中醫(yī)藥治療惡性腫瘤放化療后白細胞減少癥研究進展

徐良額 鄧九零 唐鑌鑌 陸一丹 張喜平

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤放化療后白細胞減少癥研究進展

徐良額1鄧九零1唐鑌鑌2陸一丹1張喜平3

中醫(yī)藥；惡性腫瘤；放化療；白細胞減少癥

白細胞減少癥是以成人連續(xù)2次外周血白細胞計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L為主要表現(xiàn)，常伴有神疲倦怠、自汗乏力、頭暈?zāi)垦?、腰腿酸軟、口咽干燥、納差嘔惡等脾虛不運，氣血虧虛，腎精虧損，氣陰兩虛證等表現(xiàn)，嚴重者可因感染而導(dǎo)致治療失敗，甚至死亡。因此，預(yù)防和減輕放化療后骨髓抑制已成為保證治療順利進行及提高臨床療效的關(guān)鍵。目前治療白細胞減少癥的方法主要包括：促進多能造血干細胞-粒系定向祖細胞分裂增殖成原始粒細胞、中幼粒細胞；促進晚幼粒細胞、成熟中性粒細胞釋放入血；促進邊緣池進入循環(huán)池。近年來，中醫(yī)藥治療腫瘤患者放化療后白細胞減少癥的臨床應(yīng)用和實驗研究都取得了較大進展，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的發(fā)展前景備受重視。本文就近年來不同中醫(yī)藥方法治療惡性腫瘤患者放化療后白細胞減少癥的臨床及實驗研究概況進行綜述。

1 中藥復(fù)方

中醫(yī)認為，機體陰陽氣血津液的盛衰與臟腑功能相關(guān)，且與腎、脾兩臟關(guān)系最為密切。放化療藥乃有毒之品，毒易傷正，內(nèi)侵人體后可導(dǎo)致氣血（陰）耗傷，損精灼液，臟腑功能損傷。血者水谷之精也，生化于脾，“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，若脾虛則氣血之生化無源?！澳I主骨、生髓”，“腎藏精、血為精所化血”，若腎虛則髓不得滿，血不能化。臨床見到放化療多首先損傷脾胃，繼而傷及骨髓肝腎。中醫(yī)雖無“白細胞減少癥”之病名，但根據(jù)其癥頭暈乏力、少氣懶言等表現(xiàn)，可將其歸為“虛勞”范疇。根據(jù)辨證分型，臨床上白細胞減少癥以氣虛型、氣虛血弱型、陰虛內(nèi)熱型、脾腎陽虛型及肝腎虧損型五型多見。中醫(yī)復(fù)方治療白細胞減少癥當以扶正固本為主，再根據(jù)氣血陰陽虧虛的不同進行辨證施治，圍放化療期早期主要顧護脾胃，后期重在滋養(yǎng)肝腎。

1.1 補氣類 補虛藥在治療腫瘤放化療所致白細胞減少應(yīng)用中占據(jù)主導(dǎo)地位，是整個方藥的集中藥類，可視為君藥，而補氣藥使用最為廣泛，占全部補虛藥的41.1%[1]，代表方劑有補肺湯、四君子湯、補中益氣湯、腎氣丸等，主要有效成分為皂苷、糖類、揮發(fā)油、黃酮，具有抗腫瘤、增強免疫力以及骨髓造血功能等多種功效。李新等[2]采用補氣生白湯治療肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤化療后白細胞減少癥,將患者隨機分治療組和對照組，治療組45例患者用補氣生白湯加減治療，對照組46例患者給予粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）200ug皮下注射，治療組有效率75.0%，對照組有效率81.2%，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組16例患者在治療過程中出現(xiàn)骨痛、低熱等反應(yīng)。庫寶慶等[3]采用黃芪人參陳皮四物湯治療腫瘤患者放化療后白細胞減少癥取得了良好療效，黃芪人參陳皮四物湯可減輕白細胞下降的程度，縮短白細胞下降的持續(xù)時間，且能調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群，增強免疫功能。補氣藥是治療白細胞減少癥的基礎(chǔ)用藥，補氣類方劑多運用于圍放化療期早期的氣虛證，臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)病位的不同選擇合適的補氣類方劑。

