MiR-146a在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及研究進(jìn)展

薄純銳 王麗華 王健健

MiR-146a在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及研究進(jìn)展

薄純銳 王麗華 王健健

MicroRNAs(miRNAs)是一類(lèi)18～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的小分子非編碼RNA，其可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，神經(jīng)系統(tǒng)各組織器官表達(dá)大量的miRNA。miR-146a作為人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最為豐富的miRNAs之一，現(xiàn)已經(jīng)被證實(shí)其在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達(dá)發(fā)生變化，并通過(guò)以多種基因?yàn)榘悬c(diǎn)調(diào)控轉(zhuǎn)錄后的病理通路，進(jìn)而參與疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對(duì)miR-146a在不同種類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的調(diào)控作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

miR-146a；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。话柎暮Ｄ?/p>

微小RNA(miRNAs)是一類(lèi)18～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的小分子非編碼單鏈RNA，在進(jìn)化上高度保守，廣泛參與調(diào)控個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞代謝、增殖、分化和凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。神經(jīng)系統(tǒng)各組織器官表達(dá)大量的miRNA，近年來(lái)miRNAs已成為了研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)miR-146a在人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)尤其豐富。MiR-146a是k基因結(jié)合核因子(NF-κB)的依賴(lài)性基因，并且通過(guò)抑制人類(lèi)單核細(xì)胞腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)和白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶1(interleukin 1 receptor associated kinase 1，IRAK1)來(lái)下調(diào)NF-κB的表達(dá)[1]。MiR-146a是第一個(gè)被認(rèn)為在免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用的miRNA，在固有免疫、炎性反應(yīng)、細(xì)胞分化、癌癥發(fā)生等生物學(xué)過(guò)程中均發(fā)揮重要作用[2]。本文對(duì)miR-146a在不同種類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的調(diào)控作用和相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miR-146a與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

現(xiàn)已證實(shí)MiR-146a和多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有關(guān)，它在多種神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)異常，在各種腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。其中miR-146a與膠質(zhì)瘤的關(guān)系最為密切。成人腦干膠質(zhì)瘤(brainstem glioma，BSG)患者非常罕見(jiàn)，占成人膠質(zhì)瘤的6%以下。與成人相比，兒童腦干膠質(zhì)瘤更為常見(jiàn)，約占兒童腦部腫瘤的10%～20%，且其惡性程度更高。Xuan等[3]對(duì)成人與兒童腦干膠質(zhì)瘤的動(dòng)物模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)miR-146a在兒童腦干膠質(zhì)瘤模型中表達(dá)明顯高于成人，提示兒童組織中miR-146a的表達(dá)上調(diào)可能提供與成人不同的遺傳學(xué)特征，有助于進(jìn)一步揭示兒童BSG惡性進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制。Y染色體上的性別決定區(qū)域盒2(sex determining region Y-box 2，SOX2)基因是維持胚胎和成體干細(xì)胞多能性的一個(gè)關(guān)鍵基因，其可能會(huì)在人類(lèi)某些癌癥包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)中被重新激活。Fang等[4]通過(guò)新一代測(cè)序技術(shù)結(jié)合位點(diǎn)分析法(ChIP-seq)、miRNA微陣列測(cè)序等等進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在敲除SOX2基因后，GBM細(xì)胞中有105個(gè)miRNA的表達(dá)水平發(fā)生了改變，miR-146a是其中之一[4]。該研究進(jìn)一步應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)SOX2對(duì)miRNAs的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SOX2基因敲除后miR-146a表達(dá)下降，提示miR-146a可能以SOX2基因?yàn)榘悬c(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)GBM的表達(dá)。此外，miR-146a在神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)中也能調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化并參與腫瘤的發(fā)生[5]。Jones等[6]發(fā)現(xiàn)在兒童纖維型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤(pilocytic astrocytomas)中，miR-146a作為顯著上調(diào)的幾個(gè)miRNAs之一，可以通過(guò)對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶/有絲分裂原激酶樣蛋白質(zhì)(extracellular regulated mitogen-activated protein kinase /mitogen activated kinase-like protein，ERK/MAPK)和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的定向作用參與衰老相關(guān)的炎性反應(yīng)和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。

