視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床異質(zhì)性研究進(jìn)展

鐘曉南 胡學(xué)強

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床異質(zhì)性研究進(jìn)展

鐘曉南 胡學(xué)強

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)/視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)，雖然其名稱中包含視神經(jīng)和脊髓，但其并非視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和脊髓炎的簡單組合，而是一組異質(zhì)性疾病。NMO/NMOSD的異質(zhì)性不但表現(xiàn)在其核心癥狀，也表現(xiàn)在其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀， NMO/NMOSD的伴發(fā)疾病也存在異質(zhì)性。同時，臨床還存在特殊亞型的NMO/NMOSD和合并不同抗體的NMO/NMOSD亞型。目前，NMO/NMOSD的典型和非典型臨床癥狀的判斷處在動態(tài)變化之中，越來越多既往認(rèn)為是罕見癥狀的臨床表現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)是NMO/NMOSD的常見臨床癥狀。新的臨床癥狀也帶來了關(guān)于NMO/NMOSD發(fā)病機制研究的一些提示。因此，對NMO/NMOSD異質(zhì)性臨床表現(xiàn)的研究有助于進(jìn)一步認(rèn)識這種疾病，并對其發(fā)病機制的研究帶來啟發(fā)。

視神經(jīng)脊髓炎；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。划愘|(zhì)性

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)/視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)，雖然其名稱中包含視神經(jīng)和脊髓，但其并不是視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和脊髓炎的簡單組合，而是一組異質(zhì)性疾病。NMO/NMOSD的典型與不典型臨床表現(xiàn)隨著人們對此組疾病的理解而出現(xiàn)動態(tài)變化。隨著研究的不斷深入，人們逐漸意識到NMO/NMOSD的臨床表現(xiàn)比既往所認(rèn)識到的更為豐富，一些曾經(jīng)被忽略的“罕見”臨床表現(xiàn)相繼進(jìn)入視野。本文把目前認(rèn)知下NMO/NMOSD的典型和非典型臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 NMO/NMOSD

Eugène Devic教授在1894年首次報道了這種被稱為Devic病的“同時雙側(cè)ON和橫貫性脊髓炎組成的單相疾病”。在1999年的Wingerchuk NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中，NMO的典型臨床表現(xiàn)被描述為“存在雙側(cè)或嚴(yán)重的ON合并長節(jié)段性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)，但沒有其他部位受累證據(jù)的一組臨床綜合征”。Wingerchuk于2006年提出了第一個結(jié)合水通道蛋白4(aquaporins-4，AQP4)抗體(AQP4-IgG)的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，繼續(xù)把ON和LETM作為NMO的典型臨床癥狀，但單側(cè)的ON和無癥狀性腦部病變在這一診斷標(biāo)準(zhǔn)中被接受。此后，NMOSD的概念被提出，用以定義一類AQP4-IgG陽性但尚未完全符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病。在最新的2015年NMOSD國際診斷共識中，建議將NMO和NMOSD統(tǒng)稱為NMOSD，根據(jù)血清學(xué)AQP4-IgG結(jié)果把NMOSD分為AQP4-IgG陽性的NMOSD和AQP4-IgG陰性的NMOSD，并描述了NMOSD的 6個典型核心臨床癥狀[1]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)徹底顛覆了NMO的傳統(tǒng)概念：在一些情況下，沒有ON或脊髓炎也可以在新診斷標(biāo)準(zhǔn)下診斷為NMOSD。由此可見，人們對NMO/NMOSD的認(rèn)識和理解隨著研究的進(jìn)展逐漸加深。NMO/NMOSD的典型臨床表現(xiàn)相繼被分辨出來，既往一些“罕見”癥狀則被發(fā)現(xiàn)并不少見，而且更多的新臨床表現(xiàn)仍被繼續(xù)發(fā)掘出來。