1.2 益氣養(yǎng)血類 腫瘤放化療所致的白細胞減少癥治療重在補益氣血，可明顯改善放化療所致的氣虛血弱證型，益氣養(yǎng)血類方劑療效在臨床上得到廣泛地證實。崔宇等[4]發(fā)現(xiàn)補氣養(yǎng)血法聯(lián)合多西他賽+表阿霉素（ET）化療方案，可有效預(yù)防乳腺癌術(shù)后輔助化療導(dǎo)致的骨髓抑制。鄒景宇[5]比較益氣養(yǎng)血方三黃三仙湯和利血生、鯊肝醇等升白藥對晚期肺癌化療后白細胞減少癥的療效，發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯有效率達91.49%，骨髓有核細胞計數(shù)、血清GM-CSF及外周血白細胞計數(shù)均顯著高于普通升白藥（P＜0.05）。唐文[6]對納入的15項隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCTs），合計 1383 例患者 Meta分析發(fā)現(xiàn)，芪膠升白膠囊在總有效率、顯效率、升高白細胞計數(shù)、減輕骨髓抑制情況方面，均顯著高于常規(guī)治療的對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。氣為血之帥，血為氣之母。補氣藥與養(yǎng)血藥的配伍使用可達到相輔相成的作用。補氣養(yǎng)血法是治療腫瘤放化療后白細胞減少癥最常用的治法，治療時需根據(jù)患者特點分清補氣和養(yǎng)血的側(cè)重，進行辨證論治。

1.3 滋陰清熱類 中醫(yī)認為，放化療是一種“火熱毒邪”，惡性腫瘤患者在放化療早期往往偏熱者居多，常致陰虛內(nèi)熱證型，治療原則宜以清熱解毒，生津潤燥，涼補氣血為主。滋陰清熱類可改善陰虛熱盛、津液虧損、氣血不足、倦怠無力等證候，有助于減輕放化療所致的骨髓抑制反應(yīng)。任雪梅等[7]采用養(yǎng)陰生血合劑治療本病，療效優(yōu)于皮下注射rhG-CSF（P＜0.05）。陳永紅[8]采用滋陰清熱法干預(yù)64例Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌化療患者，沙參麥冬湯聯(lián)合TP化療方案的觀察組骨髓抑制率32.81%，低于對照組48.21%（P＜0.05），且能夠有效提高患者免疫功能和生存質(zhì)量。熊良庚等[9]觀察沙參麥冬湯合桑菊飲同步放化療治療發(fā)現(xiàn)，沙參麥冬湯合桑菊飲可顯著降低放化療所致白細胞減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率。腫瘤化療后白細胞減少癥以本虛證為主，可伴兼夾證，其中熱邪最為常見。偏于實熱者用藥重在清熱解毒，偏于虛熱者重在養(yǎng)陰生津。在使用滋陰清熱類方劑的同時也需注意顧護脾胃。

1.4 健脾補腎類 放化療能顯著耗損機體正氣和陰血，尤以脾胃功能失調(diào)、腎精虧損為著。而脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源，腎主骨生髓，腎虛精虧則髓海不充，故本病治療還應(yīng)從健脾補腎入手。龔丹霞[10]對發(fā)表時間為2002-2012年的11個納入研究Meta分析結(jié)果顯示：健脾益腎法對治療腫瘤患者化療后的白細胞減少癥有顯著臨床療效[OR=3.93，95%IC（2.79，5.54），P＜0.01]。楊崢等[11]以健脾益腎方辨治該病，平均隨機分組，對照組口服利可君、維生素B4，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎方，對照組臨床控制率為25.71%，總有效率77.14%；觀察組臨床控制率57.14%，總有效率97.14%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。脾腎是放化療后白細胞減少癥最主要的病位，因此健脾補腎法在治療放化療所致白細胞減少癥中占據(jù)重要地位。健脾補腎法臨床上應(yīng)用成熟，療效比較明確，治療上應(yīng)貫穿于圍放化療期始終。健脾補腎法和之前提及的益氣養(yǎng)血法應(yīng)是治療白細胞減少癥的根本大法。