2 miR-146a與腦血管疾病

現(xiàn)有研究表明，MicroRNA在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的腦血管疾病中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，miR-146a的表達(dá)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。Jeon等[7]的研究中納入了678例缺血性腦卒中患者，373例患有隱匿性腦梗死(silent brain infraction，SBI)的患者，以及553例近期沒(méi)有發(fā)生過(guò)腦血管疾病和心肌梗死的患者作為對(duì)照組，通過(guò)邏輯回歸分析(logistic regression analysis)發(fā)現(xiàn)，miR-146aC>G多態(tài)性與缺血性腦卒中和SBI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)，該研究的亞組分析還發(fā)現(xiàn)miR-146aC>G多態(tài)性可以增加女性、正常血壓和非糖尿病患者的腦卒中發(fā)生率[7]。Li等[8]發(fā)現(xiàn)miR-146a在急性缺血性腦卒中表達(dá)下調(diào)，但在亞急性缺血性卒中卻表達(dá)上調(diào)，這種表達(dá)差異性提示miR-146a可能對(duì)于從健康人群中篩選腦卒中患者并確定急性期與亞急性期有著重要的作用。如上所述，miR-146a可能有望成為臨床缺血性腦卒中的診斷和預(yù)測(cè)工具，為缺血性腦卒中的治療提供新的思路。

miR-146a也可能參與出血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。Zhu等[9]通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-146a在腦內(nèi)出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者中表達(dá)顯著下調(diào)，但是通過(guò)斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)(spearman’s rank correlation coefficient)的測(cè)定并未發(fā)現(xiàn)miR-146a與ICH后腦水腫的形成具有相關(guān)性，其具體作用及機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究探討。

除腦卒中外，miR-146a的表達(dá)異常也見(jiàn)于某些特殊類(lèi)型的腦血管病。目前已有研究者通過(guò)全基因組miRNA陣列分析及RNA測(cè)序技術(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果提示miR-146a在煙霧病(Moyamoya disease)[10]以及顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm)[11]中表達(dá)上調(diào)，推測(cè)其可能參與上述疾病相關(guān)通路的調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

3 miR-146a與神經(jīng)系變性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(neurological degenerative diseases)是指遺傳性和內(nèi)源性原因造成的神經(jīng)元變性和繼發(fā)性脫髓鞘變化的一組慢性、多變化的進(jìn)展性疾病。它包括了一大類(lèi)常見(jiàn)的慢性病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、亨廷頓病等。

AD是以進(jìn)行性智能衰退及人格改變?yōu)樘卣鞯囊环N神經(jīng)系統(tǒng)變性病。MiR-146a在大多數(shù)AD患者腦組織中表達(dá)上調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)miR-146a在AD患者的腦中表達(dá)上調(diào)，其結(jié)合到大腦重要的免疫炎性抑制因子(complement factor h，CFH)基因的3′非翻譯區(qū)，負(fù)性調(diào)節(jié)CFH的表達(dá)，在一定程度上參與AD患者腦組織中的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)[12]。此外，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白2(low-density lipoprotein receptor-related protein-2，Lrp2)也被相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)是miR-146a的靶點(diǎn)。Lrp2是低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor ，LDLR)家族的成員之一，由于其可以在脈絡(luò)叢上清除血-腦脊液屏障上的β-淀粉樣蛋白而在AD中起到保護(hù)性的作用，因此miR-146a在腦組織中表達(dá)上調(diào)可能通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)Lrp2/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT serine/threonine kinase，Akt)通路增加細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生[13]。