2 核心癥狀的同質(zhì)性和異質(zhì)性

2.1ON和視覺系統(tǒng)癥狀NMOSD的ON典型表現(xiàn)為急性單側(cè)或雙側(cè)視力下降伴眼球運動疼痛，尤其是雙側(cè)同時的急性O(shè)N導(dǎo)致顯著視野缺損或嚴(yán)重的殘余視力喪失，高度提示NMOSD的診斷。此外，NMOSD還可以出現(xiàn)視網(wǎng)膜受累等異質(zhì)性癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)無ON病史的NMOSD患者也存在視網(wǎng)膜中心凹變薄，提示NMOSD存在獨立于ON的視網(wǎng)膜Muèller膠質(zhì)細(xì)胞原發(fā)性病理損傷，其確切機制尚未闡明，推測與高表達(dá)AQP4的視網(wǎng)膜Muèller膠質(zhì)細(xì)胞直接受到AQP4-IgG攻擊有關(guān)[2]。另外，一些研究使用擴散張量成像等新型MRI技術(shù)研究視輻射的微結(jié)構(gòu)變化，觀察到在無ON病史的 NMOSD患者中也出現(xiàn)了視輻射完整性下降的表現(xiàn)，提示NMOSD存在獨立于ON的視輻射損傷[3]。

2.2脊髓炎NMOSD典型的脊髓炎為急性完全性橫貫性脊髓炎，可以在數(shù)小時、數(shù)天內(nèi)逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)雙側(cè)的感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙，特別是伴隨陣發(fā)性痛性強直性痙攣提示意義更大。除了典型脊髓炎表現(xiàn)如傳導(dǎo)束受累，也存在表現(xiàn)為較罕見的下運動神經(jīng)元受累的NMOSD病例。脊髓炎導(dǎo)致的感覺障礙在NMOSD患者非常常見，除痛性強直性痙攣，近年關(guān)于NMOSD的持續(xù)神經(jīng)性疼痛[4]和瘙癢的報道逐漸增多[5]。除了尿便障礙，NMOSD脊髓炎相關(guān)的Horner征、節(jié)段性疼痛性紅斑等其他自主神經(jīng)功能障礙也逐漸被發(fā)現(xiàn)。此外，也有無癥狀NMOSD脊髓病灶的報道，因此發(fā)現(xiàn)無癥狀脊髓病灶并不能排除NMOSD的診斷，也應(yīng)進(jìn)行AQP4-IgG檢測。

LETM是NMOSD脊髓炎在MRI上的典型病變，但LETM也存在于其他疾病中，NMOSD也可以出現(xiàn)非典型的短節(jié)段脊髓病灶。這種短節(jié)段性脊髓炎通常出現(xiàn)在NMOSD的首發(fā)癥狀中，而在病程中常轉(zhuǎn)化為LETM[6]，其臨床特點包括脊髓中央分布和長度大于2個脊柱節(jié)段[7]。NMOSD短節(jié)段脊髓病灶的成因，考慮可能與NMOSD患者脊髓病灶的形態(tài)和臨床狀態(tài)與MRI檢查時間相關(guān)。若急性脊髓炎早期LETM病變因尚未進(jìn)展到病程高峰，或臨床緩解期LETM分裂成不連續(xù)的病變繼而逐漸消失，都可能導(dǎo)致影像學(xué)上的單發(fā)或多發(fā)短節(jié)段病灶。

2.3極后區(qū)綜合征極后區(qū)綜合征典型表現(xiàn)為頑固性惡心、嘔吐、呃逆，偶見嚴(yán)重的極后區(qū)綜合征可能導(dǎo)致厭食和體質(zhì)量下降等臨床表現(xiàn)[8]。極后區(qū)附近的損傷，還可以導(dǎo)致一些更罕見的臨床表現(xiàn)，如頑固性咳嗽、頑固性打噴嚏等。

2.4腦干癥狀除了極后區(qū)綜合征外，其他多種急性腦干癥狀，包括眼球運動障礙、聽力下降、面癱、眩暈或前庭共濟失調(diào)、三叉神經(jīng)痛等在NMOSD也比較常見[9]，還有一些臨床罕見的腦干綜合征表現(xiàn)，包括病理性打哈欠、味覺障礙、舌運動障礙等。此外，腦干病灶導(dǎo)致的內(nèi)臟病變表現(xiàn)也見諸報道。Prin等[10]曾報道了1例因腦干病變導(dǎo)致tako-tsubo心肌病的AQP4-IgG陽性NMOSD患者。

2.5間腦癥狀發(fā)作性嗜睡和抗利尿激素分泌異常是NMOSD最常見的間腦癥狀[11]。一些罕見的間腦癥狀也見于NMOSD患者，如低體溫和發(fā)熱等體溫異?？梢宰鳛槭装l(fā)癥狀出現(xiàn)在NMOSD患者的病程之中，溢乳、無汗等更少見的癥狀也已有報道。