1.5 滋補肝腎類 滋補肝腎類中藥復(fù)方在防治化療所致的骨髓抑制，提高機體免疫力和改善疾病預(yù)后方面亦有一定的療效。李虹等[12]通過對歸肝經(jīng)藥物研究發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)用藥頻率較高，同時歸肝經(jīng)、腎經(jīng)者則多達32味中藥，肝的功能失調(diào)可導(dǎo)致脾、腎功能失司，從而加速該病的發(fā)展。許煒茹等[13]以健脾益氣，滋養(yǎng)肝腎為法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌化療患者，隨機分治療組和對照組各43例，治療組采用升血湯聯(lián)合Xelox方案，對照組僅Xelox方案化療，結(jié)果治療組白細胞、中性粒細胞減少發(fā)生率均低于對照組（P＜0.01，P＜0.05），治療組治療后 CD4+、CD4+/CD4+比值以及NK活性高于治療前和治療后對照組（P＜0.01，P＜0.05），且治療組重組人粒細胞集落刺激因子使用率低于對照組（P＜0.05）。滋補肝腎類中藥復(fù)方多用于圍放化療期后期，主治肝腎虧虛型之白細胞減少癥。但目前，對滋補肝腎類的相關(guān)研究較少，其臨床確切療效尚需要進一步研究證實。

2 中藥單藥

治療放化療后白細胞減少癥在辨證治療的同時，也可結(jié)合辨病用藥，選擇具有升白細胞作用的單味中藥，可在防治腫瘤放化療所致白細胞減少方面起到一定的療效，其作用機制可能包括降低放化療對骨髓的毒副作用，促進造血干細胞增殖、分化，改善骨髓造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫功能等。黃芪、當歸是治療白細胞減少癥的核心藥物[12]，《本經(jīng)逢原》曰：“黃芪能補五臟諸虛。”中藥單藥黃芪補脾益氣，氣陰雙補，在治療放療化療后白細胞減少癥時發(fā)揮了補氣升陽，補氣攝血，補氣行滯，祛瘀散結(jié)，益氣固表，補氣益陰，溫里散寒等作用，可有效刺激骨髓增殖，提高機體免疫功能[14]；當歸為生血活血之主藥，益血和營、補血活血，可有效拮抗外周血白細胞減少，并對造血干細胞的損傷有保護作用[15]。此外，雞血藤歸肝經(jīng)，通過調(diào)節(jié)肝經(jīng)的功能以助血滋生，具有補血活血之功效，對各系造血祖細胞均有明顯刺激作用，而女貞子滋補肝腎，補腎則精可化血，可升高白細胞和促進紅系造血祖細胞的生長，兩者對本病治療亦有一定功效。