目前，臨床上對(duì)于AD的診斷是相當(dāng)復(fù)雜的，因此越來(lái)越多的人在尋找早期診斷AD的新型無(wú)創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)記。Dong等[14]發(fā)現(xiàn)miR-31、miR-93、miR-143、miR-146a等4種miRNAs在AD患者血清中表達(dá)顯著下調(diào)，該實(shí)驗(yàn)又同時(shí)發(fā)現(xiàn)miR-146a在輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的患者中表達(dá)上調(diào)，提示miR-146a在AD的發(fā)生發(fā)展中存在著動(dòng)態(tài)的變化。Dong等還發(fā)現(xiàn)[14]，與健康對(duì)照組相比，4種miRNAs中只有miR-146a在AD患者的大腦中富集最顯著。上述miR-146a在AD發(fā)生的早期及后期表達(dá)異常的不同有可能為AD 的早期診斷提供新的依據(jù)。Müller等[15]對(duì)腦脊液中miRNA的表達(dá)水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)只有miR-16和miR-146a能夠在無(wú)血細(xì)胞的腦脊液中被檢測(cè)到；由于腦脊液樣品通常含有血液來(lái)源的細(xì)胞，所以該研究進(jìn)一步進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)miR-146a的表達(dá)水平在AD患者的腦脊液中顯著下降，可以從正常人中區(qū)分出AD患者。但此方法敏感性稍差且需要進(jìn)行腰椎穿刺來(lái)獲取腦脊液，屬于有創(chuàng)操作，在臨床上應(yīng)用可能有一定的困難。

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一類(lèi)中年以后隱襲起病、慢性進(jìn)行性病程的，以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累為主要表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。Koval等[16]通過(guò)miRNA微陣列芯片技術(shù)檢測(cè)了嚙齒動(dòng)物ALS模型和人類(lèi)ALS尸體解剖樣本脊髓組織中miRNA的水平變化，發(fā)現(xiàn)miR-146a在ALS動(dòng)物模型和人類(lèi)ALS尸體組織中表達(dá)均顯著升高。此外，與ALS相關(guān)的幾種蛋白質(zhì)如超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1，SOD1)和Rho鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(Rho guanine nucleotide exchange factor，RGNEF)具有調(diào)節(jié)低分子量神經(jīng)絲(neurofilament，NFL)mRNA穩(wěn)定性的能力，在健康人和散發(fā)性ALS患者的對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，miR-146a*(miR-146a-3p)僅在ALS患者中表達(dá)上調(diào)，并且可以結(jié)合到ALS患者NFL mRNA的3′非翻譯區(qū)，負(fù)性調(diào)節(jié)NFL的表達(dá)，提示miR-146a*(miR-146a-3p)在ALS的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中可以選擇性抑制NFL mRNA的生成，進(jìn)一步提示miR-146a在ALS中的潛在作用[17]。

亨廷頓病(Huntington disease，HD)是由Huntingtin(HTT)基因外顯子1擴(kuò)增多態(tài)CAG重復(fù)序列引起的常染色體顯性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)miR-146a在HD動(dòng)物模型中表達(dá)下調(diào)，以TATA盒結(jié)合蛋白(tata-box binding protein，TBP)為靶點(diǎn)，并上調(diào)TBP的表達(dá)。TBP可以募集到突變體HTT的聚集體上導(dǎo)致HD的發(fā)生發(fā)展[18]。

4 miR-146a與神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是以自體免疫細(xì)胞、免疫分子等攻擊神經(jīng)系統(tǒng)為主要機(jī)制的自身免疫性疾病。miR-146a具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)的功能，miR-146a表達(dá)量的改變和許多自身免疫性疾病相關(guān)。