2.6大腦癥狀既往觀點認(rèn)為典型的NMOSD腦部病灶多是無癥狀的，或根據(jù)其所累及的部位導(dǎo)致各種非特異性臨床癥狀。但越來越多證據(jù)提示NMOSD腦部病灶可以導(dǎo)致明顯臨床癥狀，甚至作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。最常見的臨床綜合征之一是類似ADEM或后部可逆性腦病綜合征的腦病表現(xiàn)，如意識模糊、頭痛和癲癇發(fā)作等[12]?；屹|(zhì)病灶[13]和腦萎縮[14]等表現(xiàn)也可在NMOSD患者中被觀察到。

3 其他異質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

3.1腦積水水通道蛋白(aquaporin，AQP)家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平衡中具有重要作用，因此AQP4作為腦部表達(dá)最豐富的水通道蛋白，其在腦水腫、腦積水中的作用被重新審視。有學(xué)者認(rèn)為NMOSD患者阻塞性腦積水的比例較一般成年人群高，推測其原因之一是AQP4-IgG結(jié)合到中腦導(dǎo)水管的AQP4導(dǎo)致免疫反應(yīng)，造成該區(qū)域瘢痕形成、閉塞、狹窄或順應(yīng)性降低等炎性反應(yīng)后遺癥，進(jìn)而形成阻塞[15]。腦積水的非阻塞性機制假設(shè)與NMOSD的腦脊液通過星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4通道的水輸送途徑功能障礙[16]，或是NMOSD的免疫病理學(xué)超出血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞足突的范圍，累及室管膜和脈絡(luò)叢有關(guān)[17]。

3.2腦脊膜炎近年關(guān)于NMOSD患者軟腦膜和軟脊膜受累的報道逐漸增多，一些病灶還可以累及附近的中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)性組織。MRI上，NMOSD患者的腦膜強化可以表現(xiàn)為線性的，也可以較厚和廣泛；在脊髓中，軟脊膜強化病灶位置與脊髓實質(zhì)性增強病灶相鄰，常為長節(jié)段。有學(xué)者推測腦/脊膜強化可能是由于軟腦/脊膜和軟腦/脊膜下的AQP4水通道功能障礙所導(dǎo)致[18]。

3.3瘤樣脫髓鞘病灶瘤樣脫髓鞘病灶可能出現(xiàn)在多種脫髓鞘疾病，也可能出現(xiàn)在NMOSD中。這些瘤樣脫髓鞘病灶的定位和模式多種多樣，可分別位于左顳葉、雙側(cè)額頂葉，或是多發(fā)性病灶[19]。

3.4異質(zhì)性病灶強化模式雖然MRI上NMOSD的非強化性病灶更常見，但有一些強化模式對于NMOSD可能是特異性的。室管膜周圍線樣強化和云霧樣強化是NMOSD的特異性強化模式，兩者有時共存形成“火焰”樣病灶，更具特征性。另外，也有一些較少見的非典型病灶強化模式，如下丘腦、第四腦室周圍的病灶通常顯示邊界不清的微弱強化；孤立的強化、環(huán)狀和開環(huán)強化被認(rèn)為是多發(fā)性硬化特異性的，但也存在于NMOSD患者中[20]。

3.5聽覺系統(tǒng)癥狀突發(fā)聽力下降也在一些NMOSD病例中出現(xiàn)。內(nèi)耳損傷和腦干病變是造成NMOSD患者聽力喪失的最常見原因。內(nèi)耳損傷的機制，推測可能為NMOSD患者AQP4-IgG直接攻擊高表達(dá)AQP4的耳蝸神經(jīng)中樞和Corti器的支持上皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)耳水平衡障礙，產(chǎn)生聽力下降的癥狀[21]。

3.6嗅覺系統(tǒng)癥狀嗅覺障礙在NMOSD患者中并不罕見。嗅覺障礙的機制，推測可能是由于嗅覺通路不同部位的損傷產(chǎn)生。嗅覺系統(tǒng)的外周損傷主要是鼻腔解剖學(xué)異常引起的，特別是嗅裂以及嗅覺上皮和嗅神經(jīng)的損傷；另一方面，嗅覺功能障礙也可能是嗅球、嗅皮層和嗅覺系統(tǒng)較高處理區(qū)域如邊緣系統(tǒng)損傷或萎縮的結(jié)果。AQP4在鼻腔嗅黏膜和嗅球的突觸單位中高表達(dá)，推測NMOSD患者的AQP4-IgG可能對嗅球/嗅束的AQP4進(jìn)行了直接免疫攻擊[22]。