3 中成藥

臨床上常用的中成藥制劑有片劑、膠囊、靜脈注射劑等，地榆升白片是其中應(yīng)用較為廣泛的中成藥制劑，具有益氣養(yǎng)血、健脾益腎、活血化瘀等功效，可顯著降低白細胞減少發(fā)生率，改善機體免疫功能。付利然[16]使用隨機平行對照方法觀察地榆升白片治療惡性腫瘤放療后白細胞減少療效，治療組35例口服地榆升白片，對照組32例口服鯊肝醇和維生素B4，治療組總有效率88.57%，結(jié)果優(yōu)于對照組的62.50%（P＜0.05）。經(jīng) Meta 分析發(fā)現(xiàn)[17]，化療聯(lián)合地榆升白片組患者的白細胞水平高于單純采用化療組[MD（95%CI），0.99（0.39，1.58）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。馮春等[18]觀察地榆升白片治療多發(fā)性骨髓瘤化療后白細胞減少的臨床療效顯示：地榆升白片可明顯提升白細胞，且療效穩(wěn)定，可預(yù)防和減少感染發(fā)生。葉開秀等[19]將112例中晚期肺癌患者隨機平均分成治療組和對照組，對照組單純采用NP方案進行化療，而治療組采用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合NP方案進行化療，結(jié)果對照組的骨髓抑制率比治療組要高（P＜0.05）?；熎陂g聯(lián)合應(yīng)用香菇多糖，也可有效減輕化療期間的骨髓抑制，縮短治療時間及外周血的低血象期，提高機體的免疫功能狀態(tài)。王莉等[20]采用注射用香菇多糖聯(lián)合DCF方案治療44例胃癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組白細胞減少的發(fā)生率為63.64%，顯著低于單純化療組 90.91%（P＜0.05）。曹禮慧等[21]對康艾、香菇多糖、參芪扶正、復(fù)方苦參4種常用中藥注射劑療效評價分析顯示：在非小細胞肺癌治療、胃癌治療以及腸癌治療中，化療、放療或手術(shù)聯(lián)合上述4種藥物，在提高患者生活質(zhì)量、降低胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制方面均有不同程度的治療作用。中成藥臨床應(yīng)用也較為廣泛，有一定的療效，且使用更方便，但相對于中藥湯劑，中成藥的個體化治療尚顯不足，針對不同的白細胞減少癥患者如何選擇適宜的中成藥值得進一步研究。

4 中醫(yī)物理治療

白細胞減少癥的中醫(yī)理療亦以健脾補腎、補益氣血為原則，可對抗化療藥物對機體免疫功能的抑制，加強骨髓的造血功能。常見的理療方法包括針刺、艾灸、穴位注射等。

4.1 針 刺 針刺治療骨髓抑制常取足三里、血海、合谷等穴位，足三里為足陽明經(jīng)合穴，具有調(diào)理脾胃、補中益氣、通經(jīng)活絡(luò)、疏風(fēng)化濕、扶正怯邪之功能，有助于氣血生化，又可增強體質(zhì)、補養(yǎng)氣血、扶正壯陽，故臨床上最為常用。研究表明，針刺足三里能增強機體的特異性和非特異性免疫功能，使調(diào)理素明顯增加，促進白細胞成熟，并增強白細胞的吞噬能力。付亞紅等[22]采用針刺療法治療惡性腫瘤化療患者38例，2周后發(fā)現(xiàn)針刺療法總有效率明顯優(yōu)于利血生治療組（P＜0.05）。

4.2 艾 灸 艾灸具有行氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)、扶陽脫固、消腫散結(jié)、強壯保健的作用，對化療后的毒副作用具有良好的治療效果，能激發(fā)及提高機體的免疫力。田歡等[23]將68例化療患者作為研究對象，觀察組34例患者予以艾條穴位施灸治療，對照組34例予以鯊肝醇片和利血生片治療，療程均為14天，治療后兩組白細胞均較治療前明顯升高，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。王建楠等[24]采用隔藥灸聯(lián)合 SOX化療方案治療胃癌患者35例，證實隔藥灸可有效緩解化療導(dǎo)致的骨髓抑制，在一定程度上緩解臨床伴隨癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

