脂肪因子網(wǎng)膜素研究新進(jìn)展

張書敏 ， 吉慶偉 ，王莉莉

脂肪因子網(wǎng)膜素研究新進(jìn)展

張書敏1， 吉慶偉2，王莉莉1

脂肪組織是人體最大的內(nèi)分泌器官，分泌各種脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子等，并發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。網(wǎng)膜素是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有參與代謝、調(diào)控炎癥等生物學(xué)活性。網(wǎng)膜素通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控AMPK、Akt等信號通路在動脈粥樣硬化、高血壓和慢性心力衰竭進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)性作用。

動脈粥樣硬化；高血壓；慢性心力衰竭；網(wǎng)膜素；炎癥

脂肪組織不僅是能量的儲存器官，且是人體最大的內(nèi)分泌器官[1]。除脂肪細(xì)胞，脂肪組織還包括多種細(xì)胞成分如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和基質(zhì)血管細(xì)胞等，這些細(xì)胞分泌大量的免疫調(diào)節(jié)蛋白即脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。病理狀態(tài)下如肥胖導(dǎo)致促炎性脂肪細(xì)胞因子表達(dá)增加和抗炎脂肪因子表達(dá)減少，這種失衡誘發(fā)機(jī)體低水平的持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)。研究證實，該失衡不僅促進(jìn)全身代謝紊亂，且在心血管疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。網(wǎng)膜素(omentin)是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有參與代謝、調(diào)控炎癥等生物學(xué)活性[2]。本研究就網(wǎng)膜素與心血管疾病的最新進(jìn)展做一綜述。

1 網(wǎng)膜素生物學(xué)特點

網(wǎng)膜素是2003年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，分子量約為40 kD，基因庫編號AY549722[2]。網(wǎng)膜素曾被命名為內(nèi)凝集素1、腸乳鐵蛋白因子或呋喃半乳糖結(jié)合凝集素等，由313個氨基酸組成。人網(wǎng)膜素基因定位于染色體1q22-q23，該區(qū)域已在不同種族人群證實與糖尿病的發(fā)生相關(guān)。網(wǎng)膜素的mRNA主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織的基質(zhì)血管，皮下脂肪組織和成熟的脂肪細(xì)胞甚少表達(dá)，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小腸和結(jié)腸等部位亦可表達(dá)[3]。網(wǎng)膜素有兩種高度同源的亞型，即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，前者是血漿網(wǎng)膜素的主要存在形式也是研究的焦點，研究中通常將網(wǎng)膜素-1視為網(wǎng)膜素[4]。體外實驗證實，網(wǎng)織紅細(xì)胞中網(wǎng)膜素-1半衰期約為30 h，而其血清半衰期仍不明確。

迄今為止，研究者仍未發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素的受體。鑒于脂聯(lián)素等脂肪因子的受體為G蛋白偶聯(lián)受體，有研究者推測網(wǎng)膜素的受體應(yīng)與脂聯(lián)素相似。