4 非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

目前已有一些關(guān)于NMOSD合并肌病的病例見諸報道，這種肌病的特點是伴有高肌酸激酶血癥的輕度肌肉癥狀和肌肉病理學(xué)常規(guī)HE染色所示較輕微的病理變化[23]。在免疫組化中可顯示快動纖維肌膜上的AQP4損失，伴隨線性沉積的IgG和活化補體產(chǎn)物。其原因推測與細(xì)胞質(zhì)中游離的肌酸激酶透過損傷的肌膜滲漏到血清有關(guān)，其機制可能是AQP4-IgG結(jié)合至肌肉表達(dá)的AQP4，引發(fā)補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，進(jìn)而導(dǎo)致肌膜損傷；而AQP4的缺失還可以破壞肌肉中的鈣穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致代謝和結(jié)構(gòu)性肌纖維損傷[24]。

此外，目前已報道10余例合并皮膚表現(xiàn)的NMOSD病例[25]。在這些病例中，雷諾現(xiàn)象是最常見的皮膚癥狀，患者多不存在重疊其他特異性結(jié)締組織綜合征的臨床表現(xiàn)，目前其致病機制未明。

5 伴發(fā)疾病

NMOSD常合并自身免疫性疾病，或并存自身抗體。合并自身免疫性疾病的NMOSD患者腦脊液中白細(xì)胞、蛋白、血清C反應(yīng)蛋白和IgG含量均較高，且腦部異常較多[26]，提示合并的自身免疫疾病也可能導(dǎo)致NMOSD的異質(zhì)性表現(xiàn)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征和重癥肌無力是AQP4-IgG陽性NMOSD最常見的共存自身免疫性疾病。其他與NMOSD相關(guān)的器官特異性自身免疫疾病還包括甲狀腺功能減退、惡性貧血、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和特發(fā)性血小板減少性紫癜，而與NMOSD相關(guān)的非器官特異性自身免疫性疾病包括結(jié)節(jié)病、抗磷脂綜合征等。

此外，有一些研究觀察到NMOAD患者出現(xiàn)腫瘤的比例較其他脫髓鞘疾病患者高，而且目前已有副腫瘤綜合征相關(guān)NMOSD的報道[27]。這些副腫瘤綜合征相關(guān)NMOSD患者發(fā)病年齡多超過50歲，女性患者比例更高。合并的腫瘤以癌(來源于皮組織的惡性腫瘤)最常見，尤其乳腺癌，較常累及的癌的部位還包括肺、胸腺、甲狀腺、子宮頸和前列腺。其他導(dǎo)致副腫瘤綜合征相關(guān)NMOSD的良性和惡性腫瘤包括淋巴瘤、類癌腫瘤、單克隆丙種球蛋白病、卵巢畸胎瘤、垂體生長激素瘤和急性髓細(xì)胞白血病等。其機制推測與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的AQP4啟動的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的AQP4為靶點的腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)。

6 特殊亞型NMOSD

NMOSD在亞洲和拉丁美洲人群多發(fā)，這提示種族對該疾病有一定的影響；另一方面，雖然典型的NMOSD是散發(fā)性疾病，但目前觀察到NMOSD中約3%為家族性病例，進(jìn)一步提示遺傳在NMOSD發(fā)病機制中具有重要地位。家族性NMOSD的遺傳方式可以是母系或父系遺傳，累及一級親屬(親子)和第二/三級親屬(兄弟姐妹、堂表親等)，通常影響家系中少數(shù)病例，缺乏多代家系，而且臨床表現(xiàn)缺乏特征，提示NMOSD是一組復(fù)雜遺傳病[28]。