4.3 穴位注射 穴位注射可使針刺、藥物、穴位三者的作用有機結(jié)合，明顯增強臨床療效，從而迅速恢復(fù)患者受損的造血功能從而使白細胞回升，穴位注射較普通皮下注射、口服等方式升白細胞速度更快，維持時間長久，效果更顯著。張瓊等[25]發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上同時予足三里穴位注射黃芪注射液，不僅降低骨髓抑制發(fā)生率，而且能有效防止化療后的血尿素氮升高（P＜0.05）。穴位注射是中醫(yī)理療中療效最為顯著的治療手段之一，具有穩(wěn)定持久的特點，具有一定的臨床治療意義。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

臨床常以中藥復(fù)方、單藥以及中成藥等聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少，改善骨髓抑制情況。中西醫(yī)結(jié)合治療可以起到協(xié)同作用，增效減毒，能較快的改善患者的癥狀，有效提高生存質(zhì)量，在防治惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少癥方面表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。楊玉琴[26]將收治的60例乳腺癌患者平均分為G-CSF組、食療組以及聯(lián)合組3組，G-CSF組皮下注射G-CSF，食療組口服黃鱔湯，聯(lián)合組則予以G-CSF聯(lián)合黃鱔湯治療，結(jié)果G-CSF組、食療組和聯(lián)合組治療后白細胞均有所上升，以聯(lián)合組效果最明顯，總有效率65%，G-CSF組50%，食療組45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。地榆升白片早期聯(lián)合G-CSF治療還可明顯縮短G-CSF使用天數(shù)，降低白細胞減少程度。陳嬋娟等[27]在血常規(guī)指導(dǎo)下早期預(yù)防性應(yīng)用G-CSF聯(lián)合地榆升白片干預(yù)，較化療后出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制才給予升白治療療效更佳，能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，保障化療進行，提高生存質(zhì)量。中西醫(yī)結(jié)合治療具有其獨特的優(yōu)勢，通過中西醫(yī)結(jié)合的方法治療白細胞減少癥值得提倡，未來還應(yīng)著重研究G-CSF聯(lián)合哪些中藥可取得更高的療效以及更少的副作用。

6 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥從整體的觀念出發(fā)，辨證論治，力求恢復(fù)人體臟腑之間的平衡，在多種惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少癥方面發(fā)揮出獨特的優(yōu)勢。從目前的文獻來看，中醫(yī)復(fù)方、單藥、中成藥以及中醫(yī)理療等多種治療手段均被證實有一定的療效，能有效預(yù)防和治療放化療引起的骨髓抑制，減少不良反應(yīng)發(fā)生。Ma等[28]曾對83篇文獻進行系統(tǒng)研究及Meta分析得出，中醫(yī)藥可顯著減少白細胞減少癥的發(fā)生 [OR=-0.23，95%IC（-0.20，-0.27），P＜0.00001]。此外，亞組分析表明復(fù)方阿膠漿，地榆升白片，黃芪、參麥注射液聯(lián)合，附中升白方對放化療所致白細胞減少癥療效確切。中醫(yī)藥以其低毒副作用、經(jīng)濟實惠以及療效肯定等獨特優(yōu)勢在預(yù)防和減輕惡性腫瘤放化療所引起的白細胞減少癥方面的作用已經(jīng)越來越突出。但目前的相關(guān)研究仍有許多不足之處，如對白細胞減少癥的辨證論治尚無統(tǒng)一的證型量化指標，辨證分型也僅是各家之說，藥物的選擇也無統(tǒng)一的標準，研究設(shè)計也不夠嚴謹規(guī)范，樣本量少，重復(fù)性差等。因此，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，從中醫(yī)辨證論治的研究思路出發(fā)，建立隨機、雙盲、對照、多中心研究等合理的試驗設(shè)計，進行多中心、跨專業(yè)、跨學(xué)科、大樣本的創(chuàng)新性研究將是今后中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展方向。

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浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2013ZB026，No.2015ZB021）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江省立同德醫(yī)院第二門診部（杭州 310012）；3浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤外科（杭州310022）

張喜平，E-mail：zxp99688@sina.com

（收稿：2017-01-19 修回：2017-02-28）