2 網(wǎng)膜素與疾病的關(guān)系

2.1 網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化 多種脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素等均可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，調(diào)控血管生理，影響動脈粥樣硬化進(jìn)程[5]。目前為止，循環(huán)網(wǎng)膜素-1變化與動脈粥樣硬化進(jìn)程兩者之間的關(guān)系仍不清楚。內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，NF-κB調(diào)控諸多炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種促動脈粥樣硬化和血栓形成的黏附分子和趨化因子。研究證實，網(wǎng)膜素具有維持內(nèi)皮細(xì)胞功能穩(wěn)定、保護(hù)血管生理穩(wěn)態(tài)等作用：①內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的標(biāo)志分子細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1促進(jìn)白細(xì)胞的黏附和浸潤，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化的早期階段發(fā)揮重要作用[6]。已經(jīng)證實，循環(huán)中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平與肥胖及其他冠心病危險因素正相關(guān)[7]。在體外實驗中，網(wǎng)膜素通過阻斷ERK/NF-κB信號途徑抑制ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，從而阻斷由TNF-α激活內(nèi)皮細(xì)胞所介導(dǎo)的單核細(xì)胞黏附[8]。該發(fā)現(xiàn)提示網(wǎng)膜素通過恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能而延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，這可能是肥胖相關(guān)性疾病防治的新靶點。②網(wǎng)膜素上調(diào)Akt信號通路活性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，改善內(nèi)皮功能，延緩AS進(jìn)程[9]。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其活化依賴磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和各種生長因子、細(xì)胞因子，參與細(xì)胞生長、增殖、代謝、存活和血管發(fā)生的調(diào)控?？沟蛲龅淖饔弥猓珹kt還執(zhí)行其他細(xì)胞功能如遷移、糖代謝和蛋白質(zhì)合成等。Akt通過誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)-4膜轉(zhuǎn)位增加葡萄糖的攝取，也可通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶的活性促進(jìn)肝糖原合成[10]。這提示，提高循環(huán)網(wǎng)膜素水平將有助于上調(diào)Akt信號通路活性，顯著改善骨骼肌細(xì)胞和肝細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，維持血糖的正常穩(wěn)態(tài)。在糖尿病病人，網(wǎng)膜素水平低下使得Akt信號通路活性受抑、血糖水平不斷上升。既往研究證實，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可經(jīng)Akt信號通路升高血漿eNOS水平，促進(jìn)血管舒張[11]。因此，糖尿病病人Akt活性受抑將導(dǎo)致eNOS水平降低，血管穩(wěn)態(tài)打破，繼而出現(xiàn)血管僵硬、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，加速動脈粥樣硬化進(jìn)程。離體實驗發(fā)現(xiàn)，一氧化氮合酶(NOS)特異性抑制劑L-NAME可取消網(wǎng)膜素所誘導(dǎo)的動脈舒張，而網(wǎng)膜素預(yù)處理又可阻斷去甲腎上腺素所致小鼠主動脈的收縮而表現(xiàn)出內(nèi)皮依賴性血管舒張[12]。因此，闡明網(wǎng)膜素調(diào)控Akt和血管舒張的確切機(jī)制不僅將加深對動脈粥樣硬化的理解，還可能提出動脈粥樣硬化新的防治思路。③抑制環(huán)氧化酶2表達(dá)。體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，網(wǎng)膜素通過抑制JNK信號、激活A(yù)MPK途徑而下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)。這提示，網(wǎng)膜素可由上機(jī)制調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，繼而抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程。④細(xì)胞實驗表明，網(wǎng)膜素-1可刺激骨保護(hù)素(OPG)表達(dá)，同時使血管平滑肌細(xì)胞和骨母細(xì)胞生成骨保護(hù)素配體(RANKL)減少[13]。敲除小鼠的OPG基因?qū)⒊霈F(xiàn)顯著的血管鈣化，轉(zhuǎn)染網(wǎng)膜素-1過表達(dá)腺病毒后血管鈣化和骨丟失顯著減輕。血管鈣化是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變和血管損傷等普遍存在的共同病理表現(xiàn)，血管壁僵硬性增加，順應(yīng)性降低，易引發(fā)血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一，亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要標(biāo)志分子。因此，抑制血管鈣化是網(wǎng)膜素抗動脈粥樣硬化，改善疾病預(yù)后的另一重要機(jī)制。

近年來，網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化性疾病的關(guān)系成為研究熱點。采用高分辨率超聲檢測血流介導(dǎo)的肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能是一種常用的無創(chuàng)判斷冠脈病變程度的方法。在校正肥胖、年齡和炎癥標(biāo)志物后循環(huán)，網(wǎng)膜素-1濃度仍能很好反映血管內(nèi)皮功能[14]。該結(jié)果提示，循環(huán)網(wǎng)膜素水平可以作為評估冠狀動脈疾病病人的血管內(nèi)皮功能的一項新型生化標(biāo)志物。Yoo等[15]不僅發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2DM)病人血清網(wǎng)膜素-1水平顯著低于正常血糖人群，且合并頸動脈斑塊的T2DM病人血清網(wǎng)膜素-1水平顯著低于頸動脈內(nèi)膜正常的T2DM病人。有研究觀察到，與肥胖和超重者比較，體瘦者有較高的血漿網(wǎng)膜素-1水平，且表現(xiàn)出性別差異，女性又高于男性[16]。結(jié)果表明性激素可能調(diào)控血漿網(wǎng)膜素水平，這與既往認(rèn)識即雌激素具有保護(hù)血管降低女性罹患心血管疾病作用是一致的。流行病學(xué)研究表明，女性患心血管疾病的風(fēng)險較男性低。因此，提出一個問題，即更高的網(wǎng)膜素水平是否與此風(fēng)險的降低有關(guān)，這至少需要一項前瞻性大樣本研究來解答。埃及的一項研究結(jié)果表明，合并冠心病的T2DM病人網(wǎng)膜素-1水平與不合并冠心病的2型糖尿病病人相較并無差異[17]。該結(jié)果提示，網(wǎng)膜素-1只是一個胰島素相關(guān)性標(biāo)志物。合并冠心病的2型糖尿病病人網(wǎng)膜素-1和NO水平顯著低于單純的2型糖尿病病人，IL-6和內(nèi)皮素-1水平顯著升高；瑞舒伐他汀10 mg干預(yù)3個月后網(wǎng)膜素-1和NO水平顯著升高，IL-6和內(nèi)皮素-1水平則較基線水平明顯降低[18]。這種差異是否受到種族、樣本大小、采樣時間、試劑生產(chǎn)公司異同的影響仍不明確。將冠心病分為急性冠脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛，急性冠脈綜合征病人和穩(wěn)定型心絞痛病人血漿網(wǎng)膜素-1均顯著低于對照組[19]；在校正其他的冠心病危險因素后，血漿網(wǎng)膜素-1水平仍是冠心病的獨立預(yù)測因子[20]。這些研究表明，血漿網(wǎng)膜素-1可能是冠心病的新型生化標(biāo)志物。