NMOSD的發(fā)病年齡高峰接近40歲，但曾有3歲患兒和88歲遲發(fā)型患者的病例報道，提示NMOSD存在巨大的發(fā)病年齡跨度。在2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)中指出，兒童NMOSD的大多數(shù)臨床、神經(jīng)影像學(xué)和實驗室特征與成人患者相似，但需要注意一些對成年NMOSD具有較強特異性的臨床特點在兒童患者可能意義較小，同時兒童多發(fā)性硬化和急性播散性腦脊髓炎可以出現(xiàn)類似NMOSD的表現(xiàn)，臨床應(yīng)予注意。目前，關(guān)于遲發(fā)型NMOSD的定義和特點尚未有定論?，F(xiàn)有一些研究認(rèn)為遲發(fā)型NMOSD的病情較重，運動障礙發(fā)生率和死亡率均較高[29]。由于目前的研究有一致性的發(fā)現(xiàn)，但也存在較多爭議和分歧，可能需要對遲發(fā)型NMOSD進(jìn)行更大樣本量和更長隨訪時間的研究，進(jìn)一步確認(rèn)其臨床特點。

7 相關(guān)抗體的臨床異質(zhì)性

目前，一些其他自身免疫抗體作為NMOSD的潛在生物學(xué)標(biāo)志物已逐漸被認(rèn)識，尤其在血清AQP4-IgG陰性患者中[30]。MOG-IgG是目前研究最多的AQP4-IgG陰性NMOSD的相關(guān)抗體。與AQP4抗體相關(guān)疾病累及星形膠質(zhì)細(xì)胞不同，MOG抗體相關(guān)疾病的靶抗原是少突膠質(zhì)細(xì)胞，兩種疾病在病理生理基礎(chǔ)上具有顯著差異，這提示AQP4-IgG相關(guān)NMOSD和MOG-IgG相關(guān)NMOSD是兩種不同的疾病，因此有研究者提出了“MOG-IgG相關(guān)疾病”的概念。同時，在NMOSD患者的血清中水通道蛋白-1(AQP1-Ab)抗體已經(jīng)被檢測到，而且確實存在AQP1-Ab陽性而AQP4-IgG陰性的可疑NMOSD患者。此外，有研究發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎患者也可以出現(xiàn)脫髓鞘，表現(xiàn)為類似NMOSD的ON或脊髓炎癥狀；而出現(xiàn)非特異性癥狀的NMOSD或其他脫髓鞘疾病患者可能也存在抗NMDA受體腦炎。

綜上所述，NMO/NMOSD的典型和非典型臨床癥狀正在動態(tài)變化之中，越來越多既往認(rèn)為是罕見癥狀的臨床表現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)是NMO/NMOSD的常見臨床癥狀。新的臨床癥狀也帶來關(guān)于NMO/NMOSD發(fā)病機制研究的一些提示。因此，對NMO/NMOSD異質(zhì)性臨床表現(xiàn)的研究可以有助于進(jìn)一步認(rèn)識這組疾病，并對其發(fā)病機制的研究帶來啟發(fā)。

[1]Wingerchuk DM， Banwell B， Bennett JL，et al.International Panel for NMO diagnosis. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology， 2015，85(2)：177-189.

[2]Yamamura T， Nakashima I. Foveal thinning in neuromyelitis optica： A sign of retinal astrocytopathy?[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2017， 4(3)：e347.

[3]Tian DC， Su L， Fan M， et al. Bidirectional degeneration in the visual pathway in neuromyelitis opticaspectrum disorder (NMOSD)[J]. Mult Scler， 2017：1352458517727604.

[4]Kanamori Y， Nakashima I， Takai Y， et al. Pain in neuromyelitis optica and its effect on quality of life： a cross-sectional study [J]. Neurology, 2011,77(7)：652-658.

[5]He Z， Ren M， Wang X， etal. Pruritus may be a common symptom related to neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Mult Scler Relat Disord, 2017,13：1-3.

[6]Flanagan EP，Weinshenker BG，Krecke KN，et al. Short myelitis lesions in aquaporin-4-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. JAMA Neurol， 2015， 72(1)： 81-87.

[7]Huh SY， Kim SH， Hyun JW， et al. Short segment myelitis as a first manifestation of neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Mult Scler， 2017，23(3)：413-419.

[8]Fung EL， Tsung LL， Dale RC. Aquaporin-4 autoantibody： aeurogenic cause of anorexia and weight loss[J]. Dev Med Child Neurol， 2012， 54(1)： 45-47.