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病。Wu等發(fā)現(xiàn)MS發(fā)病的主要原因?yàn)樯窠?jīng)的炎性改變，在神經(jīng)炎性反應(yīng)過(guò)程中，大腦內(nèi)皮細(xì)胞中的miR-146a表達(dá)上調(diào)，抑制活化T細(xì)胞核因子5(nuclear factor of activated T-cells 5，NFAT5)、Ras同源家族成員A(Ras homolog family member A，RhoA)、白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶1(interleukin 1 receptor associated kinase 1，IRAK1)和 TRAF6等多個(gè)靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的表達(dá)，并且作為內(nèi)源性的NF-kB抑制因子在神經(jīng)免疫反應(yīng)中減少白細(xì)胞的聚集，突出了其在大腦內(nèi)皮的抗炎作用[19]。不同miRNAs對(duì)于MS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重性及易感性發(fā)揮著不同的作用。有研究表明，MIR146Ars2910164多態(tài)性位點(diǎn)與MS的易感性相關(guān)，MS相關(guān)等位基因的雙重組合(MIR223*T + MIR146A*G/G)具有明顯的性別偏差，在女性中表達(dá)更為顯著[20]。MiR-146a中rs2910164G>C基因多態(tài)性和中國(guó)女性復(fù)發(fā)-緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，該基因多態(tài)性可能通過(guò)調(diào)節(jié)成熟miR-146a的表達(dá)及炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素γ(IFN-γ)的釋放來(lái)影響該病的遺傳傾向[21]。此外，還有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)miR-146a在未經(jīng)診治的RRMS患者的CD14+細(xì)胞中顯著升高，并可以調(diào)節(jié)血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨髓細(xì)胞的炎性反應(yīng)，提示miR-146a在MS患者中可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和修復(fù)[22]?？梢?jiàn)，miR-146a 表達(dá)水平升高在MS的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。MG的發(fā)病機(jī)制主要由自身抗體介導(dǎo)，在免疫細(xì)胞和補(bǔ)體的參與下，神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上的乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)被大量破壞，引起突觸后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無(wú)力。越來(lái)越多的證據(jù)表明miR-146a在MG的免疫調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，參與免疫系統(tǒng)B細(xì)胞和細(xì)胞因子的調(diào)控。Lu等[23]發(fā)現(xiàn)miR-146a在MG患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)轉(zhuǎn)染miR-146a抑制因子可以顯著減少AChR特異性B細(xì)胞上miR-146a、CD40、CD80、Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)以及NF-κB的表達(dá)，提示miR-146a能夠調(diào)節(jié)AChR特異性B細(xì)胞的活化及其免疫反應(yīng)。Zhang 等[24]也發(fā)現(xiàn)miR-146a通過(guò)TLR4/NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)在活化的B細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，miR-146a拮抗劑可以顯著減少漿細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞和B-1細(xì)胞的數(shù)量及B細(xì)胞上CD40、CD80、CD86的表達(dá)，而以miR-146a拮抗劑治療患有MG癥狀的小鼠，其癥狀亦明顯減輕。上述研究結(jié)果均提示miR-146a沉默有可能成為MG治療的一種有效途徑。

5 其他

MiR-146a還可能與神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病有關(guān)。MiR-146a也參與癲癇的病理生理過(guò)程，并且可以反映癲癇的嚴(yán)重程度，但是miR-146a不能作為區(qū)分具體類(lèi)型癲癇的生物學(xué)標(biāo)記[25]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-146a和IL-Iβ在兒童和未成熟小鼠內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的潛伏期、急性期及慢性期均表達(dá)上調(diào)，但不同時(shí)期表達(dá)水平存在一定差距，IL-Iβ表達(dá)水平在急性期最高，潛伏期最低，而miR-146a表達(dá)水平在急性期最低，潛伏期最高，慢性期兩因子表達(dá)水平均不如其他階段上調(diào)明顯[26]。

miR-146a在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中也具有一定意義。有報(bào)道稱(chēng)miR-146a可能參與亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis，SSPE)[27]和單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)[28]的發(fā)病機(jī)制，并在SSPE和HSE患者中表達(dá)上調(diào)。MiR-146a的表達(dá)上調(diào)和人類(lèi)朊蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，如散發(fā)性克-雅病(sporadical Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD)和Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病。在朊蛋白介導(dǎo)的感染中，miR-146a表達(dá)上調(diào)可能會(huì)整合到參與固有免疫或炎性反應(yīng)的腦組織細(xì)胞中，從而不可逆轉(zhuǎn)的加速神經(jīng)元的退化[29]。

綜上可見(jiàn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明miR-146a在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中起著至關(guān)重要的作用。miR-146a有可能作為診斷神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物。隨著對(duì)miR-146a功能的進(jìn)一步了解，將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究及其臨床應(yīng)用帶來(lái)更廣闊的前景。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.009

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371324， 81571166)；黑龍江省衛(wèi)生計(jì)生委科研課題(2016-052， 2016-072)

150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王麗華，Email：wanglh211@163.com

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1006-2963(2017)06-0421-05

2017-02-13)

鄒晨雙)