最近，有研究表明，有效的血運重建可以顯著升高急性心肌梗死病人的心功能和網(wǎng)膜素-1水平，且改善的心功能指標(biāo)(左室射血分?jǐn)?shù)和心肌挽救指數(shù))均與網(wǎng)膜素-1水平顯著正相關(guān)；用人源性網(wǎng)膜素-1處理缺血再灌注小鼠模型，結(jié)果表明梗死面積和凋亡均明顯減輕，其效應(yīng)由AMPK/AKt信號通路介導(dǎo)[21]。該研究初步提示網(wǎng)膜素可能成為一種新的抗心肌缺血的藥物。

2.2 網(wǎng)膜素與高血壓 高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負(fù)擔(dān)。高血壓是一種低水平的慢性炎癥所介導(dǎo)的“心血管綜合征”，大部分高血壓的病因不明。

已經(jīng)明確，炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、胰島素抵抗都在高血壓的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。既往研究表明，高血壓病病人血漿脂肪因子如脂聯(lián)素、抵抗素等水平改變與炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能、胰島素抵抗密切相關(guān)。小樣本的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，高血壓病病人血漿網(wǎng)膜素顯著低于對照組[22]。因此，鑒于網(wǎng)膜素具有改善內(nèi)皮功能、胰島素抵抗等作用，以網(wǎng)膜素為靶點進(jìn)行干預(yù)可能改善高血壓病人的預(yù)后，減少各種嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

2.3 網(wǎng)膜素與慢性心力衰竭 著名的心血管病學(xué)家Braunwald曾預(yù)言：征服與控制慢性心力衰竭(CHF)是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的最大戰(zhàn)場。CHF是世界各國所面臨的嚴(yán)峻臨床問題。流行病學(xué)資料顯示，全球心衰病人總數(shù)達(dá)2 250萬，每年新增500萬，其中美國有將近600萬心衰病人，每年新診65萬。中國有將近500萬心衰病人，每年新發(fā)病例55萬。盡管心衰的診治已取得長足的進(jìn)步，仍有五分之一的心衰病人被診斷后1年內(nèi)死亡。促炎活性和抗炎活性的失衡對于CHF的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，糾正這種失衡正成為該領(lǐng)域的研究熱點。目前，以TNF-α和IL-1β 為干預(yù)靶點的臨床試驗正在進(jìn)行之中。

近期，一項來自日本的研究揭示，血漿網(wǎng)膜素水平與CHF的預(yù)后密切相關(guān)[23]。該研究入選136例CHF病人和20例對照者，CHF病人基線血漿網(wǎng)膜素水平顯著低于對照組；隨訪(399±378)d，Kaplan-Meier生存分析顯示低水平網(wǎng)膜素組有著更高的全因死亡率和更多的心血管事件。但是，該研究存在明顯的缺陷：①對照組選擇欠合理。為什么較多的對照組使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀等藥物。②兩組左室舒張末期內(nèi)徑竟然無統(tǒng)計學(xué)意義，而心力衰竭組的左室射血分?jǐn)?shù)也達(dá)到了(50±18)%，這使得超過一半的病例不能滿足ACC/AHA或ESC心衰指南的診斷。③CHF組使用鈣離子拮抗劑達(dá)到了27%，超過其構(gòu)成中高血壓的比例(10%)，在事件分析中也可以看到鈣離子拮抗劑的使用顯著增加了事件的發(fā)生，因此，入選病例并沒有得到心衰的優(yōu)化藥物治療，這將嚴(yán)重影響結(jié)果。因此，網(wǎng)膜素參與CHF的機(jī)制仍需深入研究。

3 總 結(jié)

新型脂肪因子網(wǎng)膜素是一種具有多效性的細(xì)胞因子，廣泛參與炎癥免疫性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。尤其值得注意的是，網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和心衰等心血管疾病密切相關(guān)，其研究剛剛起步，對其深入研究不僅有助于理解疾病本質(zhì)，也是尋找疾病干預(yù)新靶點的必然要求。

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(本文編輯王雅潔)

；山東省莒縣人民醫(yī)院(山東日照276500)；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

吉慶偉，E-mail：jqw124@163.com.

信息：張書敏， 吉慶偉，王莉莉.脂肪因子網(wǎng)膜素研究新進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1471-1473.

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2016-06-05)