapy，photodynamic therapy and gene therapy．The choice of treatmentwas made according to the lesion site and the differentiated degree．The etiology and treatment of SCC was reviewed in this article．

squamous cell carcinoma;pathogenesis;interventions

邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):1523108076)

河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北邯鄲，056000

劉保國(guó)，E－mail:lbg66@163．com