[9]Kremer L， Mealy M， Jacob A， et al. Brain stem manifestations in neuromyelitis optica： a multicenter study of 258 patients [J]. Mult Scler，2014，20(7)：843-847.

[10]Prin P， Rodriguez Y， Le Goff JM， et al. Neuromyelitis optica broke my heart too[J]. Ann Neurol， 2017， 82(3)：489-490.

[11]Gao C， Wu L， Chen X， et al. Hypothalamic abnormality in patients with inflammatory demyelinating disorders[J]. Int J Neurosci， 2016，126(11)：1036-1043.

[12]Kim W， Kim SH， Lee SH，et al. Brain abnormalities as an initial manifestation of neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Mult Scler， 2011，17(9)：1107-1112.

[13]Wang Q， Zhang N， Qin W， et al. Gray matter volume reduction is associated with cognitive impairment in neuromyelitis optica[J]. AJNR Am J Neuroradiol， 2015， 36(10)： 1822-1829.

[14]Warabi Y， Takahashi T， Isozaki E. Progressive cerebral atrophy in neuromyelitis optica[J]. Mult Scler， 2015， 21(14)： 1872-1875.

[15]Clardy SL， Lucchinetti CF， Krecke KN， et al. Hydrocephalus in neuromyelitis optica[J]. Neurology， 2014，82(20)：1841-1843.

[16]Iliff JJ， Wang M， Liao Y， et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes， including amyloid β [J]. Sci Transl Med， 2012， 4(147)： 147ra111.

[17]Guo Y， Weigand SD， Popescu BF， et al. Pathogenic implications of cerebrospinal fluid barrier pathology in neuromyelitis optica[J]. Acta Neuropathol， 2017，133(4)：597-612.

[18]Asgari N， Flanagan EP， Fujihara K， et al. Disruption of the leptomeningeal blood barrier in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2017，4(4)： e343.

[19]Tomizawa Y， Nakamura R， Hoshino Y， et al. Tumefactive demyelinating brain lesions with multiple closed-ring enhancement in the course of neuromyelitis optica[J]. J Neurol Sci， 2016，361： 49-51.

[20]Pekcevik Y， Orman G， Lee IH， et al. What do we know about brain contrast enhancement patterns in neuromyelitis optica? [J] Clin Imaging， 2016， 40(3)： 573-580.

[21]Jarius S， Lauda F， Wildemann B， et al. Steroid-responsive hearing impairment in NMO-IgG/aquaporin-4-antibody-positive neuromyelitis optica[J]. J Neurol， 2013， 260(2)： 663-664.

[22]DeLuca GC， Joseph A， George J， et al. Olfactory pathology in central nervous system demyelinating diseases[J]. Brain Pathol， 2015，25(5)：543-551.

[23]He D， Li Y， Dai Q， et al. My opathy associated with neuromyelitis optica spectrum disorders [J]. Int J Neurosci， 2016，126(10)： 863-866.

[24]Guo Y， Lennon VA， Popescu BF， et al. Autoimmune aquaporin-4 myopathy in neuromyelitis optica spectrum[J]. JAMA Neurol， 2014，71(8)： 1025-1029.

[25]Martin C， Maurer T， Mutizwa MM. Neuromyelitis optica with cutaneous findings： case report and review of the literature[J]. Dermatology， 2015， 230(4)： 289-292.

[26]Zhang B， Zhong Y， Wang Y， et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders without and with autoimmune diseases[J]. BMC Neurol， 2014，14：162.

[27]Ontaneda D， Fox RJ. Is neuromyelitis optica with advanced age of onset a paraneoplastic disorder?[J]. Int J Neurosci， 2014，124(7)：509-511.

[28]Matiello M， Kim HJ， Kim W， et al. Familial neuromyelitis optica[J]. Neurology， 2010，75(4)： 310-315.

[29]Seok JM， Cho HJ， Ahn SW， et al. Clinical characteristics of late-onset neuromyelitis optica spectrum disorder： A multicenter retrospective study in Korea[J]. Mult Scler， 2017：1352458516685416.

[30]Papadopoulos MC， Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol， 2012，11(6)：535-544.

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.008

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(81301028)；國家自然科學(xué)基金面上項目(81171126)

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東省廣州市，510630

胡學(xué)強，Email:huxueqiangqm@aliyun.com

R744.5

A

1006-2963(2017)06-0416-05

2017-10-22)

鄒晨雙)